王希營，朱全剛，高 靜，高 申（第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院藥學部，上海200433）

［本文編輯］陽凌燕

隨著工業(yè)生產(chǎn)、交通運輸、城市建筑業(yè)的不斷發(fā)展，人口密度的持續(xù)增加，家庭辦公設(shè)施（音響、空調(diào)、電視機等）的增多，環(huán)境噪聲污染日益嚴重，已成為污染人類社會環(huán)境的一大公害。噪聲污染已經(jīng)滲透到人們的日常生活中，問題日趨嚴重，噪聲性聽力損傷的防治也越來越受到人們的重視。噪聲對人體健康的影響已被國內(nèi)外所公認，其影響以對聽覺系統(tǒng)損傷為主，另外對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)心理及其他系統(tǒng)也有不良影響。本文綜述了噪聲性聽力損傷的機制及藥物防治方面的進展。

1 噪聲性聽力損傷的機制

一般認為，超高強度（130dB SPL以上）的噪聲對毛細胞產(chǎn)生的損傷以直接的機械損傷為主，中高強度（110～130dB SPL）噪聲暴露以代謝性損傷為主［1］。噪聲強度大小是影響聽力的主要因素，強度越大聽力損傷程度越嚴重。根據(jù)《工業(yè)企業(yè)廠界環(huán)境噪聲排放標準GB12348－2008》，將工作場所噪聲合格標準確定為＜85dB（A）。80dB（A）以下的噪聲一般不會引起器質(zhì)性變化，長期接觸85dB（A）以上的噪聲，主訴癥狀和聽力損失程度均隨聲級增高而增加。關(guān)于噪聲性聽力損傷的發(fā)生機制說法眾多，主要集中在以下三個方面。

1.1 過量氧自由基的產(chǎn)生 自由基是指那些含有一個或多個不成對電子的基團，包括活性氧、活性氮等。人類生物體系主要存在的是氧自由基，如超氧陰離子自由基、羥基、脂氧自由基、二氧化氮和一氧化氮自由基以及活性氧（如過氧化氫、單線態(tài)氧和臭氧）。體內(nèi)過多的活性氧自由基具有破壞作用，導(dǎo)致人體正常細胞和組織的損壞，從而引起多種疾病。噪聲暴露可破壞耳蝸的抗氧化體系，導(dǎo)致氧化和抗氧化失衡，從而在耳蝸產(chǎn)生大量氧自由基和活性氧，過量的氧自由基會損壞細胞膜脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA等結(jié)構(gòu)，對耳蝸組織產(chǎn)生損傷［2］。Le Prell等［3］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，噪聲暴露1～2h，耳蝸內(nèi)羥基數(shù)量增加近4倍。而DNA對羥基敏感，很容易受到損傷。耳蝸細胞會在噪聲暴露后7～10d連續(xù)產(chǎn)生大量氧自由基，證實活性氧的產(chǎn)生是引起耳蝸損傷的重要原因。噪聲暴露結(jié)束后期形成的活性氧又會引起毛細胞進一步損傷，形成永久性聽力損失。

1.2 內(nèi)耳微循環(huán)障礙 大量動物實驗表明，強噪聲可引起內(nèi)耳血管發(fā)生一系列改變，如血管痙攣、收縮，血流速度變慢，局部血液灌注量減少，血管內(nèi)皮細胞腫脹，血管通透性增加，血液濃縮導(dǎo)致黏滯度顯著增高，血小板和紅細胞聚集，血栓形成等，從而導(dǎo)致微循環(huán)障礙，組織缺血、缺氧，次黃嘌呤和黃嘌呤氧化酶大量堆積在缺血組織，缺血緩解，氧分子大量涌入，次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，氧分子大量轉(zhuǎn)化為O2－。體內(nèi)不飽和脂類過氧化物的特征性產(chǎn)物丙二醛含量升高。

