趙林

(四川省瀘縣畜牧局，四川瀘縣 646100)

在醫(yī)藥行業(yè)中，制粒是一種十分重要的工藝過程。它可以減少藥物粉塵，防止藥物結(jié)塊及變質(zhì)，使藥物貯藏、包裝、運輸和使用都很方便。微丸(pellets)是指直徑約為1 mm，一般不超過2.5 mm的球形口服制劑，采用不同的處方，可將藥物制成速釋、緩釋或控釋微丸制劑。微丸制劑由于在工藝學(xué)和藥效學(xué)等方面具有以下優(yōu)點，近年來日益受到人們的重視:(1)提高藥物與胃腸道接觸面積，提高生物利用度高;(2)能根據(jù)臨床需要制成緩釋、控釋制劑和復(fù)方制劑;(3)釋藥穩(wěn)定，釋藥規(guī)律具有重現(xiàn)性;(4)藥物不受消化道輸送食物節(jié)律的影響;(5)外形美觀，流動性好，不易破碎;(6)局部刺激性小。微丸以其獨特的優(yōu)勢正成為藥物制劑的發(fā)展方向［1］。

微丸的制備技術(shù)主要有滾動成丸法、擠出滾圓法、離心-流化造丸法、熔融高速剪切法、噴霧凍凝法、噴霧干燥法和液體介質(zhì)中制丸等。擠出滾圓造粒機制備微丸是目前國際上十分重視實用的一種方法。該法造粒容易，效率高;所造微丸密度大，粒度分布狹窄;微丸載藥量較高(可達(dá)80%);球粒圓整度好，表面光滑，適于進一步包衣［2］。輔料對微丸的成形性、圓整度、脆碎度等影響巨大。目前擠出滾圓法制備微丸應(yīng)用最多的是微晶纖維素，但是微晶纖維素成本高不適合獸藥大規(guī)模生產(chǎn)的需要。尋找一種廉價的輔料制備微丸是我們當(dāng)前面臨的一大課題。本文就目前擠出滾圓法制做微丸的輔料研究做一綜述。

1 微晶纖維素

微晶纖維素(Microcrystalline Cellulose，MCC)作為一種成丸促進劑具有良好的流變學(xué)性質(zhì)，不僅使物料具有塑性，而且具有粘性，是制備微丸應(yīng)用最廣泛的輔料。Paul W S Heng等考察了11種不同類型的 MCC:乳糖(3∶7)的比例，以水 (W/W 25%～45%)為粘合劑采用擠出滾圓法制備微丸。結(jié)果表明，水的用量增加時所有類型MCC制得的微丸的粒徑呈線性上升。而微丸的流動性、脆碎度、堆密度等沒有顯著差異。不同晶型MCC需水量之間有顯著的差異，高晶型時需水量少［3］。F Podczeck等制備了6%、8%兩種羧甲基纖維素鈉修飾的MCC，然后以布洛芬、乳糖、維生素C為模型藥物采用擠出滾圓法制備載藥量80%的微丸。結(jié)果顯示在高載藥量時Avicel PH101微晶纖維素制不成布洛芬微丸。而修飾過的MCC可以做成高質(zhì)量的微丸。原因是修飾的MCC分子中能保持更多的水分，而且在擠出的過程中沒有水分的遷移［4］。

2 粉狀纖維素

粉狀纖維素(Powdered Cellulose，PC)是由植物性纖維漿中得到的α-纖維素再經(jīng)機械加工制成。和MCC相比具有高的聚合度和低的結(jié)晶度。與MCC相比用PC作為輔料采用擠出滾圓法制備微丸時，由于PC的保水能力不及MCC，所以在制備的過程中物料顯的干燥，容易堵塞擠出機。微丸中PC的比例高時這種現(xiàn)象更為嚴(yán)重。而且用PC制備的微丸表面不規(guī)整，內(nèi)部結(jié)構(gòu)疏松［5］。Lisardo Alvarez等用PC和MCC為輔料制作速尿微丸。用PC制備的25% ～50%速尿微丸與MCC制作的25%～50%速尿微丸相比，PC微丸的平均粒徑降低、粒徑分布廣、表面粗糙、脆碎度高。由于PC有高的空隙率，所以用PC制作的微丸比用MCC制作的微丸有高的藥物釋放率［6］。

