黃 海

天津市第四中心醫(yī)院外科 300000

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，居我國惡性腫瘤病死率的第一位。提高療效有賴于以手術(shù)為主的綜合治療。分子靶向治療是近年來腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點，已在胃癌治療中顯示出高效、低度的特點?，F(xiàn)就胃癌靶向治療的現(xiàn)狀、最新的研究進展作一綜述。

1 表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑

EGFR是EGF家族細胞表面受體成員之一。配體結(jié)合到細胞外結(jié)構(gòu)域?qū)е翬GFR的激活。激活的EGFR同型二聚體化，進一步使細胞內(nèi)酪氨酸激酶磷酸化，啟動一系列的細胞內(nèi)信號系統(tǒng)，包括有絲分裂原激活蛋白激酶、mTOR通路等。在臨床試驗中已經(jīng)驗證的EGFR抑制劑包括單克隆抗體類如西妥昔單抗、帕尼單抗、Matuzumab和酪氨酸激酶類如吉非替尼。

1.1 抗EGFR單克隆抗體

1.1.1 西妥昔單抗：西妥昔單抗是抗EGFR的IgG1單克隆抗體，結(jié)合到EGFR細胞外無活性的結(jié)構(gòu)域抑制受體的二聚體化阻斷EGFR激活。西妥昔單抗已批準(zhǔn)用于治療進展期結(jié)直腸癌和頭頸部鱗癌。一系列西妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的Ⅱ期臨床試驗［1］顯示了抗體附加的臨床獲益。Ⅲ期的臨床試驗EXPAND已經(jīng)啟動，擬入組800人，評估西妥昔單抗聯(lián)合希羅達和順鉑的安全性及有效性。

1.1.2 帕尼單抗：帕尼單抗是抗EGFR的人源化IgG2單克隆抗體，已經(jīng)在EGFR陽性的進展期結(jié)直腸癌中顯示了療效。EGFR在30%～50%的胃癌中過表達并與預(yù)后差相關(guān)［2］。一項評估表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱聯(lián)合或不聯(lián)合帕尼單抗治療胃癌的隨機對照試驗正在進行。

1.1.3 Matuzumab：Matuzumab是抗 EGFR的人源化IgG1單克隆抗體。一項Matuzumab聯(lián)合ECX方案（表柔比星、順鉑和卡培他濱）一線治療EGFR陽性的胃癌的Ⅰ期研究已完成，客觀反應(yīng)率（ORR）為65%，中位無進展生存期（PFS）為5.2個月，患者耐受良好，主要劑量限制性毒性是3度疲乏［3］。好于同一小組報告的單用ECX方案未用靶向藥物的結(jié)果。

1.2 抗表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑 吉非替尼：吉非替尼是一種口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑，已經(jīng)在一系列腫瘤的Ⅰ期臨床試驗中顯示出療效。但在一個Ⅱ期吉非替尼治療胃癌的臨床試驗中，75例患者接受了治療，有效率僅18.3%［4］。

2 人類表皮生長因子2（HER－2）靶向藥物

HER－2是EGF細胞表面受體家族的另外一個成員。13%～23%的胃癌中有 HER－2過表達［5］。HER－2靶向藥物包括曲妥珠單抗和拉帕替尼。

2.1 抗HER－2單克隆抗體 曲妥珠單抗：曲妥珠單抗是人源化抗HER－2單克隆抗體，在體內(nèi)和體外的胃癌模型臨床前研究顯示了抗HER－2單克隆抗體明顯的抗瘤活性。有兩個小的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗評估了曲妥珠單抗治療HER－2過表達胃癌的治療效果。一個試驗的ORR是35%，疾病穩(wěn)定率為17%，疾病控制率為52%［6］。在另一個試驗中，曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑或紫杉醇與放射治療用于治療HER－2過表達在2＋和3＋（免疫組化）的胃癌患者共19例。其中14例HER－2過表達在3＋的患者有8（57%）例獲得臨床的完全緩解。6例患者隨后進行了外科手術(shù)，其中3例獲得了病理的完全緩解。中位生存期為24個月，毒性與放化療相當(dāng)，未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟毒性［7］?；谶@個結(jié)果，一項比較曲妥珠單抗加化療與單獨化療治療HER－2陽性的進展期胃癌的Ⅲ期臨床試驗已實施，共594例隨機入組，曲妥珠單抗加化療組中位生存期為13.8個月，單獨化療組為11.1個月，兩組區(qū)別有顯著性意義（P＝0.0046）［5］。這個研究結(jié)果確立了曲妥珠單抗加化療可以作為HER－2陽性進展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。