1.3 Ca2＋失衡 內(nèi)耳螺旋器（corti器）經(jīng)強噪聲暴露后，毛細胞內(nèi)Ca2＋濃度增加，可引起毛細胞的死亡。該機制可能是Ca2＋激活了磷脂酶A2，上調(diào)其表達，而磷脂酶A2參與多種急、慢性炎癥反應(yīng)，可促進一系列炎性介質(zhì)和細胞因子的大量釋放和激活，在炎性病變的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要的作用。另一方面，持續(xù)增高的Ca2＋濃度激活了細胞內(nèi)依賴鈣調(diào)蛋白的磷酸酯酶，繼而激活了轉(zhuǎn)錄因子－活化T細胞核因子，引起細胞凋亡。So等［4］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)：Ca2＋通道阻滯劑可以減輕噪聲、藥物等引起的毛細胞損害。Kozel等［5］通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，Ca2＋失衡可導(dǎo)致耳蝸內(nèi)的外毛細胞質(zhì)膜Ca2＋－ATP 酶 異 構(gòu) 體 2（plasma membrane Ca2＋－ATPase 2，PMCA2）的缺乏，PMCA2與噪聲性聽力損傷之間關(guān)系密切，PMCA2是內(nèi)耳毛細胞纖毛叢上的重要Ca2＋轉(zhuǎn)運通道，對維持內(nèi)耳的Ca2＋代謝和聽覺平衡功能有重要作用。Ca2＋失衡可增加實驗豚鼠噪聲性聽力損傷的易感性。以上幾種機制之間又存在著相互間的聯(lián)系，一方面，氧自由基可通過干擾細胞膜的離子交換和離子通透性等導(dǎo)致大量Ca2＋內(nèi)流而發(fā)生細胞內(nèi)鈣超載；另一方面，鈣超載又會激活磷酯酶C和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，加重細胞損傷，使鈣超載程度進一步加重，并形成惡性循環(huán)。

2 防治噪聲性聽力損傷的藥物

2.1 抗氧化劑類 抗氧化劑主要通過清除氧自由基或終止自由基反應(yīng)過程而發(fā)揮作用，主要有以下幾種。

2.1.1 α－硫辛酸 α－硫辛酸能預(yù)防因噪聲引起的豚鼠血清總抗氧化能力下降，限制耳蝸中一氧化氮（NO）的大量產(chǎn)生。刁明芳等［6］通過豚鼠實驗發(fā)現(xiàn)，兩組動物在接受4kHz倍頻程噪聲（115dB SPL 5h）刺激即刻產(chǎn)生的閾移如下：噪聲＋生理鹽水組和噪聲＋α－硫辛酸組單擊音平均閾移分別為（58±7）和（18±4）dB，純音（2、4、6、8kHz）閾移范圍分別為（40～70）和（10～30）dB。兩組相比，單擊音和純音刺激產(chǎn)生的閾移均有顯著性差異（P＜0.05），表明α－硫辛酸對噪聲性聽力損傷具有一定的保護作用。這種保護作用可能與減少自由基濃度和限制NO含量有關(guān)。α－硫辛酸可清除次氯酸、NO、氧、過氧化氫，還具有金屬螯合的能力。周長華等［7］比較了α－硫辛酸經(jīng)靜脈與鼓室兩種不同給藥途徑對急性噪聲損傷后豚鼠耳蝸內(nèi)細胞凋亡過程的影響。結(jié)果表明，強度為110dB SPL的噪聲持續(xù)暴露5h即可引起豚鼠急性聽力損傷和耳蝸組織內(nèi)、外毛細胞的凋亡，外毛細胞較內(nèi)毛細胞損傷更重。α－硫辛酸經(jīng)鼓室給藥（15mg／只）與靜脈注射給藥（30mg／只）對噪聲暴露后耳蝸毛細胞的凋亡皆有明顯的抑制作用，但鼓室注射比靜脈注射無明顯優(yōu)勢。

2.1.2 谷胱甘肽 谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶（glutathione S－transferase，GST）M1、T1、P1基因多態(tài)性對噪聲性聽力損傷具有顯著影響?；钚匝醯漠a(chǎn)生被認為是引起噪聲性聽力損傷的主要機制，而谷胱甘肽是一種重要的減少活性氧對機體傷害的細胞抗氧化物，不同GST基因型可表達不同活性的GST相關(guān)酶。Lin等［8］研究了 GSTM1、GSTT1、GSTP1的基因多態(tài)性對58名鋼鐵廠男性職工噪聲暴露后的暫時性聽力閾移（temporary threshold shift，TTS）的治療作用。結(jié)果表明，GST與TTS之間確實存在著一定的聯(lián)系，GST低表達組的聽閾較普通組高2.2dB HL（P＜0.05）。此外，GSTP1還可能具有解毒和細胞循環(huán)控制的雙重作用。