3 玉米芯粉

玉米芯粉(Corn Cob Meal)是選用優(yōu)質(zhì)玉米芯加工而成，具有流動性好、吸附性能好、保質(zhì)期長、性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點，是一種極好醫(yī)藥、化工載體。玉米芯吸附性強、塑性良好在拋圓機內(nèi)成丸容易［7］。張棟梁采用擠出滾圓法生產(chǎn)植酸酶微丸時考察了不同的輔料配方。結(jié)果顯示:添加白碳黑和玉米芯粉可以增加酶液的用量而不影響擠出造粒。這是由于白碳黑粉體的結(jié)構(gòu)呈多孔性，而玉米芯粉屬纖維物料，分子上含很多羥基等親水基團，因而它們的吸水性強［8］。

4 乳糖

乳糖(Lactose)成球性差較差，一般不單獨使用。但乳糖的水溶性好，含有乳糖的微丸內(nèi)部形成空隙，可以加快藥物的釋放。代奕在制作鹽酸阿比朵爾素丸時考察了處方中加入乳糖的作用。加入乳糖后微丸的圓整度增加，收率也增加。但乳糖比例過大時微丸的圓整度降低，多為棒狀，同時收率也降低。加入乳糖后藥物釋放速率明顯變快，而且釋放速率隨著乳糖比例的增大而加快［9］。HX Guo等制作了70.6%的MCC、(29.3%蠟質(zhì)玉米淀粉、乳糖)、0.1%的核黃素的微丸。用醋酸鄰苯二甲酸纖維素水分散體進行腸溶包衣。結(jié)果發(fā)現(xiàn)含乳糖的微丸比蠟質(zhì)玉米淀粉微丸藥物釋放速度快。共焦激光掃描圖像發(fā)現(xiàn)，含乳糖的微丸表面粗糙，沒有形成完整的包衣薄膜，而淀粉微丸表面光滑，形成了完整的薄膜［10］。

5 殼聚糖

殼聚糖(Chitosan)也稱甲殼胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是D-氨基葡萄糖通過β-1，4糖苷鍵結(jié)合而成，是甲殼素脫乙酰后產(chǎn)生。其在水中的溶解度呈pH值依賴性，在酸性溶液溶解，在中性和堿性溶液中不溶。殼聚糖具有生物粘附性和多種生物活性，且其生物相容性好，毒性低，不溶血，可被體內(nèi)溶菌酶、胃蛋白酶等多種酶生物降解，降解產(chǎn)物無毒，且能被生物體完全吸收，比較適于作為藥用輔料［11］。Steckel等采用擠出滾圓法生產(chǎn)殼聚糖與MCC不同比例(30%、50%、70%、100%)粘合劑為水、0.1～0 5 mol/L醋酸的微丸。結(jié)果發(fā)現(xiàn):粘合劑水的用量取決于殼聚糖和MCC的比例，殼聚糖的比例增加水的用量也相應(yīng)的增加。當(dāng)殼聚糖比例占70%以上時用0.1 mol/L的醋酸代替水做粘合劑能增加微丸的產(chǎn)率。當(dāng)輔料全部為殼聚糖時需要用0.2 mol/L的醋酸。醋酸量大于0.5 mol/L時出現(xiàn)粘連而不能制成微丸。用水作為粘合劑時隨著殼聚糖比例的增加微丸的脆碎度也相應(yīng)增加，同時微丸的孔隙率也相應(yīng)增加。為制備圓整度高、粒度分布窄、脆碎度小及足夠強度的微丸，潤濕劑的用量或醋酸濃度須相應(yīng)增加，但同時應(yīng)避免擠出物粘連而影響滾圓過程［12］。Santos等采用擠出滾圓法制作含MCC、聚乙烯吡咯烷酮和殼聚糖不同比例(0%、4%、16%)，填充料為乳糖、磷酸鈣、β-環(huán)糊精，粘合劑為不同比例的乙醇/水(20%、50%)的雙氯芬酸鈉微丸。結(jié)果顯示:填充物類型對微丸的物理性質(zhì)影響顯著，殼聚糖的用量對微丸的堆密度影響很大，殼聚糖用量增加微丸的堆密度下降。隨著殼聚糖用量增加微丸的孔隙率下降這是由于殼聚糖和聚乙烯吡咯烷酮的粘合能力導(dǎo)致微丸有更緊密的結(jié)構(gòu)。殼聚糖的用量和填充物的類型對微丸的表面影響顯著，殼聚糖用量增加微丸的表面粗糙程度增加，但是在0%、4%兩個水平時沒有顯著的影響。在用50%水/乙醇做粘合劑時可以做出理想的殼聚糖微丸。本實驗制作的微丸沒有顯示出緩釋的效果可能是與選用的是低分子量和低粘度((80 MPa×s)的殼聚糖有關(guān)［13］。