2.2 抗HER－2酪氨酸激酶抑制劑 拉帕替尼：拉帕替尼是口服抗EGFR和HER－2的酪氨酸激酶抑制劑，人們希望他能在曲妥珠單抗抵抗的胃癌中有效。一項全球性、雙盲的Ⅲ期臨床研究正在進行，用于評估拉帕替尼是否提高了卡培他濱加順鉑化療治療胃癌的療效。另一項Ⅲ期臨床試驗研究拉帕替尼加紫杉醇與單用紫杉醇作為二線治療的效果比較也在進行［8］。我們期待著結(jié)果。

3 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑

VEGF在血管發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵性作用，VEGF與受體的相互作用促進內(nèi)皮細胞增殖形成新的血管。實體瘤生長到一定大小如沒有足夠的血液供應(yīng)便不能生長。血清VEGF濃度在胃癌中與轉(zhuǎn)移、預(yù)后差相關(guān)。

3.1 抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）單克隆抗體貝伐珠單抗：貝伐珠單抗是重組人源化抗VEGF單克隆抗體，與化療聯(lián)合，貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌［9］、肺癌、乳腺癌明顯提高了治療效果。第一個卡培他濱與順鉑加用貝伐珠單抗或安慰劑治療進展期胃癌的Ⅲ期臨床試驗已完成（AVAGAST）。該研究顯示化療聯(lián)合貝伐珠單抗組PFS明顯延長，但兩組總生存期無明顯差別［10］。

3.2 抗VEGF酪氨酸激酶抑制劑 （1）舒尼替尼：舒尼替尼是口服多靶點抗VEGF、血小板衍生生長因子受體（PDGFRs），Kit酪氨酸激酶抑制劑。美國FDA已批準(zhǔn)用于進展期腎癌和伊馬替尼抵抗或不耐受的胃腸道間質(zhì)瘤。迄今為止，已有兩個Ⅱ期臨床試驗評估舒尼替尼二線治療胃癌，結(jié)果令人鼓舞。（2）索拉非尼：索拉非尼是Raf酪氨酸激酶和其他若干酪氨酸激酶如 VEGFR－2、VEGFR－3、PDGFR－b的有效抑制劑。一項評估索拉非尼聯(lián)合卡培他濱和順鉑治療進展期胃癌的Ⅱ期臨床研究已完成。ORR為 62.5% （10/16），中 位 PFS 和 總 生 存 期（OS）分別為10.0和14.7個月［11］。另一項評估索拉非尼聯(lián)合多西紫杉醇和順鉑治療進展期胃癌Ⅱ期臨床研究44人入組，中位PFS和OS分別為5.8和13.6個月［12］。

4 雷帕霉素（mTOR）靶點通路抑制劑

mTOR下游細胞內(nèi)信號機制是胃癌治療的另一條重要通路。在胃癌，上調(diào)mTOR下游細胞內(nèi)信號通路與化療抵抗和預(yù)后差相關(guān)。依維莫司是迄今為止唯一的mTOR通路抑制劑，在胃癌的體內(nèi)和體外模型，在臨床前和Ⅰ期臨床試驗中均顯示了明顯的抗瘤活性。評估依維莫司單藥治療轉(zhuǎn)移性胃癌安全性及有效性的多中心Ⅱ期研究已完成，53例患者中，盡管沒有觀察到CR和PR，但45%的患者出現(xiàn)了腫瘤較基線水平的減少。疾病控制率56%，中位PFS 27個月［13］?；谝陨辖Y(jié)果，一項Ⅲ期臨床研究正在計劃中。

5 胰島素樣生長因子1（IGF－1）抑制劑

在胃癌和其他一些癌癥中，IGF－1受體過表達加速了腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移，并與預(yù)后差相關(guān)。IGF－1受體和它相關(guān)的信號系統(tǒng)最近已成為抗腫瘤的新的治療靶點［14］。IGF－1R靶向藥物包括單克隆抗體、受體酪氨酸激酶、反義RNA。多西紫杉醇聯(lián)合IGF－1R 抗體、IGF－1抑制劑 CP－751治療進展期胃癌展示了一個有希望的結(jié)果。