2.1.3 N－乙酰半胱氨酸（N－acetylcysteine，NAC） 噪聲降低了內(nèi)耳中谷胱甘肽的含量，增加了氧化型的谷胱甘肽。補充谷胱甘肽的前體藥物如NAC可以降低實驗人群噪聲暴露后的聽力損傷。NAC被吸收后，在肝臟內(nèi)或就近組織發(fā)生去乙酰作用，轉(zhuǎn)換成L－半胱氨酸，進而增加谷胱甘肽生成量。Wu等［9］研究表明，豚鼠采用白噪聲（1～20kHz）暴露，噪聲強度為110dB SPL，持續(xù)時間8h／d，連續(xù)暴露10d后，采用聽覺腦干誘發(fā)反應(yīng)（auditory brainstem responses，ABRs）對聽力進行評價。每日兩次腹腔注射325mg／kg體重的NAC，暴露前2d開始給藥，連續(xù)14d。實驗結(jié)果顯示，經(jīng)過4個星期的恢復(fù)后，生理鹽水組、NAC組、糖尿?。睇}水組、糖尿?。璑AC組的單擊音閾移分別為（29.8±1.8）、（19.5±2.0）、（36.9±2.3）、（29.4±1.5）dBSPL，NAC組與其他各組閾移相比均有顯著性差異（P＜0.05），表明NAC可有效保護單純噪聲性聽力損傷。Lin等［10］通過雙盲人體試驗發(fā)現(xiàn)，高頻噪聲導(dǎo)致的暫時性聽力閾移可以通過預(yù)防性口服 NAC（1 200mg／d，14d）來降低危害，尤其在GSTM1和GSTT1缺失的基因類型中效果更加明顯。暴露高頻噪聲后，給予NAC藥物組的暫時性閾移為2.45dB，安慰劑組 TTS為2.77dB，兩組差異顯著（P＝0.03）；降低劑量（900mg／d）時，各組相比無顯著性差異，效果不明顯。NAC對噪聲性聽力損傷的保護作用已經(jīng)經(jīng)動物實驗等驗證，效果明顯，但是從實驗室到臨床還需要一個漫長的過程，充滿不確定性［11］。

2.1.4 NAC與乙酰左卡尼?。╝cetyl－L－carnitine）聯(lián)用 NAC是一種活性很強的抗氧化劑，而乙酰左卡尼汀是一種可以保持線粒體生物能和完整性的化合物。單獨使用情況下，實驗動物在暴露1～4h的強噪音后，與生理鹽水組比較，NAC能有效改善實驗動物的聽力閾移。動物實驗發(fā)現(xiàn)，NAC可降低由于耳蝸抗氧化劑減少和活性氧、自由基增加帶來的壓力，還可直接作為活性氧和自由基的清除劑，其口服制劑的安全性也得到了FDA的認可，此外，與線粒體能量增強劑乙酰左卡尼汀聯(lián)用效果更好。如腹腔 注 射 NAC 325mg／kg，乙 酰 左 卡 尼 汀100mg／kg，噪聲暴露前給藥一次，暴露后每天兩次，連續(xù)2d（共給藥5次）。實驗動物連續(xù)暴露中心頻率4kHz、強度為105dB SPL的噪聲6h。通過聽覺腦干誘發(fā)電位（ABR）檢測各頻率（2、4、6、8kHz）的聽力閾值。實驗結(jié)果證明，NAC和乙酰左卡尼汀對于急性聽力損傷有良好治療作用，研究者建議將該兩種藥物單用或者聯(lián)用，作為美國海軍日常防護和治療用藥［12］。作者認為類固醇類藥物、血管擴張劑以及高壓氧治療等的療效均不確切，而且皮質(zhì)類固醇類藥物還具有一定的副作用，將NAC與乙酰左卡尼汀聯(lián)用可規(guī)避一些副作用，并能保證確切療效。