6 κ-角叉菜膠

Markus Thommes等用κ-角叉菜膠(κ-Carrageenan)代替20%的MCC制作對乙酰氨基酚微丸。結(jié)果顯示:用κ-角叉菜膠制作微丸時比用MCC時需要更多的水做粘合劑，制作的微丸直徑普遍比MCC的大。微丸的孔隙率也比MCC的大。藥物的釋放速度比MCC微丸快［14］。Markus Thommes等分別用κ-角叉菜膠和MCC制作了高載藥量的(80%)難溶性藥物HIV蛋白酶抑制劑地瑞那韋微丸。體外藥物釋放研究表明MCC微丸的藥物平均溶出時間為(78.2±3.5)h，κ-角叉菜膠微丸的藥物平均溶出時間為(6.1±0.7)min。體內(nèi)研究顯示，口服300 mg的劑量后κ-角叉菜膠微丸的血漿濃度是MCC微丸的60倍。由于κ-角叉菜膠制作的微丸比MCC制作的微丸容易降解，因此它適合于難溶性藥物。能提高藥物的生物利用度［15］。

7 果膠酯酸

Ingunn Tho等用高甲氧基(HM)果膠(甲酯化=50%)、低甲氧基(LM)果膠(甲酯化 =35%)、LM(果膠氨化度=23%)，分別以水、10%檸檬酸水溶液、5%氯化鈣水溶液、20%乙醇溶液為粘合劑，擠出滾圓法制作20%乙酰水楊酸微丸。結(jié)果表明，高甲氧基(HM)果膠擠出時粘度很大，做不成微丸。用氯化鈣做為粘合劑制作的LM微丸在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中釋放速度明顯減慢。用氨化度23%的LM和乙醇能做出合格的微丸［16］。楊蕾等制備了難溶性藥物5-氨基水楊酸果膠鈣微丸，以粒徑、粒度分布、球型度和脆碎度等粉體學(xué)性質(zhì)為評價指標(biāo)，確定了果膠鈣在微丸中的最大含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%。體外釋放曲線表明，含果膠鈣的微丸與不含果膠鈣的微丸和含3%崩解劑的微丸相比，釋藥速率明顯加快，且在含大鼠盲腸內(nèi)容物的pH7.4 PBS中具備一定的酶降解性能。結(jié)論:果膠鈣在微丸中能加快藥物的釋放，且具備一定的酶降解性能，可用于制備難溶性藥物微丸及難溶性藥物結(jié)腸定位制劑包衣微丸的丸芯［17］。

8 淀粉

淀粉(starch)價格便宜來源廣泛，如果能全部或者部分代替微晶纖維素，可以降低生產(chǎn)成本。Aleksandra Dukic等用高直鏈結(jié)晶抗性淀粉，通過擠出滾圓法制備含藥25%的茶堿微丸。實驗加入山梨醇做為粘合劑以改善微丸的表面性質(zhì)。轉(zhuǎn)力矩-流變學(xué)和固態(tài)核磁共振(solid-state NMR)研究顯示，山梨醇對濕性物料的粘度及微丸的性質(zhì)影響顯著。實驗結(jié)果顯示，微丸的收率高(＞90%)，圓整度 ＜1.2，脆碎度 ＜0.01%，崩解速度＜10 min，藥物可在20 min內(nèi)完全釋放。從而證明這種淀粉適合擠出滾圓法制備微丸［18］。Aleksandra Dukic等用高直鏈結(jié)晶抗性淀粉作為主要輔料，擠出滾圓法制備難溶性藥物二氫氯噻和吡羅昔康微丸。采用2因素4水平的正交設(shè)計來評價二氫氯噻載藥量、HPMC、山梨醇和水對微丸的產(chǎn)率、大小、圓整度的影響。結(jié)果顯示，最佳的含水量取決于制劑中藥物和山梨醇的含量。制備的微丸產(chǎn)率高(＞90%)，圓整度 ＜1.2，脆碎度 ＜0.01%。微丸的崩解時間短，30 min藥物的釋放量達(dá)到80%。在狗體內(nèi)二氫氯噻微丸和二氫氯噻快速崩解片的生物利用度沒有顯著的差異(P ＞0.05)［19］。

