張 超

(山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南250355)

大戟科(Euphorbiaceae)為被子植物雙子葉植物綱中的大科，其做藥用的歷史很早，《神農(nóng)本草經(jīng)》中就記載了大戟、甘遂、巴豆、狼毒、澤漆等藥物的作用，一直沿用至今，作用較確切。明代李時(shí)珍在《本草綱目》中收載了10余種，并揭示了大戟科藥用植物之間內(nèi)在相聯(lián)系的特征。至清代，大戟類藥物發(fā)展到了25種以上，以清代《植物名實(shí)圖考》和《生草藥性備要》收載最多。近幾十年來，通過藥物資源普查和對(duì)民間草藥驗(yàn)方的挖掘整理，大戟科藥用植物已發(fā)展成種類較多的科屬。據(jù)《新華本草綱要》記載，本科作為藥用的植物有36屬，134種?！吨袊幍洹?010年版(一部)收載了千金子、飛揚(yáng)草、巴豆、甘遂、龍脷葉、地錦草、余甘子、京大戟、狼毒、蓖麻子等10種大戟科中藥。

大戟科中藥多具有瀉水逐飲、破積殺蟲的作用，治療水腫脹滿、血吸蟲病、肝硬化、結(jié)核性腹膜炎引起的腹水、胸腔積液、痰飲積聚、胃腸積滯、大便不通等。同時(shí)，大戟科中藥大多具有毒性，其毒性特點(diǎn)多具刺激性，無論是種子、根、莖、葉均有該特點(diǎn)，對(duì)皮膚有強(qiáng)烈的刺激性，可引起發(fā)泡、充血、脫皮，對(duì)胃腸可產(chǎn)生強(qiáng)烈的刺激，引起劇烈的腹瀉、腹痛、便血［1］。

近年來通過對(duì)大戟科中藥的研究分析，發(fā)現(xiàn)有的藥物其有效成分同時(shí)也是毒性成分，有的藥物其有效成分與毒性成分之間存在一定的內(nèi)在聯(lián)系與轉(zhuǎn)化關(guān)系。本文就大戟科中臨床常用且毒性較大的5種中藥狼毒、甘遂、京大戟、巴豆、千金子的炮制減毒原理研究情況作一概述。

1 狼毒［2，3］

狼毒為大戟科植物月腺大戟Euphorbia ebracteolata Hayata或狼毒大戟Euphorbia fischeriana Steud.的干燥根。

以月腺大戟的專屬成分狼毒乙素、狼毒丙素為指標(biāo)，對(duì)月腺大戟醋制前后兩者的含量進(jìn)行了比較，結(jié)果醋制后狼毒乙素含量增加，狼毒丙素含量降低;同時(shí)，醋制后多糖含量減少。分析原因可能是加入輔料醋及加熱炮制促進(jìn)了丙素苷鍵斷裂，轉(zhuǎn)化為乙素，同時(shí)，加熱炮制過程中糖苷鍵斷裂，生成單糖而使多糖含量減少。應(yīng)用GC－MS對(duì)月腺大戟炮制前后脂肪油中的化學(xué)成分進(jìn)行了分析比較，生品脂肪油共分出34個(gè)組分，鑒定出29個(gè)組分，占全部脂肪油含量的96.42%，制品分離出 30個(gè)組分，鑒定 25個(gè)化合物，占90.78%。其所含化合物為植物中常見的正構(gòu)烷烴類及烯烴類化合物，脂肪酸類化合物，氯代烷烴脂肪油及萜類等物質(zhì)成分。可見，炮制過程對(duì)月腺大戟脂溶性成分的組成及其含量的影響較大。但是醋制品化學(xué)成分的變化是否與月腺大戟減毒增效的炮制原理相關(guān)，仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

月腺大戟醋制前后的急性毒性實(shí)驗(yàn)表明，小鼠口服生品水煎液最大耐受量是240 g·kg－1，相當(dāng)于臨床用量的488倍，觀察7 d，小鼠均無死亡，藥物未顯示毒性作用，說明日臨床用量是安全的。口服生、制品醇提液的LD50分別是(212.7±13.04)g·kg－1和(270.9 ±10.58)g·kg－1，分別相當(dāng)于臨床用藥的425和560倍。實(shí)驗(yàn)還表明，月腺大戟醋制后毒性顯著減弱，常規(guī)劑量應(yīng)用月腺大戟生品和炮制品是比較安全的。

