周筱丹 董曉芳 佟建明

(中國農業(yè)科學院北京畜牧獸醫(yī)研究所，動物營養(yǎng)學國家重點實驗室，北京 100193)

隨著人民生活水平的不斷提高，人們開始由關注吃飽轉向關注吃好。過去雞蛋因其營養(yǎng)全面又均衡，成為人們餐桌上倍受推崇的食物。2002年全國城鄉(xiāng)居民禽蛋及其制品每日攝入量達到23.6 g/人［1］。但如今由于長期的不良飲食習慣，國人普遍出現(xiàn)“三高”(即高血壓、高血脂和高血糖)現(xiàn)象，因雞蛋含有豐富的膽固醇(1個雞蛋含200～300 mg膽固醇)，人們對它開始敬而遠之。2004年由衛(wèi)生部、科技部和國家統(tǒng)計局聯(lián)合發(fā)布的《中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀》表明我國成人血脂異常率為18.6%，估計全國血脂異常人數(shù)為1.6億，高膽固醇血癥占2.9%，另有3.9%的人處于高膽固醇的邊緣［2］。特別是大中型城市，更是“三高”的重災區(qū)。以北京市為例，2002年北京市15歲及以上居民血脂異常率為26.4%，其中高膽固醇血癥占10.8%;兒童3～12歲高膽固醇血癥為2.6%，高膽固醇邊緣升高率與成人水平相近［3］。醫(yī)學界將血脂異常作為心血管疾病的一項高風險因素已是不爭的事實。世界衛(wèi)生組織(WHO)在《心血管疾病預防、風險評估和管理袖珍指南》［4］中指出，除遺傳因素外，吸煙、不健康的飲食和缺乏鍛煉都是增加患病風險的主要因素。其中不健康的飲食包括:過多的能量攝入，脂肪、糖、鹽攝入過量，以及蔬菜水果攝入不足。同時將蛋黃和黃油、奶酪、油炸食品等一起列入了限制攝入的脂肪一欄里［5］。美國國家膽固醇教育計劃(NCEP)也明確建議成年人血總膽固醇應控制在5.2 mmol/L(200 mg/dL)以內［6］。歐洲和我國也建議血總膽固醇含量控制在這一水平。因此，在一場聲勢浩大的控制膽固醇戰(zhàn)斗中，雞蛋首當其沖成為人們，特別是血膽固醇高和邊緣高的人群首先戒掉的食物。此外，我們廣大的畜牧工作者也開始想方設法降低雞蛋中的膽固醇，以滿足消費者的需求。

1 雞蛋的消費量與心血管疾病的關系

早期人們認為，食物中的膽固醇攝入體內后會自動轉化為血液中的膽固醇，過多的膽固醇沉積在血管壁上會引起心血管疾病。雞蛋是日常飲食中膽固醇的主要來源，這些膽固醇是短期不良影響的主要作用者。1972年美國膳食研究委員會借鑒了前人大量的研究結果，建議每人每天攝入膽固醇應少于300 mg，由于雞蛋膽固醇含量(平均213 mg/個)高，為遵循這一建議，推薦雞蛋的食用量每人每周不宜超過3個［7］。雞蛋消費量開始下降的重要原因是公眾認為膳食膽固醇過高會引起動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)，半個世紀以來，全美的雞蛋消費量下降了16% ～25%，其他發(fā)達國家也有類似的現(xiàn)象［8］。

