張 穎 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053欽光躍 浙江醫(yī)院呼吸內(nèi)科

OSAHS患者腎功能早期損傷的研究進(jìn)展

張 穎 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053欽光躍 浙江醫(yī)院呼吸內(nèi)科

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 腎功能損傷 早期指標(biāo)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是由于患者睡眠時(shí)反復(fù)上氣道塌陷、阻塞引起的呼吸暫停和低通氣，以睡眠打鼾、間歇低氧、睡眠結(jié)構(gòu)破壞為特點(diǎn)的臨床常見病。可造成心腦血管、呼吸、消化等多系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能損害。OSAHS能夠引起腎功能損傷早年存在爭(zhēng)議，近年來學(xué)者們已達(dá)成共識(shí)。本文就近年來OSAHS腎功能早期損傷的研究進(jìn)展加以綜述。

1 OSAHS患者腎功能損傷的機(jī)制

OSAHS患者的主要病理生理改變包括睡眠結(jié)構(gòu)破壞、胸內(nèi)負(fù)壓增大、間歇性低氧血癥和高碳酸血癥，這些內(nèi)環(huán)境變化都會(huì)對(duì)腎臟產(chǎn)生損傷，其中后兩者起主要作用。

OSAHS患者睡眠時(shí)呼吸暫停憋氣致胸腔內(nèi)負(fù)壓增大，心臟受到牽拉，心房釋放ANP（心鈉素）增加[1]。高濃度的ANP舒張入球小動(dòng)脈，收縮出球小動(dòng)脈[2]，導(dǎo)致腎血流量降低并使腎小球處于高濾過狀態(tài)，一方面可致缺血性腎損害，另一方面正常情況下不能被濾過的大分子蛋白“漏出”，產(chǎn)生蛋白尿；此外，ANP可作用于腎臟內(nèi)髓集合管抑制Na+重吸收，作用于遠(yuǎn)端小管抑制水的重吸收，從而產(chǎn)生強(qiáng)大的利水、利Na+作用，這也正是OSAHS患者常常發(fā)生夜尿增多現(xiàn)象的原因之一。

睡眠呼吸暫停致間歇低氧，刺激交感神經(jīng)使其興奮性增高，進(jìn)一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)產(chǎn)生強(qiáng)大的縮血管作用，其收縮腎出球小動(dòng)脈的作用強(qiáng)于入球小動(dòng)脈，繼而引起缺血性腎損害和蛋白尿；反復(fù)低氧血癥，高碳酸血癥，可相繼引起肺動(dòng)脈高壓，右心房壓力升高，中心靜脈壓升高，腎靜脈壓力升高，腎小球毛細(xì)血管靜脈壓升高，從而使腎小球基底膜的晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生可逆性改變，產(chǎn)生蛋白尿[3]。

2 OSAHS患者腎臟受累早期表現(xiàn)

常規(guī)評(píng)判腎功能的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括：尿常規(guī)、血清肌酐、尿素氮，但敏感性較差。一般認(rèn)為當(dāng)腎小球?yàn)V過率降至正常50%以下時(shí)，血清尿素氮才開始升高，腎小球?yàn)V過率降至正常的1/3時(shí)，血清肌酐才會(huì)迅速升高。正因?yàn)槿绱?，近年來眾多學(xué)者致力于腎功能損傷早期指標(biāo)的研究，并取得了一定成果，目前比較公認(rèn)的指標(biāo)包括：①腎小管功能指標(biāo)：尿NAG（N-乙酰-β-D氨基葡萄糖酐酶）、尿β2-MG（β2微球蛋白）、尿α1-MG（α1微球蛋白）、尿RBP（視黃醇結(jié)合蛋白）。②腎小球功能指標(biāo)：血清胱抑素C、血清β2-MG。