2.2 神經(jīng)營養(yǎng)劑類

2.2.1 水溶性輔酶 Q10Fetoni等［13］研究表明，水溶性輔酶Q10的生成可提高噪聲性聽力損傷豚鼠模型外毛細胞的存活率。在噪聲性聽力損傷豚鼠體內(nèi)，線粒體呼吸鏈是活性氧的能量來源，它抑制線粒體脂質(zhì)過氧化，誘導(dǎo)ATP的產(chǎn)生，預(yù)防氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞凋亡。輔酶Q10作為線粒體呼吸鏈的一個組成部分，參與能量代謝，具有重要的生物學功能。已證明輔酶Q10作為抗氧化劑和氧自由基清除劑，可降低噪聲對聽力的損害。但是，輔酶Q10的治療作用卻受到其本身水溶性差，生物利用度低的限制。作者對輔酶Q10和水溶性輔酶Q10進行了比較：暴露前1h，暴露（6kHz，1h，120dB SPL）后連續(xù)3d，每天給藥一次。結(jié)果顯示，水溶性輔酶Q10能更好地治療受損的聽力。

2.2.2 紅細胞生成素 Frederiksen等［14］通過豚鼠實驗發(fā)現(xiàn)，紅細胞生成素可通過三條途徑改善噪聲性聽力損傷：降低谷氨酸鹽毒性；減少NO介導(dǎo)的損傷；直接的抗氧化作用。

2.2.3 三磷酸腺苷（ATP） 沈靜等［15］的研究表明，豚鼠自噪聲暴露開始，每日腹腔注射ATP 80mg／kg，連續(xù)注射7d，聽力受損可降低。ATP可限制噪聲暴露耳蝸的一氧化氮合酶、誘生型一氧化氮合酶活性，進而限制它們所介導(dǎo)的NO生成，從而降低NO神經(jīng)毒性及細胞毒性，實現(xiàn)對豚鼠耳蝸的保護作用。

2.2.4 中藥類劉金洪等［16］對中藥天鼓 沖 劑對噪聲性毛細胞損傷的防護作用進行了考察。按天鼓沖劑組方，將藥材按比例混合，水煎醇提，豚鼠于噪聲暴露前7d開始給予天鼓沖劑灌胃（15ml·kg－1·d－1，相當于生藥30g·kg－1·d－1），連續(xù)13d。結(jié)果表明，與模型組相比，實驗組ABRs閾移值明顯降低［（54.38±6.29）vs（65.56±5.11）dB SPL，P＜0.01］，外毛細胞數(shù)顯著增加［（401.63±24.97）vs（318.43±29.16），P＜0.01］?？梢娞旃臎_劑可有效改善模型組豚鼠聽力，對噪聲引起的毛細胞損傷亦具有明顯防護作用。

目前，抗氧化劑類藥物作為氧自由基清除劑直接清除內(nèi)耳中因噪聲而產(chǎn)生的過量氧自由基。與其他藥物相比較，效果更加明顯、確切，安全性更高。

2.3 改善內(nèi)耳微循環(huán)類 此類藥物主要用于改善內(nèi)耳微循環(huán)障礙，主要包括以下幾種。

2.3.1 阿魏酸（ferulic acid） 阿魏酸具有抗血小板聚集，抑制血小板5－羥色胺釋放、抑制血小板血栓素a2的生成、增強PG活性、鎮(zhèn)痛、緩解血管痙攣等作用，是用于治療心腦血管疾病及白細胞減少等癥藥品的基本原料。Fetoni等［17］給豚鼠腹腔注射阿魏酸150mg／kg，連續(xù)4d，通過觀察噪聲暴露后第1、3、7、21天閾移情況對藥效作出評價。結(jié)果暴露后第1天，噪聲暴露組在6～20kHz時的聽力閾移值為40～45dB，經(jīng)過21d的自我恢復(fù)，閾移值減小到20dB。阿魏酸組在同樣的頻率和時間的最大閾移值為30dB，低頻和高頻在第7天時完全恢復(fù)（閾移值＜5dB），6～20kHz仍有15dB的閾移值。結(jié)果表明阿魏酸在促進豚鼠聽力恢復(fù)的同時還可以減小閾移，對噪聲暴露后豚鼠耳蝸細胞具有保護作用。阿魏酸不僅是一種自由基清除劑，而且是一種抗氧化基因的誘導(dǎo)劑。