但是人們研究食用雞蛋與心血管疾病關系的步伐并沒有停止。經(jīng)過長期對大量人群的研究，總結起來主要有以下2種說法。

一種認為食用雞蛋與心血管疾病有必然聯(lián)系。Appleby等［9］14年跟蹤研究11 140名素食者中每周吃6個及6個以上雞蛋的人發(fā)現(xiàn)，其缺血性心臟病的死亡率會增加。Nakamura 等［10－11］14 年跟蹤研究5 185名日本女性和4 077名日本男性，結果發(fā)現(xiàn)女性每天吃1個雞蛋比1周吃1～2個雞蛋缺血性心臟病死亡率高，而在男性中無此現(xiàn)象出現(xiàn)。Trichopoulou等［12］分析了1 013名德國男性糖尿病患者11年的飲食習慣，發(fā)現(xiàn)每天吃1個雞蛋會增加糖尿病患者的心血管病死亡率。Nettleton等［13］用2年時間跟蹤研究了15 792名年齡在45～64歲的非洲裔美國人和美國白人，結果表明每人每天吃1個雞蛋均會增加上述2種人患心臟疾病的可能性(分別增加23%)。

另一種說法來自于哈佛大學公共健康學院，1999年他們通過哈佛護士健康研究項目(隨訪80 082名女性超過14年)和醫(yī)療職業(yè)人員隨訪研究項目(隨訪38 000名男性超過8年)的結果進行對比，表明健康的男性和女性每天吃≥1個雞蛋并不會對冠心病或中風有實質性的影響，但發(fā)現(xiàn)糖尿病患者攝入過多的雞蛋會增加心血管疾病的風險［14］。Kummerow 等［15］研究了索菲亞、普拉格、厄本那－香檳3個地區(qū)的居民。給他們每天添加2個雞蛋，大多數(shù)居民的血漿中膽固醇含量在餐后5 h或54 d后并無顯著變化。甚至有些居民的血漿中的膽固醇含量反而降低了。Dawber等［16］24年跟蹤912名美國自由居住的男性、女性居民，結果發(fā)現(xiàn)低、中、高雞蛋攝入量與冠心病發(fā)生率之間無任何關系。Gramenzi等［17］研究了287名符合年齡曲線的意大利女性(平均年齡49歲)和649名對照，也發(fā)現(xiàn)雞蛋消費量與急性心肌梗塞無關。Knekt等［18］在 12 ～16 年間，對芬蘭男性、女性(年齡30～69歲)進行飲食和心血管疾病調查，表明死于心血管疾病的人與存活的人幾乎消費同樣的雞蛋量。Fraser［19］6年跟蹤 34 192名美國素食者進行調查，每周消費2個雞蛋或不消費雞蛋與患冠心病無關。Iqbal等［20］4年跟蹤研究了全球5 761名心臟病患者和10 646名無心臟病的對照表明，高能量高脂肪的西方飲食模式組與急性心肌梗死(AM I)成正相關關系，食用雞蛋與 AM I無關。

從以上總結的流行病學調查結果中可以看出，食用雞蛋與心血管疾病是否有關存在很大的爭議。我們不能簡單地把食用雞蛋和心血管疾病劃上等號。流行病學調查出現(xiàn)爭議的原因可能是多方面的。首先，有可能是不同地區(qū)人群對雞蛋膽固醇的敏感度不同。有些人攝入雞蛋膽固醇后，血清膽固醇含量會迅速增高，有些人不會產生明顯改變，甚至有些人血清膽固醇含量會降低。其次，膽固醇廣泛存在于肉類、海產品和動物內臟中。有的研究沒有校正食物(除雞蛋以外)的膽固醇含量。再次，流行病學調查數(shù)據(jù)分析方式不同。早期研究只考慮了雞蛋的消費量，并沒有消除飲食中的能值、飽和脂肪酸以及不飽和脂肪酸對血清膽固醇的影響。