對(duì)月腺大戟生、制品不同溶劑萃取物的二甲苯致小鼠耳廓腫脹抗炎實(shí)驗(yàn)表明，抗炎成分主要為脂溶性成分，乙酸乙酯萃取部位顯示出較好的抗炎活性，且醋制后乙酸乙酯萃取部位抗炎活性增強(qiáng)。同時(shí)，體外的抗氧化實(shí)驗(yàn)表明，生品乙酸乙酯萃取部位顯示出較好的抗氧化活性，醋制后活性降低，以正丁醇部位活性最高。

采用MTT法對(duì)月腺大戟生、制品不同提取物進(jìn)行體外抗腫瘤作用的比較研究，結(jié)果生、制品對(duì)體外培養(yǎng)的人宮頸癌細(xì)胞HeLa，人肝癌細(xì)胞HepG2，人肺癌細(xì)胞H460和人肝癌細(xì)胞SMMC－7721表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用，并呈現(xiàn)出一定的時(shí)間－濃度依賴關(guān)系，且醋制后抗腫瘤作用增強(qiáng)。還發(fā)現(xiàn)月腺大戟抗腫瘤作用的主要成分是石油醚、乙酸乙酯提取部分。

狼毒的種類較多，不同地區(qū)用藥差別很大，情況較復(fù)雜。目前全國各地市場(chǎng)上的狼毒主要是瑞香狼毒和月腺大戟，但地方和民間還習(xí)用一些地方品種，主要有8種［4］。當(dāng)前，僅對(duì)月腺大戟的醋制減毒機(jī)理進(jìn)行了初步研究，其毒性成分和有效成分還不明確，更不清楚炮制過程中二者之間的變化規(guī)律。

2 甘遂

甘遂為大戟科(Euphorbiaceace)大戟屬(Euphorbia genus)植物甘遂 Euphorbia kansui T.N.Liou ex T.P.Wang的干燥塊根。

李楷等［5］研究發(fā)現(xiàn)，醋甘遂較甘遂的微量元素發(fā)生了變化，提示炮制前后的毒性變化可能與微量元素有關(guān)。程順峰等［6］認(rèn)為，醋制加熱過程中乙酸與甾醇縮水成酯，甾醇類物質(zhì)含量降低甚至消失，故致峻瀉作用減小。系列的研究結(jié)果顯示，甘遂炮制后，大部分成分含量下降，成分的種類沒有明顯變化，但不同成分間的含量比例發(fā)生了改變［7，8］;甘遂炮制前后指紋圖譜有所變化，各成分含量升降不一［9］，甘遂炮制增效、減毒的物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)與有毒成分的消失、轉(zhuǎn)化或含量減少有關(guān)［10］，進(jìn)一步采用化學(xué)分離和毒性評(píng)價(jià)相結(jié)合的方法，初步推斷出甘遂的炮制解毒機(jī)理可能是醋制后導(dǎo)致了其中二萜類毒性成分含量的整體減少，尤其是帶有長鏈的巨大戟二萜醇類化合物［11］。通過對(duì)甘遂生、醋炙品石油醚提取物、三氯甲烷提取物和乙酸乙酯提取物的瀉下作用和急性毒性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)3種提取物既是瀉下作用的有效部位，又是毒性部位，甘遂醋炙品不同提取物的毒性作用均有所降低［12］。

聶淑琴等［13］研究表明，甘遂生品具有體外激活A(yù)B病毒早期抗原(EBV－EA)活性、皮膚刺激作用及促進(jìn)腫瘤發(fā)生作用和峻瀉作用。甘遂經(jīng)醋制、甘草制后可減弱上述作用。王克周等［14］研究發(fā)現(xiàn)，醋制后的甘遂毒性明顯降低，利尿作用有所緩和，并以30%加醋量炮制的甘遂毒性較小、祛痰效果較強(qiáng)。刁義平［15］通過對(duì)兔的皮膚和眼刺激實(shí)驗(yàn)及小鼠的急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，生甘遂和醋甘遂醇提取物的刺激性和毒性有很大差異，醋制后的醇提取物的刺激性和毒性均顯著降低。黃海燕、耿婷等［16，17］通過藥理毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)比較了甘遂醋制前后的急性毒性、刺激性和瀉下作用的變化。結(jié)果表明，甘遂醋制后的LD50提高了4倍左右，皮膚刺激性明顯下降，瀉下作用得到緩和。張麗等［18］通過對(duì)脾淋巴細(xì)胞活力和腹腔巨噬細(xì)胞釋放NO的量效關(guān)系比較，發(fā)現(xiàn)甘遂清炒品、醋潤品和醋炙品均能降低其致炎毒性，進(jìn)一步揭示出在甘遂醋炙過程中加熱和醋潤兩個(gè)炮制程序能夠起到降低甘遂致炎毒性的協(xié)同作用。