2.1 夜間多尿 夜間多尿癥狀是OSAHS患者常見的臨床表現(xiàn)之一，Hadjuk等[4]對(duì)138例OSAHS患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)其病理性夜尿癥的發(fā)生率為47.8%。慈書平等[5]對(duì)OSAHS患者78例與年齡、性別和基礎(chǔ)疾病相配對(duì)的無OSAHS患者75例，進(jìn)行了晝夜尿量和次數(shù)的觀察，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者夜尿次數(shù)和夜尿量均高于健康對(duì)照組。同時(shí)有研究表明[6]，OSAHS患者除夜尿次數(shù)、夜尿量明顯增多外，還伴有夜尿滲透壓降低、尿Na+排泄增加。

OSAHS患者夜間多尿的原因可能為：①腎小管-間質(zhì)改變，水、鈉等重吸收功能下降。腎小管的血液供應(yīng)不及腎小球豐富，當(dāng)缺血缺氧發(fā)生時(shí)，腎小管功能損傷往往先于腎小球，表現(xiàn)為腎小管重吸收和分泌功能下降；②血ANP水平升高，ANP能夠通過增加腎小球?yàn)V過、腎髓質(zhì)血流，抑制遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)水鈉的重吸收起到強(qiáng)大的利尿、利鈉作用。

2.2 微量蛋白尿 OSAHS患者伴有蛋白尿的現(xiàn)象是十分常見，國(guó)外報(bào)道其發(fā)生率為64%，國(guó)內(nèi)為20% 66%[7]。Casseriy等[8]報(bào)道OSAHS患者中很少發(fā)現(xiàn)腎病范圍的蛋白尿，且早期多為功能性、可逆性，隨OSAHS的治療好轉(zhuǎn)減少甚至消失。原因可能為：①腎小球“高濾過”狀態(tài)。Kinebuchi等[9]發(fā)現(xiàn)OSAHS患者早期GFR正常，腎血流量降低，而FF（濾過分?jǐn)?shù)）升高。隨著腎血流量進(jìn)一步減少，GFR降低，而FF進(jìn)一步升高，腎小球處于高率狀態(tài)。OSAHS患者通過ANP分泌增加和激活RASS兩種途徑收縮出球小動(dòng)脈、擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，使腎小球處于高濾過狀態(tài)。當(dāng)腎小球處于高濾狀態(tài)時(shí)，原本不能被腎小球?yàn)V過的大分子蛋白“漏出”，產(chǎn)生蛋白尿。②OSAHS患者反復(fù)呼吸暫停致低氧、高碳酸血癥，使肺動(dòng)脈壓、右心房壓、中心靜脈壓、腎靜脈壓、和腎小球毛細(xì)血管靜水壓依次升高，引發(fā)腎小球基底膜結(jié)構(gòu)發(fā)生可逆性改變，蛋白基底膜濾出，產(chǎn)生蛋白尿。

2.3 腎小球?yàn)V過率輕度下降 腎小球?yàn)V過是代謝產(chǎn)物排泄的主要形式。GFR主要取決于濾過系數(shù)(包括濾過膜的面積和通透性)以及有效濾過壓 (有效濾過壓＝腎小球內(nèi)毛細(xì)血管壓-腎小囊內(nèi)壓-血漿膠體滲透壓)。但有效濾過壓并非固定不變，隨著濾過液的不斷生成，血漿膠體滲透壓不斷升高，有效濾過壓隨之下降，并最終達(dá)到濾過平衡。腎血漿流量對(duì) GFR產(chǎn)生很大影響，主要是影響濾過平衡的位置。如果腎血漿流量減少，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)血漿膠體滲透壓的上升速度加快，濾過平衡靠近出球小動(dòng)脈端，GFR將減少。但在腎血流量減少早期，腎小球會(huì)通過“高濾過”作為代償，使GFR維持在正常范圍，甚至輕度升高。腎小球長(zhǎng)期超負(fù)荷工作的結(jié)果是腎小球肥大和局灶節(jié)段性腎小球硬化，此時(shí)腎小球?yàn)V過功能已有不同程度下降，進(jìn)一步發(fā)展可以出現(xiàn)腎病綜合征和腎功能衰竭[10]。

