莊旭心 魏敦燦 蔡德 林燕 毛東陽

酮康唑系第3代咪唑類抗真菌藥。它通過阻斷真菌細(xì)胞的細(xì)胞色素P450系統(tǒng)，阻斷麥角固醇的前體羊毛固醇脫甲基作用，使真菌細(xì)胞不能合成麥角固醇，造成真菌細(xì)胞膜缺陷，通透性增加而死亡。本品對(duì)念珠菌、新型隱球菌、毛發(fā)癬菌和曲菌均有抑制作用。近年來，時(shí)有報(bào)道有關(guān)酮康唑比較嚴(yán)重的ADR，給患者造成嚴(yán)重后果，而其藥品說明書沒有相關(guān)不良反應(yīng)的描述，易為基層醫(yī)院所忽視。為了全面了解酮康唑的ADR，通過文獻(xiàn)檢索收集國(guó)內(nèi)醫(yī)藥期刊中有關(guān)酮康唑的ADR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨在探討其ADR發(fā)生的類型及特點(diǎn)，以期引起關(guān)注，加強(qiáng)安全用藥。

1 資料來源與方法

資料來源以“酮康唑”或“里素勞”為檢索詞，檢索項(xiàng)為“題名”，通過初級(jí)檢索，檢索《中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫》，查閱了1994年以來國(guó)內(nèi)公開發(fā)行的醫(yī)藥期刊報(bào)道的有關(guān)酮康唑所致ADR的個(gè)案資料原始文獻(xiàn)，不包括相關(guān)的文獻(xiàn)綜述及記錄不詳?shù)募w病例報(bào)告。經(jīng)整理，收集到符合ADR報(bào)道在國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的37種醫(yī)藥期刊中文獻(xiàn)45篇共計(jì)48例，并將ADR涉及患者性別、年齡、病例類型、用藥情況、發(fā)生時(shí)間，以及累及器官系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中ADR分類依據(jù)WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集［1］進(jìn)行分類。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡的分布 男17例，女31例;年齡1～84歲，1～20歲4例(8.3%)20～40歲25例(52.1%)，41～59歲13例(27.1%)，≥60歲6例(12.5%)。

2.2 病例類型 皮膚表層真菌感染31例，真菌性肺炎2例，陰道真菌感染6例，其他皮膚炎癥9例;以上病例基本符合酮康唑用藥指征。

2.3 用藥情況 口服用藥44例(91.67%)，外用3例(6.25%)，口服與外用同時(shí)使用1例(2.08%)。

2.4 ADR的轉(zhuǎn)歸 ADR患者經(jīng)停藥及對(duì)癥處理，治愈30例(62.5%)，好轉(zhuǎn)9例(18.8%)，未注明轉(zhuǎn)歸情況 3例(6.25%)，死亡6例(12.5%)。其中死亡病例中有5例是由嚴(yán)重肝損害導(dǎo)致的，1例是大疤性表皮松解萎縮壞死型藥疹并死亡。

2.5 ADR累及器官系統(tǒng)和臨床表現(xiàn)類型 酮康唑ADR的臨床主要表現(xiàn)為肝膽系統(tǒng)損害(15.5%)、全身性損害(14.4%)、胃腸系統(tǒng)損害(13.4%)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害(10.1%)、皮膚及其附件損害(7.2%)等。

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡的關(guān)系 ADR的發(fā)生與性別有明顯關(guān)系，女31例(64.6%)明顯高于男17例(35.4%)。可能與女性的生理結(jié)構(gòu)，脂肪層分布，女性陰道潮濕的環(huán)境利于真菌滋生，用藥機(jī)會(huì)增加有關(guān)。ADR的發(fā)生與年齡關(guān)系，21～50歲的患者占據(jù)絕大比例，可能與這一年齡層的人跟外界接觸的頻率較高，利于真菌通過人與人或物接觸而傳染。因說明書明確指出本品用于體重低于15 kg的兒童的資料有限，不建議小兒使用本品和老年患者慎用，這也是這兩個(gè)年齡段不良反應(yīng)較少的原因。