2.3.2 丁咯地爾（buflomedil） 丁咯地爾是一種選擇性血管活性藥物，它通過抑制α－腎上腺素能受體，抑制血小板聚集，改善紅細胞變形能力，具有非特異性和弱鈣拮抗以及節(jié)省組織耗氧等藥理作用，可以改善大腦和周圍微循環(huán)缺血部位的血流供氧。在臨床上，多用于周圍動脈閉塞疾病、血管性癡呆及腦梗死后的認知功能障礙等。倪坤等［18］對丁咯地爾在噪聲引起的豚鼠聽力損傷中的藥效學進行了考察。與噪聲暴露組相比，丁咯地爾組在噪聲暴露后的閾值及豚鼠耳蝸外毛細胞受損率方面均有顯著性差異（P＜0.01）。實驗結(jié)果表明，丁咯地爾對噪聲性聽力損傷具有一定的保護作用，預(yù)防性使用丁咯地爾可以減輕強噪聲對外毛細胞的損害。

2.3.3 高壓氧 高壓氧可迅速提高血液、細胞間液的氧分壓、血氧含量和組織氧儲量，緩解耳蝸組織缺氧狀態(tài)，并提供聲－電轉(zhuǎn)換所需能量，促進血管功能的恢復(fù)，防止耳蝸聽器毛細胞的病變與壞死。噪聲暴露后，給予高壓氧治療可明顯改善內(nèi)耳血液循環(huán)，加速內(nèi)耳修復(fù)。韓月娥［19］對13例病人的18只患耳采用高壓氧加藥物治療的效果進行了統(tǒng)計。結(jié)果顯示，臨床治療總有效14例（77.8%）。經(jīng)高壓氧治療后，在各個頻率（250、500、1 000、2 000、4 000、6 000Hz）可以降低聽閾25～30dB，與治療前相比，具有顯著性差異（P＜0.001），證明高壓氧對噪聲性聽力損傷病人具有良好的治療效果。治療1個療程后，病人患耳聽力即有所改善，同時耳鳴隨之減輕，電測聽結(jié)果顯示經(jīng)高壓氧治療患耳的各頻率聽閾值均有顯著降低。

2.3.4 山莨菪堿 周世華等［20］研究發(fā)現(xiàn)，山莨菪堿可部分減輕噪聲所致的聽力損傷。山莨菪堿不僅可直接阻斷M受體，還可間接阻斷α受體，具有良好的選擇性調(diào)節(jié)微血管舒縮紊亂的作用。它可增加內(nèi)耳血液流速、增大流量，從而達到治療噪聲暴露后耳蝸微循環(huán)功能障礙，提高聽功能的目的。豚鼠實驗結(jié)果顯示，山莨菪堿防治組ABRs閾移、內(nèi)耳組織中丙二醛含量均明顯低于對照組，說明山莨菪堿可通過改善微循環(huán)有效地增加內(nèi)耳微環(huán)境的氧供，在一定程度上清除噪聲產(chǎn)生的過量過氧化物，從而保護毛細胞，促進聽力的恢復(fù)。改善內(nèi)耳微循環(huán)的藥物通過改善內(nèi)耳血管微環(huán)境發(fā)揮藥效，作用更加直接，效果也比較確切，但是存在操作性差，使用不方便等問題。

2.4 Ca2＋調(diào)節(jié)劑類 Ca2＋在血管調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，通過改善Ca2＋失衡達到治療效果的藥物主要有以下幾種。

2.4.1 地佐環(huán)平（dizocilpine，MK－801） 地佐環(huán)平是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，可以非競爭性、特異性拮抗N－甲基－D－天冬氨酸受體，并減少谷氨酸鹽的毒性，對抗內(nèi)耳缺血引起的突觸體內(nèi)游離Ca2＋濃度升高和興奮性氨基酸釋放量的增加。刁明芳等［21］讓豚鼠在中心頻率4kHz的噪聲中暴露（110dB SPL 3h或115dB SPL 5h），暴露前后立即給予地佐環(huán)平（0.5mg／kg體重，腹腔注射）。實驗結(jié)果顯示，與對照組相比，給藥組在單擊音和2、4、6、8kHz刺激音時均有顯著性差異（P＜0.05，ANOVA檢驗），表明地佐環(huán)平對暴露115dB SPL 5h造成的豚鼠永久性閾移有部分保護作用。這種保護作用主要通過預(yù)防內(nèi)毛細胞和傳入神經(jīng)末梢空泡樣變性來實現(xiàn)。