2 膳食膽固醇(雞蛋)與血清膽固醇的關系

20世紀60—70年代的大量研究表明，膳食膽固醇攝入量與血清中膽固醇含量二者在一定范圍內(40～600 mg)存在正相關關系，膳食中添加不同水平的膽固醇，可升高血清中膽固醇含量。Beveridge等［21］研究表明，血清中膽固醇含量隨膳食中添加的膽固醇水平升高而升高，但當添加量接近4 490 mg/d時，血清中膽固醇含量增加的不多。Hegsted等［22］根據(jù)大量的研究，總結出預測外源攝入膽固醇的增量與血清中膽固醇增量的公式:y=1.47 －1.41e－0.001 51x(y表示血清膽固醇的增量，mmol/L;x表示外源攝入膽固醇的增量，mg/d)。通過對后期的研究結果分析還推算出每天進食4個雞蛋可使血清總膽固醇含量明顯升高，每進食100 mg膽固醇，男性血清膽固醇含量增加0.038 mmol/L，女性血清膽固醇含量增加0.073 mmol/L。Wells等［23］的研究結果表明，熟蛋黃和生蛋黃可使血清中膽固醇含量有升高的趨勢，但并未達到顯著水平。同時，他研究了不同來源(雞蛋、鴕鳥蛋、鴨蛋和企鵝蛋)的膽固醇對血清中膽固醇含量的影響，結果表明雞蛋、鴕鳥蛋、鴨蛋對血清膽固醇含量的影響沒有差異。企鵝蛋升高血清中膽固醇的能力要顯著低于其他來源的蛋。作者推測可能的原因是企鵝以海洋生物為食，蛋中不飽和脂肪酸高于其他種類的蛋。Quintao等［24］用同位素標記的方法研究了膽固醇在體內的吸收、合成與排泄，表明小腸吸收膽固醇的能力較強。若攝入3 g外源膽固醇，小腸能吸收1 g左右。但小腸的吸收能力是有限度的。比如在無膽固醇攝入的情況下，只有1/2的內源膽固醇進入小腸被重吸收。同時當膽固醇攝入量較小或適中時，吸收率約為50%;攝入量較大時，吸收率下降到25%～30%。如果在無脂飼糧中添加結晶膽固醇，膽固醇則不能被吸收。讓膽管完全堵塞不能分泌膽汁的患者飲食溶于油的膽固醇，發(fā)現(xiàn)膽固醇也不能被吸收。

3 氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)與心血管疾病的關系

動脈粥樣硬化是心血管疾病的早期臨床表現(xiàn)。隨著研究的深入，人們逐漸意識到食物中的膽固醇不是簡單地進入血管累積就會造成心血管疾病。ox-LDL在動脈粥樣硬化形成中起了重要作用。

3.1 ox-LDL的產生過程

天然LDL(native-LDL)是一個平均直徑為22 nm、分子質量為2 500 000 ku的巨型球型分子基團。它由1 600個膽固醇酯(CE)分子、600個游離膽固醇(FC)分子、700個磷脂(PL)分子、185個甘油三酯(TG)分子和1個含4 536個氨基酸的載脂蛋白B(ApoB)分子組成。親脂性內核是由膽固醇酯和甘油三酯組成，疏水性外殼由單層的磷脂和游離膽固醇組成，包埋在LDL最外層的是單層的ApoB分子，它是LDL的標志蛋白，也是LDL受體(LDL-R)識別的配體。天然LDL受體是通過識別ApoB上由賴氨酸、精氨酸和組氨酸共同構成的正電荷區(qū)與LDL結合的，尤其是ApoB分子中帶有正電荷的賴氨酸殘基ε－氨基基團是LDL受體識別所必需的關鍵抗原決定簇。LDL分子中富含多不飽和脂肪酸，如亞麻油酸、花生四烯酸、DHA等。此外，LDL分子中還含有少量的親脂性抗氧化物，如維生素E和β－胡蘿卜素分子。

氧自由基是指外層軌道上不配對電子的原子、分子或基團，包括超氧陰離子(O2－或H2O－)、羥自由基(—OH)、過氧化氫(H2O2)、脂質過氧化物(RO—、ROO—與ROOH)等。正常情況下體內產生少量自由基可以被內源性天然抗氧化物清除，這些內源性抗氧化劑主要包括維生素E、β－胡蘿卜素、維生素C、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、過氧化物酶(POX)和泛醇－10。這些內源抗氧化劑可以保護血液循環(huán)中的LDL 免受氧化［25－26］。