從當(dāng)前甘遂的炮制研究可以推斷出甘遂的毒性成分很可能就是藥效成分，這類成分可能是二萜酯類物質(zhì)，適當(dāng)?shù)拇碳ひ馂a下產(chǎn)生藥效，作用過度則表現(xiàn)為腹痛等毒副反應(yīng)，適當(dāng)炮制可能會(huì)降低部分刺激性成分或使其轉(zhuǎn)化為毒性較小成分。

3 京大戟

京大戟為大戟科大戟屬植物大戟Euphorbia pekinensis Rupr.的干燥根。

通過京大戟生品與不同醋濃度醋制品比較，在相同量煎煮、濃縮8 g生藥/mL的情況下，發(fā)現(xiàn)京大戟未炮制品對(duì)小鼠的LD50顯著低于各濃度醋制品對(duì)小鼠的LD50，生品LD50為157.35 g·kg－1，而 10%、30%、50%、70%的京大戟醋制品依次為 188.31、176.43、214.60、197.49 g·kg－1，由此可以看出，京大戟經(jīng)醋炮制后毒性作用顯著降低(P＜0.05)，而各種不同濃度醋液炮制的京大戟，它們的毒性在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著性差異［19］。

4 巴豆

巴豆為大戟科植物巴豆(Croton tiglium L.)的干燥成熟種子。

巴豆和巴豆霜石油醚提取物經(jīng)GC－MS分析，鑒定了14種組分，分別占二者石油醚提取物總量的 98.17%和99.03%，其中有10個(gè)化合物相同，4個(gè)化合物不同［20］。10個(gè)相同的化合物相對(duì)百分含量都有不同程度的變化，其中炮制后相對(duì)質(zhì)量百分?jǐn)?shù)顯著增加的有肉豆蔻酸、棕櫚酸、亞油酸、硬脂酸，其中以亞油酸含量最高，在巴豆和巴豆霜中分別占總量的55.90%、64.28%。炮制后相對(duì)百分含量顯著降低的有癸酸、9，12－十六碳二烯酸甲酯、9－十六碳烯酸甲酯、油酸、13－二十二碳烯酸、花生酸。4個(gè)不同化合物中，巴豆中有而在巴豆霜中未檢測(cè)到的化合物是2，4－壬二烯醛、12－甲基－十四碳酸甲酯、亞油酸甲酯;巴豆霜中有而巴豆中未檢測(cè)到的是十一碳酸。

巴豆中含有巴豆毒蛋白，能夠溶解兔、豬、蛇、雞的紅細(xì)胞，遇熱可失去活性，采用［21］十二烷基硫酸鈉－聚丙烯酰胺凝膠(SDS)電泳對(duì)不同炮制方法和不同加熱時(shí)間制備的巴豆霜進(jìn)行蛋白含量測(cè)定和電泳圖譜分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)巴豆霜不同炮制品SDS圖譜中，分子量15～170 kD內(nèi)的特征性條帶有6條，加熱后有明顯的條帶消失現(xiàn)象。姜林［22］用雙縮脲法測(cè)定生巴豆、中醫(yī)傳統(tǒng)巴豆霜、維醫(yī)巴豆霜的總蛋白含量分別為 35.375、22.395、21.425 mg·g－1，制霜后總蛋白含量顯著下降。