研究發(fā)現(xiàn)，在腎小球?yàn)V過功能下降早期，血清肌酐、尿素氮可維持在正常范圍，GFR也可正常。但血β2-MG、血胱抑素C可以較早的反映腎小球功能的下降。β2-MG是一種分子量為11 800的小分子蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種體液中，在正常人體內(nèi)生成和釋放速度恒定，能自由通過腎小球?yàn)V過，濾過的β2-MG約99.9%由近曲小管細(xì)胞重吸收和代謝分解，當(dāng)腎小球?yàn)V過功能下降時(shí)血β2-MG升高，故血β2-MG可作為評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過功能的理想指標(biāo)。近期國(guó)內(nèi)有學(xué)者對(duì)OSAHS患者血清β2-MG水平進(jìn)行了研究，所有的研究對(duì)象血肌酐、尿素氮、GFR均在正常范圍。發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比輕、中度OSAHS組血清β2-MG含量無顯著性差異,重度OSAHS組血β2-MG含量明顯升高[11]。提示當(dāng)發(fā)生腎小球?yàn)V過功能下降時(shí)，血β2-MG的升高早于血肌酐和尿素氮的升高，早于GFR的下降。

胱抑素C在組織中產(chǎn)生的速度恒定，由于其分子量小，在生理pH環(huán)境中帶正電荷，因此能自由通過腎小球?yàn)V過膜，并在近曲小管幾乎完全被重吸收和降解，不再重新回到循環(huán)中。同時(shí)腎小管也不分泌胱抑素C，并且胱抑素C的濃度不受炎癥、惡性腫瘤、肌肉、性別以及感染等的影響。因此血清中的胱抑素C的濃度就由腎小球?yàn)V過率決定，也就成為反映腎小球?yàn)V過功能非常靈敏的標(biāo)志物。羅國(guó)仕等[12]對(duì)OSAHS患者胱抑素C水平進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)盡管OSAHS組血肌酐、尿素氮都在正常范圍，而血胱抑素C水平較健康對(duì)照組卻有明顯升高。此外，還發(fā)現(xiàn)重度組血清胱抑素C較輕、中度組升高。此研究結(jié)果與國(guó)外Canales、Kato等[13-14]的研究結(jié)論一致。由此推測(cè)在腎小球?yàn)V過功能下降早期，胱抑素C的靈敏度高于β2-MG。分析其原因可能為：①兩種蛋白分子量都較小，在生理pH中都帶正電荷，因此可自由通過腎小球。在近曲小管β2-MG幾乎全部被重吸收和分解，而胱抑素C則幾乎完全降解，不再回到循環(huán)中。②胱抑素C較β2-MG分子量大，在腎小球?yàn)V過功能下降早期濾過減少，而分子量相對(duì)小的β2-MG影響卻不大。

2.4 腎小管重吸收和分泌功能下降 OSAHS患者存在腎小管功能的損傷已被許多學(xué)者證實(shí)。近年來普遍被大家認(rèn)同的能夠早期反映腎小管功能下降的指標(biāo)包括尿β2-MG、尿α1-MG、尿RBP，而尿NAG則是腎小管細(xì)胞早期損傷的靈敏指標(biāo)。

2.4.1 尿酶升高 NAG是一種高分子量（40000μ）的溶酶體酶，廣泛存在于機(jī)體各組織細(xì)胞內(nèi)。因其分子量大、在血漿中半衰期僅為5 min，正常情況下不能通過腎小球?yàn)V過，平時(shí)尿中僅有少量的NAG，由腎小管上皮細(xì)胞在胞吐時(shí)漏出。NAG在腎近曲小管中含量最多，當(dāng)近端小管細(xì)胞受損時(shí)，大量NAG被釋放，進(jìn)入腎小管腔，使尿NAG升高，因此尿NAG可作為反映腎小管損害的敏感且特異的指標(biāo)[15-16]。近期研究發(fā)現(xiàn)，NAG在腎功能早期損傷的敏感度、特異性、準(zhǔn)確性分別為96.9%、90.2%、91.6%[17]，通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生早期腎損害時(shí)，敏感度尿NAG＞尿β2-MG＞尿α1-MG[18]。但目前國(guó)內(nèi)外OSAHS患者尿NAG的報(bào)道很少，尚未檢索到OSAHS患者尿α1-MG的相關(guān)研究報(bào)道。