6 c－Met酪氨酸激酶抑制劑

c－Met酪氨酸激酶抑制劑廣泛的表達于上皮和內(nèi)皮細胞，它的配體，肝細胞生長因子（HGF），表達在細胞的間質(zhì)。c－Met是細胞生長、生存、運動、形態(tài)發(fā)生的重要介質(zhì)。

ARQ197是非ATP競爭的小分子c－Met抑制劑，兩個治療胃癌的Ⅰ期臨床試驗已完成。一個試驗在11例患者中顯示有7個SD。另一個試驗報告在36例患者中5.5%達到PR，53%為SD。另一個c－Met抑制劑是 GSK089，一種小分子c－Met和VEGFR－2抑制劑，Ⅱ期臨床試驗顯示在41例可評價的患者中，6例（15%）為SD［15］。

7 其他抑制劑

7.1 熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑 在胃癌中，HSP90的表達上升與腫瘤的發(fā)生和淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。下調(diào)HSP90可以改變細胞周期增加腫瘤細胞的藥物敏感性。一項胃癌細胞系的研究顯示HSP90抑制劑格爾德霉素下調(diào)了缺氧誘導(dǎo)因子－1a，下調(diào)了EGFR、HER2和EGF介導(dǎo)的VEGF分泌。

7.2 泛素蛋白酶體抑制劑 泛素蛋白酶體影響細胞周期的調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白轉(zhuǎn)運、DNA修復(fù)、應(yīng)激反應(yīng)等。泛素蛋白酶體抑制劑硼替佐米在三種胃癌細胞系（SNU638、MUGC－3和 MKN－28）均顯示了明顯的抑制腫瘤細胞生長和誘導(dǎo)凋亡的作用［16］。

7.3 Aurora激酶抑制劑 Aurora激酶是重要的有絲分裂調(diào)節(jié)劑，過表達Aurora激酶在包括胃癌的許多腫瘤中導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定。AT9283是一種多靶點Aurora激酶抑制劑，一項治療胃癌的Ⅰ期臨床試驗已完成，顯示了一定的療效。

7.4 POLO樣激酶抑制劑 POLO樣激酶是重要的細胞周期調(diào)節(jié)劑，在包括胃癌的許多腫瘤中過表達。是胃癌預(yù)后的潛在標(biāo)志物。一項Ⅰ期臨床試驗正在評估POLO樣激酶抑制劑的作用。

7.5 細胞周期依賴性激酶（CDK）抑制劑 CDK參與細胞周期的調(diào)節(jié)，F(xiàn)lavopiridol作用于ATP結(jié)合位點是有效的CDK抑制劑。最近的一項Ⅰ期臨床試驗評價FOLFILI聯(lián)合Flavopiridol治療進展期胃癌和其他實體瘤，臨床收益率（CR＋PR＋SD＞3個月）為39%（22/56）［17］。

7.6 組蛋白乙?；福℉DAC）抑制劑 過表達HDAC可以沉默腫瘤抑制基因，在癌癥發(fā)生過程中起重要的作用。超過15種HDAC抑制劑進入臨床前和早期臨床試驗，只有Vorinostat被美國FDA批準(zhǔn)。在一項日本Vorinostat治療胃腸癌的Ⅰ期臨床試驗中，10例胃癌患者中8例SD，顯示了一定的治療效果［18］。

8 分子靶向治療的生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物正在越來越多地應(yīng)用于臨床來預(yù)測抗癌藥物的有效性和毒性。以達到個體化治療的目的。最有代表性的分子靶向治療生物標(biāo)志物是HER－2，用于預(yù)測曲妥珠單抗的治療效果。HER－2在20%的胃癌患者中過表達，在這些患者中，化療聯(lián)合曲妥珠單抗已被證明可以延長患者的生存期。其他的標(biāo)志物很少用于胃癌的臨床預(yù)測，大多數(shù)處于基礎(chǔ)研究階段。

9 展望

近年來，分子靶向治療發(fā)展迅速。在胃腸癌領(lǐng)域，分子靶向治療已成為結(jié)直腸癌和胃腸道間質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療。曲妥珠單抗已被證明對胃癌有效，開始了胃癌靶向治療的時代。除了本文介紹的藥物，仍有很多其他藥物進入臨床試驗。將來的研究需要確定藥物優(yōu)化的劑量，包括術(shù)前、術(shù)后的輔助治療，并鑒定可用于預(yù)測療效和毒性的生物標(biāo)志物。

［1］Chan JA，Blaszkowsky LS，Enzinger PC，et al.A multicenter phase II trial of single－agent cetuximab in advanced esophageal and gastric adenocarcinoma〔J〕.Ann Oncol，2011，22（6）：1367.