LDL的氧化過程實質是氧自由基的鏈式連鎖反應，一般可分為以下3個階段［27］。

遲滯階段:氧自由基消耗LDL內源性抗氧化物(維生素E、β－胡蘿卜素)，使LDL抗氧化活性喪失。

增殖階段:氧自由基攻擊LDL中的多不飽和脂肪酸上的雙鍵，使之發(fā)生斷裂，先形成不飽和脂肪酸自由基，再氧化成脂過氧基，最后形成過氧化脂質。過氧化脂質本身就是一種氧自由基，可以與另外不飽和脂肪酸分子連鎖循環(huán)反應下去，使脂質不斷循環(huán)氧化，產生大量的過氧化脂質。

分解階段:過氧化脂質進一步分解為醛類物質，主要包括丙二醛(MDA)、4－羥烯酸(4-HNE)。MDA和4-HNE除具有細胞毒性外，更主要是和ApoB發(fā)生交聯(lián)共價結合，使原來由賴氨酸、精氨酸和組氨酸共同構成的與LDL受體結合的正電荷區(qū)轉變?yōu)樨撾姾蓞^(qū)，產生新的抗原決定簇。即發(fā)生氧化修飾，使LDL喪失了與LDL受體結合的能力，轉而被其他受體結合。這種結合速度快、數(shù)量大，同時不受巨噬細胞內膽固醇濃度的負反饋調節(jié)限制。

3.2 ox-LDL致動脈粥樣硬化作用

動脈粥樣硬化是指在動脈及其分支的動脈壁內膜及內膜下有膽固醇及膽固醇酯的脂質沉著，同時伴有中層平滑肌細胞移行至內膜下增殖，使內膜增厚，形成黃色或灰黃色如粥樣物質的斑塊。同時動脈粥樣硬化也是一種脂質與炎性細胞聚集并伴隨平滑肌細胞增生、細胞內膜纖維變性的慢性炎癥過程。

在動脈硬化發(fā)展的過程中首先由于內皮細胞損傷，血循環(huán)中的LDL滲透進入血管內皮，被動脈壁中的內皮細胞、平滑肌細胞產生的氧自由基所修飾，形成ox-LDL。ox-LDL刺激內皮細胞表達黏附分子，促使血液中的單核細胞和T細胞聚集到內皮下。然后單核細胞進入內皮成熟為巨噬細胞。ox-LDL被巨噬細胞大量吞噬后，一方面導致巨噬細胞胞漿內大量膽固醇聚集，促使泡沫細胞的形成;另一方面巨噬細胞和T細胞又產生多種炎癥因子、傳遞免疫信號的因子和促使細胞分裂的因子，促使內皮下分化出常駐的巨噬細胞。此外，內皮細胞及平滑肌細胞也可以攝入ox-LDL產生內源性泡沫細胞。泡沫細胞不斷堆積，形成動脈壁脂肪條紋。脂肪條紋形成的同時，伴隨著內皮細胞增生和內膜基底層平滑肌細胞的移行和增生，形成纖維化的結締組織，這種新的內膜比正常的內膜厚，且內皮細胞數(shù)量明顯減少，稱之為纖維帽。纖維帽主要由平滑肌細胞、巨噬細胞、泡沫細胞、淋巴細胞、膠原蛋白和彈性蛋白組成。隨著損害的加重，脂肪條紋會緩慢形成纖維斑塊，泡沫細胞內大量脂質的聚集也最終導致細胞壞死破裂，結果大量的細胞外脂質取代了正常細胞與間質，形成一個明顯的以脂質為核心、外圍包圍壞死泡沫細胞的病灶。在動脈粥樣硬化后期，脂核進一步壞死，纖維帽鈣化、破裂、糜爛，導致血小板在破裂處聚集黏附，形成血栓，最終導致臨床缺血事件的發(fā)生［28－29］。