2.4.2 尿特種蛋白升高 ①尿β2-MG：正常情況下β2-MG在近曲小管幾乎完全被重吸收，僅有0.1%隨尿液排出體外，當(dāng)腎小管重吸收功能下降時(shí)尿β2-MG可迅速升高。羅國(guó)仕等研究發(fā)現(xiàn)雖然OSAHS患者血β2-MG與健康對(duì)照組無明顯差異，但尿β2-MG卻明顯高于對(duì)照組，并且輕、中、重三組OSAHS患者存在明顯組間差異[12]；提示OSAHS患者存在早期腎小管功能的下降，且用尿β2-MG反映OSAHS腎小管功能敏感性佳。②尿α1-MG：α1-MG是由人體肝臟和淋巴細(xì)胞合成的一種糖蛋白，其分子量約為23000μ。血液中的α1-MG以兩種方式存在，即游離的α1-MG和與IgA結(jié)合的α1-MG。游離的α1-MG可自由通過腎小球，約99%被腎小管重吸收和代謝。當(dāng)腎小管重吸收功能受損時(shí)，其排出量增加[19]。由于α1-MG在尿中不受酸堿度和尿路感染的影響，因此較尿β2-MG穩(wěn)定，但敏感性不及尿β2-MG[18]。③尿RBP：尿RBP是一種低分子量的親脂載體蛋白（相對(duì)分子質(zhì)量為21000），廣泛分布在人體血清、腦脊液、尿液中。RBP本身具有很好的穩(wěn)定性，在體內(nèi)的含量相對(duì)恒定，一般情況下，正常人尿中RBP的含量很少。當(dāng)腎小管的重吸收功能受損時(shí)，尿RBP含量明顯升高，可作為評(píng)價(jià)腎小管重吸收功能的又一敏感指標(biāo)[20-21]。近期研究證實(shí)，尿RBP升高出現(xiàn)在明顯蛋白尿出現(xiàn)以前，并且與尿α1-MG有良好的相關(guān)性[22]。

以上三種蛋白因其分子量小，在腎小球?yàn)V過功能下降早期影響較小，血清中升高不明顯。但三種小分子蛋白都可經(jīng)小管重吸收，當(dāng)腎小管重吸收和分泌功能受損時(shí)，他們?cè)谀蛑忻黠@升高，可作為腎小管功能下降的靈敏指標(biāo)。此外，吳偉嵐等[23]在研究尿NAG、尿α1-MG與腎小管間質(zhì)病理變化關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)尿NAG和尿α1-MG較單一指標(biāo)陽(yáng)性更高，聯(lián)合檢測(cè)尿NAG和尿α1-MG可動(dòng)態(tài)觀察腎小管間質(zhì)病變過程。

［1］Umlauf MG，Chasens ER.Sleep disordered breathing and nocturnal polyuria:nocturia and enuresis Sleep［J］.Med Rev, 2003，7（5）:403-411.

［2］王曉斐，李慶云，萬(wàn)歡英.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對(duì)腎功能的影響及早期監(jiān)測(cè)［J］.國(guó)際呼吸雜志，2006，26（6）：434-437.

［3］鐘旭，肖毅.睡眠呼吸障礙與內(nèi)科疾病［J］.中國(guó)臨床醫(yī)生，2005，3（4）：19-20.