目前擠出滾圓法制備微丸的理想輔料是微晶纖維素，應(yīng)用其他輔料制備微丸的研究相對較少。但是微晶纖維素價格昂貴，尤其不適合獸藥行業(yè)對低成本的要求。因此開發(fā)低廉的制備微丸的輔料對于制藥行業(yè)尤其是獸藥行業(yè)來說意義重大。

［1］ 陸 彬.藥物新劑型與新技術(shù)［M］.人民衛(wèi)生出版社，1998:294-298.

［2］ 畢殿洲.藥劑學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，1999:6.-77.

［3］ Paul W S.A study of the effects of the physical characteristics of microcrystalline cellulose on performance in extrusion spheronization［J］.Pharmaceutical Research，2001，18(4):480-487.

［4］ Podczeck F.The evaluation of modified microcrystalline cellulose for the preparation of pellets with high drug loading by extrusion/spheronization［J］.International Journal of Pharmaceutics，2008，350:145-154.

［5］ Petra M Fechner.Properties of microcrystalline cellulose and powder cellulose after extrusion-spheronization as studied by fourier transform raman spectroscopy and environmental scanning electron microscopy［J］.AAPS PharmSci，2003，5(4):31.

［6］ Lisardo Alvarez.Powdered cellulose as excipient for extrusion –spheronization pellets of a cohesive hydrophobic drug［J］.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2003，(55):291-295.

［7］ 鄒龍貴.植酸酶預(yù)混劑微粒(丸)的制備工藝與設(shè)備［J］.飼料工業(yè)，2007，28(1):8-10.

［8］ 張棟梁，崔政偉.擠出滾圓法生產(chǎn)植酸酶微丸的研究［J］.糧食與飼料工業(yè)研究，2007，(2):28-30.

［9］ 代 奕.鹽酸阿比朵爾緩釋微丸的研究［D］.沈陽藥科大學(xué)，2006.

［10］ HX Guo，J Hein?m?ki，J Yliruusi.diffusion of a freely watersoluble drug in aqueous enteric-coated pellets［J］.APS Pharm Sci Tech，2002，3(2):16-17.

［11］鄭俊民.藥用輔料手冊(第四版)［M］.化學(xué)工業(yè)出版社，2005:156-159.

［12］ Steckel.Production of chitosan pellets by extrusion/spheronization［J］.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2004，57(1):107-114.

［13］ Santos H，Veiga F.Physical properties of chitosan pellets produced by extrusion-spheronisation:Influence of formulation variables［J］.International Journal of Pharmaceutics，2002，246:153-169.

［14］ Thommes M.Use of k-carrageenan as alternative pelletisation aid to microcrystalline cellulose in extrusion/spheronisationⅡIfluence of drug and filler type［J］.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2006，63(1):68-75.

［15］ Markus Thommes.Improved bioavailability of darunavir by use of j-carrageenan versus microcrystalline cellulose as pelletisation aid［J］.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2009，72:614-620.

［16］ Ingunn Tho.Extrusion/spheronization of pectin-based formulations.i.screening of important factors［J］.AAPS PharmSciTech，2001，2(4):article26-27.

［17］ 楊 蕾.5-氨基水楊酸果膠鈣微丸的制備及粉體學(xué)性質(zhì)與釋藥特征的考察［J］.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2007，24(11):659-665.

［18］ Aleksandra Dukic.Development of starch-based pellets via extrusion/spheronisation［J］.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2007，(66):83-94.

［19］ Aleksandra Dukic.Immediate release of poorly soluble drugs from starch-based pellets prepared via extrusion/spheronisation［J］.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2007，67:715-724.