［2］Lieto E，F(xiàn)erraraccio F，Orditura M，et al.Expression of vascular endothelial growth factor（VEGF）and epidermal growth factor receptor（EGFR）is an independent prognostic indicator of worse outcome in gastric cancer patients〔J〕.Ann Surg Oncol，2008，15（1）：69－79.

［3］Rao S，Starling N，Cunningham D，et al.Phase I study of epirubicin，cisplatin and capecitabine plus matuzumab in previously untreated patients with advanced oesophagogastric cancer〔J〕.Br J Cancer，2008，99（6）：868－874.

［4］Rojo F，Tabernero J，et al.Pharmacodynamic studies of gefitinib in tumor biopsy specimens from patients with advanced gastric carcinoma〔J〕.J Clin Oncol，2006，24（26）：4309－4316.

［5］Bang YJ，Van Cutsem E，F(xiàn)eyereislova A，et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2－positive advanced gastric or gastro－oesophageal junction cancer（ToGA）：aphase 3，open－label，randomised controlled trial〔J〕.Lancet，2010，376（9742）：687－697.

［6］Cortés－Funes H，Rivera F，Alés I，et al.Phase II of trastuzumab and cisplatin in patients with advanced gastric cancer with HER2/neu overexpression/amplification〔J〕.J Clin Oncol，2006，25：18S.（abstr 4613）.

［7］Safran H，Dipetrillo T，Akerman P，et al.Phase I/II study of trastuzumab，paclitaxel，cisplatin and radiation for locally advanced，HER2overexpressing，esophageal adenocarcinoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，67：405－409.

［8］Sato H，Bang Y，Wang J，et al.Interim safety analysis from TYTAN：aphase III Asian study of lapatinib in combination with paclitaxel as second－line therapy in gastric cancer〔J〕.J Clin Oncol，2010，28：15S.（abstr 4057）.

［9］Hurwitz H，F(xiàn)ehrenbacher L，Novotny W，et al.Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer〔J〕.N Engl J Med，2004，350：2335－2342.

［10］Kang Y，Ohtsu A，Van Cutsem E，et al.AVAGAST：a randomized，double－blind，placebo－controlled，phase III study of first－line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer〔J〕.J Clin Oncol，2010，28：18S.（abstr LBA4007）.

［11］Kim C，Lee J，Choi Y，et al.Phase I dose－finding study of sorafenib in combination with capecitabine and cisplatin as a first－line treatment in patients with advanced gastric cancer〔J〕.J Clin Oncol，2009，27：15S.（abstr 4559）.

［12］Sun W，Powell M’Dwyer PJ，et al.Phase II study of sorafenib in combination with docetaxel and cisplatin in the treatment of metastatic or advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma：ECOG 5203〔J〕.J Clin Oncol，2010，28：2947－2951.

［13］Doi T，Muro K，Boku N，et al.Multicenter phase II study of everolimus in patients with previously treated metastatic gastric cancer〔J〕.J Clin Oncol，2010，28：1904－1910.

［14］Hewish M，Chau I，Cunningham D.Insulin－like growth factor 1receptor targeted therapeutics：novel compounds and novel treatment strategies for cancer medicine〔J〕.Recent Pat Anticancer Drug Discov，2009，4：54－72.

［15］Jhawer M，Kindler HL，Wainberg Z，et al.Assessment of two dosing schedules of GSK1363089 （GSK089），a dual MET/VEGFR2inhibitor，in metastatic gastric cancer：interim results of a multicenter phase II study〔J〕.J Clin Oncol，2009，27：15S.（abstr 4502）.

［16］Bae SH，Ryoo HM，Kim MK，et al.Effects of the proteasome inhibitor bortezomib alone and in combination with chemotherapeutic agents in gastric cancer cell lines〔J〕.Oncol Rep，2008，19：1027－1032.

［17］Dickson MA，Carvajal RD，Shah M，et al.A phase I clinical trial of FOLFIRI in combination with the pancyclin－dependent kinase inhibitor flavopiridol〔J〕.J Clin Oncol，2009，27：15S.（abstr e14511）.

［18］Chin K，Hatake K，Hamaguchi T，et al.A phase I study of vorinostat（suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA）in Japanese patients with gastrointestinal cancer〔J〕.J Clin Oncol，2008，26：15S.（abstr 15656）.