［4］Hadjuk IA,Strollo PJ,Japan RR,et al.Prevalence and predictors of nutria in obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome-a retrospective study.Sleep,2003,26（1）:61-64.

［5］慈書平，沈翔，王廣元，等.睡眠呼吸暫停與夜間多尿關(guān)系的研究［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科學(xué)雜志，1998，18（4）：209.

［6］劉松，劉立.持續(xù)氣道正壓治療對(duì)睡眠呼吸暫?；颊咭归g多尿癥狀的影響及其與夜間心鈉素水平的關(guān)系［J］.現(xiàn)代康復(fù)，2001，5（2）：60-62.

［7］黃鐵群，左和鳴.睡眠呼吸暫停綜合癥與腎臟損害［J］.中老年保健，2001，（12）：14.

［8］Casserly LF，Chow N，Alis，et al.Protein urine in obstructive sleep apnea［J］.Kidney Int，2001，60:1484-1489.

［9］Kinebuchi S，Kazama JJ，Satoh M，et al.Short-term use of continuous positive airway pressure ameliorates glomerular hyper filtration in patients with obstructive sleep apnea syndrome［J］.Clin Sci（Lond），2004，107（3）：317-322.

［10］Brenner BM,Lawler EV,Mackenzie HS.The hyper filtration theory:a paradigm shift in nephrology［J］.Kidney Int，1996，49（6）：1774-1777.

［11］于莉.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血清β2微球蛋白的測(cè)定及臨床意義［J］.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，32（1）：37-38.

［12］羅國(guó)仕，涂明利，杜春玲，等.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血清胱抑素C測(cè)定及臨床意義［J］.鄖陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，28，（4）：348-350.

［13］Canales，Taylor，Ishani，et al.Reduced renal function and sleep-disordered breathing in community-dwelling elderly men［J］.SleepMed，2008，9（6）:597-600.

［14］Kato K，Takata Y，VsuiY，et al.Severe obstructive sleep apnea increases citation-C in clinically latent renal dysfunction［J］.Respire Med，2011，105（4）:643-649.

［15］Kalansooriya A，Jennings P，Haddad F，et al.Urinary enzyme measurements as early indicators of renal insult in type 2 diabetes［J］.Br J Biomed Sci，2007，64（4）:153-156.

［16］Mohammadi-Karakani A，Asgharzadeh-Haghighi S，Ghazi-Khansari M，et al.Determination of urinary enzymes as a marker of early renal damage in diabetic patients［J］.J Clin Lab Anal，2007，21（6）：413-417.

［17］姚林海，歐陽(yáng)慶，周群.尿GAL、NAG、AAP、及LAP聯(lián)合檢測(cè)在腎功能損傷中的應(yīng)用［J］.實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2009，27（5）：463-464.

［18］劉紅，岳華，趙紅娟，等.尿NAG、mALB、β2-MG、α1-MG檢測(cè)對(duì)早期腎損害的診斷價(jià)值［J］.西部醫(yī)學(xué)，2011，2（23）：239-241.

［19］從玉隆，馬俊龍.當(dāng)代尿液分析技術(shù)與臨床［M］.北京：中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社，1998：132－133.

［20］Frey SK,Nagl B，Henze A，et al.Isoforms of retinol binding protein 4（RBP4）are increased in chronic diseases of the kidney but not of the liver［J］.Lipids Health Dis，2008，7（1）：29.

［21］Ziegelmeier M,Bachmann A,Seeger J,et al.Serum levels of adipokine retinol-binding protein-4 in relation to re nal function［J］.Diabetes Care，2007，30（10）:2588-2592.

［22］成海恩，金亞平.尿視黃醇結(jié)合蛋白檢測(cè)在腎功能早期損傷中的診斷價(jià)值［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2010，8（25）：640-643.

［23］吳偉嵐，衛(wèi)敏江，陳敏怡，等.尿α1-MG和尿NAG與腎小管間質(zhì)病理變化的關(guān)系［J］.上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，24（5）：357-359.

2011-09-13