2.4.2 尼莫地平（nimodipine） 尼莫地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑，作用受體為主要位于神經(jīng)細胞胞體內(nèi)的L型電壓敏感性鈣通道，尼莫地平與之有較高親和力。尼莫地平與該受體結(jié)合后，可使進入細胞內(nèi)的Ca2＋減少，緩解耳蝸毛細胞的Ca2＋超載，其最顯著的藥理作用是擴張腦動脈血管。尹時華等［22］研究尼莫地平在豚鼠噪聲性聽力損失中的作用。結(jié)果顯示，暴露前給予3mg·kg－1·d－1的尼莫地平，暴露后的第6、8、10天在復(fù)合聽神經(jīng)動作電位（compound auditory nerve action potential，CAP）測試中可降低閾移10～21dB SPL，與同時間對照組相比具有顯著性差異（P＜0.05）。臨床上采用尼莫地平治療100例突發(fā)性耳聾病人，劑量為40～60mg，3次／d，5d為一個療程。一般用藥3～4個療程。結(jié)果表明該藥對發(fā)病時間在2周內(nèi)的病人有效率為77%，對發(fā)病時間在2～4周的病人有效率為50%［23］。

值得注意的是，尼莫地平可優(yōu)先與局部缺血區(qū)受體結(jié)合［24］。羅志強等［25］觀察了不同劑量的尼莫地平對耳蝸微循環(huán)的影響。結(jié)果表明，0.5～3μg·kg－1·min－1劑量的尼莫地平即能增加耳蝸供血。適當劑量的尼莫地平既能改善耳蝸血流，又不引起平均動脈壓的明顯下降，給臨床改善耳蝸微循環(huán)提供了參考。李淑婷等［26］對尼莫地平與抗氧化劑超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）聯(lián)用進行了一些研究，結(jié)果表明，聯(lián)合藥物治療有利于提高腦缺血／再灌注大鼠模型的存活率，減小腦梗死體積，降低神經(jīng)功能損傷，增加缺血部位血流量等。聯(lián)用藥物治療既能發(fā)揮尼莫地平擴張腦血管，解除血管痙攣，妨礙細胞內(nèi)鈣超載發(fā)生的作用，又能利用SOD清除氧自由基的活性。實驗結(jié)果提示尼莫地平與SOD聯(lián)合用藥具有很好的神經(jīng)保護作用。與其他藥物相比，該方法能夠充分發(fā)揮不同藥物的藥效，降低藥物用量，減小副作用，但是復(fù)方合理性還需要進一步的研究和確認。

3 問題和展望

引起噪聲性聽力損傷的因素還包括神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、谷氨酸神經(jīng)毒性等，但最主要的因素是由于產(chǎn)生了大量的氧自由基，繼而引起連鎖反應(yīng)，形成聽力障礙。目前，臨床上尚沒有針對噪聲性聽力損傷的防治藥物，聽力防護主要采用防護裝備。耳防護裝備能夠切實保護聽力免于噪聲的危害，但是，防護裝備又有其自身的不足之處，如過強的噪聲可以超過裝備的保護范圍，護耳器對低頻噪聲的防護效果較差，受限于某些作業(yè)環(huán)境要求，還可能將正常該接收的聲音也屏蔽掉，對未預(yù)料的、突然爆發(fā)的噪聲來不及防護等。因此，研究噪聲性聽力損傷防治藥物具有非常重要的意義。

作者對噪聲性聽力損傷防治藥物方面的研究進行了一些歸納后發(fā)現(xiàn)，多種藥物對聽力損傷具有良好的防治作用，但同時也注意到，大部分藥物的給藥方式具有一定的局限性，如給藥不方便、病人順應(yīng)性差、藥物用量普遍較大等。因此，尋找一些給藥方便、療效確切、副作用小的藥物成為當務(wù)之急。針對損傷機制，幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用無疑是一個很好的方向，一方面可以降低藥物用量，減小副作用，另一方面可以更好地發(fā)揮相應(yīng)的藥效，揚長避短。

［1］劉富英，楊秋玲，姚惠琳.噪聲性聽力損傷及防治［J］.職業(yè)衛(wèi)生與應(yīng)急救援，2007，25（3）：167－169.Liu FuYing，Yang QiuLing，Yao HuiLin.Prophylaxis and treatment of noise－induced hearing damage［J］.Occup Health Emerg Rescue，2007，25（3）：167－169.Chinese.