3.2 ADR類型 酮康唑ADR主要累及肝膽系統(tǒng)，其他依次為全身性損害、胃腸系統(tǒng)損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害等。肝臟系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸。酮康唑?yàn)榈谌溥蝾惪拐婢?，屬專性肝臟代謝藥物，有抑制真菌細(xì)胞膜的細(xì)胞色素P450酶系的活性，達(dá)到抑菌殺菌的作用，因人體肝細(xì)胞內(nèi)含有大量的細(xì)胞色素P450酶系，酮康唑除了抑制該酶系外，同時(shí)影響肝細(xì)胞對(duì)膽紅素和酚四溴酰鈉的排泄，這是造成轉(zhuǎn)氨酶升高及黃疸的主要原因［2］。因此說明書上明確指出，由于酮康唑有發(fā)生肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)，所以只有在考慮過其他有效的抗真菌治療后，且本品的潛在利益大于潛在危害時(shí)，方可以使用本品。

3.3 此次整理的資料中盡管有30例患者最后治愈，9例患者最后得到好轉(zhuǎn)，但是仍導(dǎo)致6例患者最后死亡，死亡率達(dá)到12.5%，而其中絕大部分因嚴(yán)重肝損害而引起的。國(guó)內(nèi)報(bào)道酮康唑用以治療淺部真菌感染，中毒性肝炎發(fā)生率為12.9%［3］，對(duì)于這些死亡病例，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該加以重視。酮康唑引起的肝損害一開始表現(xiàn)為胃納不佳、惡心等類似傳染病肝炎癥狀，及時(shí)停藥可恢復(fù)。繼續(xù)服藥可導(dǎo)致肝損害發(fā)展，并在停藥后病情仍可繼續(xù)加重以致死亡［4］。特別對(duì)于膽汁淤積型，停藥后病情可能持續(xù)長(zhǎng)達(dá)1年以上［5］，因此必須謹(jǐn)慎用藥，以減少嚴(yán)重藥源性肝損害的發(fā)生率。

3.4 酮康唑ADR主要有肝損害、胃腸道反應(yīng)等，但引起哮喘發(fā)作尚比較少見。對(duì)于這類罕見的ADR應(yīng)引起臨床重視。本次整理的病例中聯(lián)合應(yīng)用特非那丁的有5例，出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室速的有3例，由于酮康唑與經(jīng)CYP3A4代謝的藥物合用會(huì)增加這些藥物的血漿濃度，而可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)和個(gè)別出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室速，故禁止與西沙必利、多潘立酮、阿司咪唑、咪唑斯汀、匹莫齊特、或特非那丁等CYP3A4底物合用。在使用本品治療期間，應(yīng)密切關(guān)注其與其他藥物治療可能引起的藥物相互作用。

3.5 ADR的防治 因?yàn)檎婢腥局委熕枰寞煶瘫容^長(zhǎng)，因此臨床上應(yīng)在使用其他抗真菌藥效果不佳的情況下權(quán)衡考慮方可使用本品，為提高用藥安全，應(yīng)通過加強(qiáng)臨床監(jiān)護(hù)，除急性或慢性肝病患者禁用外，患者治療前與治療期間應(yīng)經(jīng)常的進(jìn)行肝功能檢查，監(jiān)測(cè)可能由肝毒性引起的首發(fā)體征和癥狀，尤其是轉(zhuǎn)氨酶的指標(biāo)和膽紅素的各項(xiàng)指標(biāo)，如果出現(xiàn)這些特征性指標(biāo)升高或者出現(xiàn)包括食欲減退、惡心、嘔吐、疲勞、尿色加深等有關(guān)肝炎的體征和癥狀，應(yīng)馬上停藥，并及時(shí)向醫(yī)生報(bào)告。治療過程應(yīng)密切留意及了解除肝功能損害外的其他ADR癥狀，防止發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。同時(shí)應(yīng)密切關(guān)注說明書上未記載的、罕見的ADR，并及時(shí)上報(bào)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。

［1］國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心.WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2003:103-172.

［2］任昌貴.酮康哩致中毒性黃疽型肝炎1例.皮膚病與性病，1996，18(4):44-45.

［3］任一鳴，何綺娜，馮子壇.酮康唑致中毒性肝炎1例報(bào)告.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，1995，4(3):219.

［4］陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué).第16版.北京:人民衛(wèi)生出版，2007:125-126.

［5］逢曉云，劉曉琰，沈金芳.酮康唑致嚴(yán)重肝損1例.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29(18):1579.