3.2.1 泡沫細胞形成和凋亡的關鍵

ox-LDL被內皮下的巨噬細胞通過清道夫受體(SR)識別。由于SR不受胞內膽固醇濃度的反饋調節(jié)限制，使巨噬細胞快速大量地攝入ox-LDL［30］。早期巨噬細胞的吞噬作用有助于清除局部脂質和凋亡細胞，但隨著脂質在巨噬細胞內大量堆積超過其清除能力，巨噬細胞就變成泡沫細胞［31］。同時由于 ox-LDL本身具有細胞毒性，可誘導泡沫細胞壞死，形成粥樣斑塊的脂質核心［32］。

3.2.2 趨化作用

ox-LDL可以誘導單核細胞向內皮細胞黏附和進入內皮下層。單核細胞對動脈內皮黏附的增多是動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)之一［33］。ox-LDL可以通過刺激內皮細胞產生如細胞間黏附分子(ICAM-1)、血管細胞黏附分子(VCAM-1)、P選擇素、E選擇素等，使單核細胞、淋巴細胞與內皮的黏附數(shù)量增多［34－36］。

單核細胞趨化蛋白－1(MCP-1)是單核細胞向內皮下趨化穿越的最重要轉運蛋白。ox-LDL可以促進MCP-1的基因表達［37］。

3.2.3 促進巨噬細胞增殖退化、內皮細胞增生和平滑肌移行

ox-LDL刺激巨噬細胞產生巨噬細胞集落因子(MCSF)，MCSF負責介導巨噬細胞的激活、分泌、增殖、聚集、退化和進一步凋亡。MCSF還能誘導巨噬細胞表面 SF的表達，使 ox-LDL攝入增加［38］。

ox-LDL通過誘導內皮細胞產生堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、表皮生長因子(EGF)、內皮素 －1(ET-1)，促進內皮細胞、平滑肌細胞增生［39］。

ox-LDL通過誘導巨噬細胞和平滑肌細胞產生血小板衍生生長因子(PDGF)，促進平滑肌細胞移行［40］。從而使平滑肌細胞從內膜基底層移行入內膜層，最終導致內膜增厚，形成纖維帽。

3.2.4 細胞毒性作用

內皮細胞對自由基和脂質過氧化作用非常敏感。LDL氧化過程中產生的過氧化脂質可以直接損傷內皮細胞。ox-LDL可使細胞通透性增高，胞漿發(fā)生空泡變性，漿膜皺縮甚至壞死。ox-LDL一方面可以不通過受體直接對內皮細胞產生細胞毒性，另一方面又可通過植物凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體(LOX-1)被內皮細胞吞噬［41－42］，進一步誘導形成內源性泡沫細胞。

3.2.5 加劇動脈粥樣硬化的炎癥反應和激活核轉錄因子

ox-LDL刺激腫瘤壞死因子(TNF)、白介素等多種炎癥因子的表達［43］，從而加速動脈粥樣硬化的炎癥反應。此外，ox-LDL還顯著增加動脈粥樣硬化啟動早期重要的細胞因子核轉錄因子NF-κB的基因表達［44］，從而加速和加劇動脈粥樣硬化的炎癥反應。

3.2.6 促進血小板黏附、聚集、血栓的形成

動脈粥樣硬化斑塊表面纖維帽破裂或糜爛是導致血小板黏附、聚集的必要條件［45］。基質金屬蛋白酶和基質降解蛋白酶是纖維帽溶解破裂的主要生物酶，ox-LDL可提高這2種酶的活性［46］，同時對組織因子、血小板衍生生長因子、促凝血因子的表達有促進作用，這些因子是動脈血栓形成的重要因子。

4 小結

從流行病學調查結果中可以看出，食用雞蛋與心血管疾病是否有關存在很大的爭議。短期的飼喂試驗證明膳食膽固醇(包括雞蛋)攝入量與血清中膽固醇含量在一定范圍內存在正相關關系，即膳食中添加不同水平的膽固醇可升高血清中的膽固醇含量。血清中的膽固醇主要以LDL形式存在。目前研究表明體內ox-LDL增多是心血管疾病形成的主要原因之一。但食用雞蛋與體內ox-LDL的關系如何還未見報道，有待進一步的研究。

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