張立穎，劉旭亮

(1.山東理工大學(xué)，山東淄博255049;2.山東新華制藥股份有限公司，山東淄博255005)

在化學(xué)藥品注冊過程中，為了保證順利通過形式審查和技術(shù)審評，注冊資料需按國家的相關(guān)法規(guī)進(jìn)行整理，以免因注冊資料不符合法規(guī)規(guī)范而延長審評周期或退審。本文對化學(xué)藥品仿制藥注冊資料的法規(guī)和基本要求加以闡述，以引起注冊申請人的高度重視。

1 仿制藥注冊相關(guān)法規(guī)

我國藥品注冊相關(guān)法規(guī)包括《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國行政許可法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》、《藥品注冊管理辦法》(局令28號)、《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》(［2008］255號)和《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》(局令24號)等。

2 仿制藥注冊資料格式

按《藥品注冊管理辦法》附件二，仿制藥注冊按不同的劑型需提供的申報資料也不相同，其中原料藥申報應(yīng)提供1～4、6～12、14～16和28號資料;口服制劑應(yīng)提供1～8、10～16和28～30號資料;注射劑應(yīng)提供1～8、10～16、21和28號資料，并且應(yīng)按不同資料編號整理出資料目錄。

在申請注冊時應(yīng)同時提供《藥品注冊申請表》、《藥品研制情況申報表》和《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》。在完成生產(chǎn)現(xiàn)場核查后還應(yīng)提供《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告》。

上述資料均需加蓋注冊申請人的公章。

3 仿制藥注冊資料內(nèi)容

仿制藥注冊資料各編號要求在《藥品注冊管理辦法》附件二中都有明確說明，基本要求在此不再贅述，下面將在整理注冊資料過程中易出現(xiàn)問題的資料項目進(jìn)行了綜述。

3.1 在資料項目2中，單獨申請制劑注冊時應(yīng)提供所使用原料藥的合法來源證明文件，在此應(yīng)注意原料藥各證明文件的統(tǒng)一:如藥品生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照的企業(yè)名稱和地址的一致性;藥品許可證與藥品批準(zhǔn)證明文件和GMP證書中生產(chǎn)地址的一致性;藥品批準(zhǔn)證明文件與GMP證書是否在有效期內(nèi);檢驗報告中的結(jié)論應(yīng)與提供的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致;并注意藥品批準(zhǔn)證明文件、GMP證書和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告與銷售發(fā)票和供貨協(xié)議的時間邏輯性。

另外，有些原料藥生產(chǎn)企業(yè)可能進(jìn)行過藥品補充申請的注冊工作，因此會有一些補充批件，在進(jìn)行資料整理時若發(fā)現(xiàn)來源證明文件有不一致的地方，可以向原料藥生產(chǎn)企業(yè)索要補充申請批件，使證明文件得以前后銜接一致。如A企業(yè)進(jìn)行了名稱變更為B，B企業(yè)提供的原料藥合法來源證明文件中應(yīng)包含變更名稱的證明文件，以便企業(yè)名稱B與藥品批準(zhǔn)證明文件中的原企業(yè)名稱A相對應(yīng)。

3.2 資料項目5中藥品說明書的格式應(yīng)與《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》(國家食品藥品監(jiān)督管理局令24號)中的格式一致，局令24號為藥品說明書的標(biāo)準(zhǔn)格式。

3.3 資料項目8中除了工藝過程和驗證資料外，還要求對關(guān)鍵工藝和工藝參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)說明，并提供關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定依據(jù)。由于關(guān)鍵工藝和參數(shù)對原料藥的質(zhì)量有重要影響，其微小改變即可能對后續(xù)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響，因此工藝研究在確定生產(chǎn)工藝的同時應(yīng)重點研究關(guān)鍵參數(shù)的控制范圍，并提供相關(guān)研究資料。

該資料還容易缺失對可能產(chǎn)生的雜質(zhì)或引入的雜質(zhì)的標(biāo)注，這些標(biāo)注對成品的雜質(zhì)譜分析具有重要作用。

為了避免因申報注冊的批量過小而導(dǎo)致獲得生產(chǎn)批件后因擴大生產(chǎn)規(guī)模需要變更工藝參數(shù)的問題，該資料提供的工藝應(yīng)為商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的工藝。目前國內(nèi)不少公司為了節(jié)約研究成本而采用小批量注冊批次進(jìn)行樣品研究工作，可能會造成擴大生產(chǎn)規(guī)模后的樣品質(zhì)量與原研究樣品的質(zhì)量不同而導(dǎo)致整個研究工作無的放矢，不能有效保證成品質(zhì)量。

3.4 資料項目9的結(jié)構(gòu)確證工作一般進(jìn)行元素分析、熱分析、紫外光譜、紅外光譜、核磁共振和X－射線衍射等。

一般采用首家上市的公司的原料藥作為參比藥，也可采用國內(nèi)主流原料藥作為參比藥，與自制品進(jìn)行對比研究。因中檢所的標(biāo)準(zhǔn)品一般是用來進(jìn)行含量或雜質(zhì)標(biāo)定，采用中檢所的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行對比研究有可能會存在晶型問題。

3.5 資料項目10中要注意對雜質(zhì)的分析和研究驗證:原料藥進(jìn)行雜質(zhì)譜的分析研究，制劑的輔料相容性試驗、強制降解試驗、影響因素試驗和穩(wěn)定性考察是雜質(zhì)研究的重點。

3.6 資料項目14中要注意表達(dá)清楚進(jìn)行穩(wěn)定性研究樣品的批號和批量，以利于審評人員對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行評價。

總之，仿制藥品注冊有其獨特的法規(guī)和基本要求，注冊申請人在進(jìn)行藥品開發(fā)時應(yīng)特別予以關(guān)注，以利于仿制藥注冊申請的順利完成。