［2］鄭貴亮，翟所強.噪聲性耳聾的發(fā)病機制研究進展［J］.山東醫(yī)藥，2008，48（15）：115－116.Zheng GuiLiang，Zhai SuoQiang.Advances in research on pathogenesis of noise－induced hearing loss［J］.Shandong Med J，2008，48（15）：115－116.Chinese.

［3］Le Prell C G，Yamashita D，Minami S B，etal.Mechanisms of noise－induced hearing loss indicate multiple methods of prevention［J］.Hear Res，2007，226（1－2）：22－43.

［4］So H S，Park C，Kim H J，etal.Protective effect of T－type calcium channel blocker flunarizine on cisplatin－induced death of auditory cells［J］.Hear Res，2005，204（1－2）：127－139.

［5］Kozel P J，Davis R R，Krieg E F，etal.Deficiency in plasma membrane calcium ATPase isoform 2increases susceptibility to noise－induced hearing loss in mice［J］.Hear Res，2002，164（1－2）：231－239.

［6］刁明芳，劉海瑛，張琰敏，等.噪聲刺激后豚鼠耳蝸抗氧化能力的變化和α－硫辛酸對聲損傷的保護作用［J］.生理學報，2003，55（6）：672－676.Diao MingFang，Liu HaiYing，Zhang YanMin，etal.Changes in antioxidant capacity of the guinea pig exposed to noise and the protective effect ofα－lipoic acid against acoustic trauma［J］.Acta Physiol Sin，2003，55（6）：672－676.Chinese with abstract in English.

［7］周長華，孫建軍，龔樹生，等.硫辛酸不同方式給藥對急性聲損傷耳蝸細胞凋亡的抑制效應(yīng)［J］.中華耳科學雜志，2010，8（1）：100－104.Zhou ChangHua，Sun JianJun，Gong ShuSheng，etal.Routes of lipoic acid administration and inhibition of cochlear apoptosis following acute acoustic trauma［J］.Chin J Otol，2010，8（1）：100－104.Chinese with abstract in English.

［8］Lin ChengYu，Wu JiunnLiang，Shih T S，etal.Glutathione S－transferase M1，T1，and P1polymorphisms as susceptibility factors for noise－induced temporary threshold shift［J］.Hear Res，2009，257（1－2）：8－15.

［9］Wu HungPin，Hsu ChuanJen，Cheng TsunJen，etal.N－acetylcysteine attenuates noise－induced permanent hearing loss in diabetic rats［J］.Hear Res，2010，267（1－2）：71－77.

［10］Lin ChengYu，Wu JiunnLiang，Shih TungSheng，etal.NAcetyl－cysteine against noise－induced temporary threshold shift in male workers［J］.Hear Res，2010，269（1－2）：42－47.

［11］Kopke R D，Jackson R L，Coleman J K M，etal.NAC for noise：from the bench top to the clinic［J］.Hear Res，2007，226（1－2）：114－125.

［12］Coleman J K M，Kopke R D，Liu J，etal.Pharmacological rescue of noise－induced hearing loss using N－acetylcysteine and acetyl－L－carnitine［J］.Hear Res，2007，226（1－2）：104－113.

［13］Fetoni A R，Piacentini R，F(xiàn)iorita A，etal.Water－soluble coenzyme Q10formulation（Q－ter）promotes outer hair cell survival in a guinea pig model of noise induced hearing loss（NIHL）［J］.Brain Res，2009，1257：108－116.

［14］Frederiksen B L，Cayé－Thomasen P，Lund S P，etal.Does erythropoietin augment noise induced hearing loss？［J］.Hear Res，2007，223（1－2）：129－137.

［15］沈 靜，湯 浩，章曉芳，等.ATP對噪聲暴露豚鼠耳蝸一氧化氮合酶活性的影響［J］.聽力學及言語疾病雜志，2000，8（4）：207－210.Shen Jing，Tang Hao，Zhang XiaoFang，etal.The effects of ATP on nitric oxide synthase in noise exposure cochlea of guinea pigs［J］.J Audiol Speech Pathol，2000，8（4）：207－210.Chinese with abstract in English.

［16］劉金洪，王永華，趙金曉，等.天鼓沖劑對噪聲性毛細胞損傷防護作用的研究［J］.中國中醫(yī)藥科技，2003，10（4）：207－208，封3.Liu JinHong，Wang YongHua，Zhao JinXiao，etal.Protective effect of Tiangu granule aganist noise－induced injury of hair cells［J］.Chin J Tradit Med Sci Technol，2003，10（4）：207－208，cover 3.Chinese.