古今臨床常用巴豆炭及小劑量巴豆霜治療久痢或慢性腹瀉，顯示良好的療效，張培芳［23］驗(yàn)證了兩者的止瀉作用及其作用機(jī)制:取巴豆霜相當(dāng)藥典最小劑量0.1 g以下三個(gè)不同劑量給小鼠灌服后，對(duì)正常小鼠胃腸運(yùn)動(dòng)均無明顯影響，而對(duì)新斯的明引起的小鼠胃腸運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)大劑量組有增進(jìn)作用，說明小劑量的巴豆霜對(duì)小鼠胃腸運(yùn)動(dòng)無抑制作用，其治療腹瀉可能取其抗炎、抗菌等作用;巴豆炭在較大劑量下對(duì)正常小鼠胃腸有明顯的推進(jìn)作用，而對(duì)新斯的明引起的小鼠小腸運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)卻有抑制作用，表明巴豆炭對(duì)新斯的明具有拮抗作用，但較小劑量對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)則無明顯的影響，表明巴豆炭對(duì)正常小鼠胃腸平滑肌具有興奮作用，而對(duì)胃腸推進(jìn)亢奮者具有抑制作用。對(duì)阿托品(M型受體阻斷劑)所致小鼠胃腸推進(jìn)抑制則無明顯影響，說明巴豆炭對(duì)腸管的作用不排除與阿托品一樣對(duì)M型受體有阻斷作用，其對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)功能的影響隨機(jī)體狀態(tài)及劑量不同而異。王新［24，25］亦報(bào)道巴豆霜能顯著增加回腸水液的分泌，但隨劑量的遞減表現(xiàn)出相反的作用，小劑量巴豆霜止瀉作用與促進(jìn)回腸水分吸收、降低病理性腸蠕動(dòng)過快，改善腸吸收功能密切相關(guān)。

運(yùn)用靈芝菌和白僵菌對(duì)巴豆進(jìn)行固體發(fā)酵處理，形成“靈巴菌質(zhì)”和“白巴菌質(zhì)”，而且這兩種發(fā)酵品的毒力明顯下降，且低于傳統(tǒng)炮制的巴豆霜，為毒性中藥減毒炮制提供了新的研究思路［26］。

5 千金子

千金子為大戟科植物續(xù)隨子Euphorbia lathyris L.的干燥成熟種子。

目前，千金子的毒性成分和有效成分尚沒有完全界定，藥效學(xué)研究也是初步探討了制霜對(duì)利尿和瀉下的影響，還是無法闡明千金子制霜減毒的機(jī)理。關(guān)于千金子的制霜減毒研究概況，筆者已進(jìn)行了綜述［27］。另外，于靜之［28］采用GC－MS測(cè)定了千金子和千金子霜油中脂肪酸成分，脂肪酸為堿催化甲酯化，結(jié)果制霜前后這些成分組成和含量變化不大，說明制霜對(duì)其影響不明顯，而另有文獻(xiàn)報(bào)道［29］，堿催化只適合酯化脂肪不適合酯化游離脂肪酸，酸催化適用范圍廣，二者均適合。千金子烘制后制霜能夠降低毒性，且脂肪油含量與其毒性具有量化關(guān)系(成正比)，由此建議［30］千金子霜含油量限度標(biāo)準(zhǔn)從18.0% ～20.0%可適當(dāng)放寬為18.0% ～22.0%。千金子制霜后減輕炎性水腫作用比生品明顯增強(qiáng)，并認(rèn)為［31］含油量22.3% ～25%的千金子霜作用最為明顯。

6 小結(jié)與展望

大戟科中藥雖然具有較多藥理功效，有一定臨床應(yīng)用價(jià)值，但是其毒副作用與未知的作用機(jī)制使該類藥物的應(yīng)用受到很大的局限。大戟科中藥在臨床實(shí)踐中經(jīng)歷了歷史的淘劣存優(yōu)，積累了一定的炮制解毒、減毒經(jīng)驗(yàn)，說明其存在著較大的臨床應(yīng)用潛力。如何炮制解毒、減毒，以更好地發(fā)揮大戟科中藥的臨床治療作用，是研究人員致力的目標(biāo)。

雖然大戟科中藥炮制機(jī)理和炮制的科學(xué)內(nèi)涵研究已經(jīng)展開，取得了一定的成果，但還是缺乏全面系統(tǒng)深入的研究，對(duì)此類有毒中藥材，應(yīng)在其藥理、毒理研究及相應(yīng)的化學(xué)成分研究基礎(chǔ)上，進(jìn)行全面研究，揭示炮制解毒、減毒機(jī)理，并建立保證臨床用藥安全性和有效性的炮制工藝、質(zhì)控方法。這樣才能將具有臨床應(yīng)用巨大潛力的大戟科中藥開發(fā)利用起來。

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