［17］Fetoni A R，Mancuso C，Eramo S L，etal.Invivoprotective effect of ferulic acid against noise－induced hearing loss in the guinea－pig［J］.Neuroscience，2010，169（4）：1575－1588.

［18］倪 坤，黃紅彥，冰 丹，等.丁咯地爾對噪聲性聽力損傷影響的實驗觀察［J］.華中科技大學學報（醫(yī)學版），2007，36（1）：78－81.Ni Kun，Huang HongYan，Bing Dan，etal.Effects of buflomedil on noise－induced hearing loss in guinea pigs［J］.Acta Med Univ Sci Technol Huazhong，2007，36（1）：78－81.Chinese with abstract in English.

［19］韓月娥.高壓氧治療噪聲性聽損療效觀察［J］.職業(yè)衛(wèi)生與應(yīng)急救援，2007，25（6）：335－336.Han YueE.Efficacy of hyperbaric oxygen on noise－induced hearing loss［J］.Occup Health Emerg Rescue，2007，25（6）：335－336.Chinese.

［20］周世華，翟春杰，張智風，等.鹽酸山莨菪堿對豚鼠噪聲性聽力損傷的保護作用［J］.鄭州大學學報（醫(yī)學版），2007，42（5）：885－887.Zhou ShiHua，Zhai ChunJie，Zhang ZhiFeng，etal.Protective effect of anisodamine hydrochloride on the guinea pigs after noise exposure［J］.J Zhengzhou Univ（Med Sci），2007，42（5）：885－887.Chinese with abstract in English.

［21］刁明芳，張琰敏，劉海英，等.MK－801對噪聲性聽力損傷保護作用的研究［J］.臨床耳鼻咽喉科雜志，2005，19（1）：27－30.Diao MingFang，Zhang YanMin，Liu HaiYing，etal.Observation on the protective effect of MK－801against hearing loss in acoustic trauma［J］.J Clin Otorhinolaryngol（China），2005，19（1）：27－30.Chinese with abstract in English.

［22］尹時華，吳立連.氯丙嗪、尼莫地平在豚鼠噪聲性聽力損失中的保護作用［J］.咸寧學院學報（醫(yī)學版），2003，17（3）：167－170.Yin ShiHua，Wu LiLian.The protective roles of chloropazine and nimodipine on noise－induced hearing loss in the guinea pig［J］.J Xianning Coll（Med Sci），2003，17（3）：167－170.Chinese with abstract in English.

［23］許文年，周銀芝.尼莫地平的臨床新應(yīng)用和不良反應(yīng)［J］.藥學進展，2002，26（4）：238－240.Xu WenNian，Zhou YinZhi.New clinical applications and adverse drug reactions of nimodipine［J］.Prog Pharm Sci，2002，26（4）：238－240.Chinese.

［24］張擁波，董為偉，王得新.Caspase－3抑制劑聯(lián)合Ca2＋拮抗劑對大鼠腦缺血后神經(jīng)功能恢復(fù)的作用［J］.中國老年學雜志，2007，27（10）：922－924.Zhang YongBo，Dong WeiWei，Wang DeXin.Combined caspase－3inhibitor and calcium antagonist improves neurological function recovery after focal cerebral ischemia and reperfusion in rats［J］.Chin J Gerontol，2007，27（10）：922－924.Chinese with abstract in English.

［25］羅志強，孔維佳.尼莫地平對耳蝸微循環(huán)的影響［J］.中華耳鼻咽喉科雜志，2000，35（4）：300.Luo ZhiQiang，Kong WeiJia.Effect of nimodipine on cochlear microcirculation［J］.Chin J Otorhinolaryngol，2000，35（4）：300.Chinese.

［26］李淑婷，羅玉敏，吉訓明.尼莫地平和超氧化物歧化酶聯(lián)合抗缺血／再灌注損傷作用研究［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2009，17（3）：169－172.Li ShuTing，Luo YuMin，Ji XunMing.The neuroprotective effects of combined nimodipine and superoxide dismutase on cerebral ischemia／reperfusion in rats［J］.J Brain Nerv Dis，2009，17（3）：169－172.Chinese with abstract in English.