高 陽 楊國杰 (鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年心血管科，河南 鄭州 450052)

慢性心衰(CHF)是各種類型心臟疾病晚期的共同結(jié)局，嚴重威脅著人類的健康。目前已明確CHF發(fā)生發(fā)展的基本機制是心室重構(gòu)，臨床表現(xiàn)為心臟大小、形狀和功能的變化。研究發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C濃度與缺血性心衰患者心功能NYHA分級呈正相關(guān)〔1〕，隨著血清胱抑素C濃度的升高，CHF患者的心源性死亡率明顯增加〔2〕。目前國內(nèi)外關(guān)于CHF患者血清胱抑素C水平變化對心室重構(gòu)及心功能影響的研究尚少。本文探討老年CHF患者血清胱抑素C水平與心室重構(gòu)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 對象 連續(xù)入選鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年1月到2012年2月確診為CHF的患者120例，其中男性56例，女性64例，年齡60～97〔平均(77.2±10.2)〕歲。均符合國內(nèi)外CHF的診斷標準，且經(jīng)臨床及實驗室檢查排除腦卒中、妊娠、貧血、急性感染、結(jié)締組織疾病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤及嚴重肝腎疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 所有觀察對象對試驗方案均知情同意，且得到醫(yī)院倫理道德委員會批準。皆于入院后詳細詢問病史，計算體表面積，評價心功能。次日清晨空腹狀態(tài)抽取靜脈血，用羅氏全自動生化分析儀測定空腹血糖、血脂、肝腎功能、BNP。1.2.2 胱抑素C的測定 取入選患者外周靜脈血3 ml置于普通試管中，以3 000 r/min離心10 min后分離血清，低溫(－80℃)冷凍保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清胱抑素C水平，嚴格按照試劑盒說明進行操作。根據(jù)CHF患者血清胱抑素C濃度中位數(shù)，分為胱抑素 C正常組胱抑素 C＜1.65 mg/L，n=60)和胱抑素C升高組胱抑素 C＞1.65 mg/L，n=60)。兩組患者的疾病分類、年齡、性別、體重指數(shù)以及心功能差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2.3 超聲心動圖檢查 采用Philips公司生產(chǎn)的IE33彩色超聲診斷儀測量左房內(nèi)徑(LAD)、左室舒張末內(nèi)徑(LVD)、左室舒張末容積(LVEDV)、左室后壁厚度(LVPWT)、室間隔厚度(IVST)，上述測量均取3個不同的心動周期取其平均值，由經(jīng)驗豐富的?？漆t(yī)生操作。計算能夠較好反映左室重構(gòu)的指標左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件包進行統(tǒng)計處理，計量資料用±s表示，組間采用單因素方差分析，兩因素之間相關(guān)性采用二元變量相關(guān)分析，采用偏相關(guān)分析校正干擾因素，多因素分析用Logistic多元逐步回歸向前法分析，進入回歸方程的條件是P＜0.05，從回歸方程中剔除的標準是P＞0.1。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料的比較 胱抑素C正常組與胱抑素C升高組患者性別、年齡、病因、NYHA心功能分級、BMI、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、肝腎功能均無顯著差異(P＞0.05)。

2.2 組間心臟結(jié)構(gòu)及心功能比較 與胱抑素C正常組相比，胱抑素 C 升高組的 LAD、LVD、LVPWT、IVST、LVMI、BNP 顯著增高(P＜0.05)，見表1。

2.3 血清胱抑素C濃度與心臟結(jié)構(gòu)及心功能的相關(guān)分析 血清胱抑素 C 濃度與 LAD、LVD、LVPWT、IVST、LVMI、腦鈉肽(BNP)呈正相關(guān)(P＜0.05)，經(jīng)性別、年齡、心功能分級與藥物治療校正后，上述相關(guān)性仍然存在，并具有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.4 患者胱抑素C升高與心室重構(gòu)的Logistic回歸分析 以有無血清胱抑素C升高為因變量，以心室重構(gòu)指標LAD、LVD、LVPWT、IVST、LVMI、和 BNP、CHF 持續(xù)時間、心功能分級及藥物治療等危險因素作為自變量，進行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，在調(diào)整其他因素后，LAD、LVD、LVPWT、IVST、LVMI、BNP等是胱抑素C升高的危險因素。

表1 兩組間心臟結(jié)構(gòu)與功能比較及其與血清胱抑素C濃度的相關(guān)性分析(±s)

表1 兩組間心臟結(jié)構(gòu)與功能比較及其與血清胱抑素C濃度的相關(guān)性分析(±s)

組別 n CysC LAD LVD LVPWT IVST LVMI BNP CysC正常組 60 1.36±0.19 52.1±5.6 64.7±7.7 9.7±0.5 6.3±0.4 136.2±14.3 2 362.1±173.6 CysC升高組 60 2.27±0.47 57.3±5.9 70.5±6.5 10.4±0.6 9.5±0.7 157.2±19.1 7 050.8±516.9 r 0.346 0.442 0.511 0.670 0.472 0.537 P值0.003 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

本研究結(jié)果提示血清胱抑素C可獨立于上述干擾因素作為心臟結(jié)構(gòu)改變的相關(guān)指標，隨著血清胱抑素C增高，心腔呈擴大趨勢，心臟重量趨于增大，心室重構(gòu)程度增加。

對于CHF的患者，神經(jīng)-內(nèi)分泌異常所致的心室重構(gòu)是導(dǎo)致心功能減退和臨床預(yù)后不良的主要原因。所謂心室重構(gòu)是指心室肌增重、心室容量增加和心室形狀的改變。心室重構(gòu)的病理改變包括心肌細胞和細胞外基質(zhì)(ECM)兩方面的改變。以往研究的焦點主要集中于心肌細胞結(jié)構(gòu)和功能的異常，近年來人們逐漸認識到心肌細胞外基質(zhì)的改變在心衰的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。

細胞外基質(zhì)重塑的發(fā)生機制尚未完全闡明，但已知細胞外基質(zhì)重塑的發(fā)生是心肌膠原合成與降解失衡的結(jié)果。當(dāng)心肌膠原合成大于降解時，產(chǎn)生的間質(zhì)和血管周圍堆積的膠原導(dǎo)致心肌纖維化;而當(dāng)膠原降解大于合成時，則會導(dǎo)致原有生理膠原支架的破壞〔3〕。半胱氨酸蛋白酶(如組織蛋白酶B、S、K)及半胱氨酸蛋白酶抑制劑(如胱抑素C)也參與到膠原的降解過程，而且這兩大蛋白質(zhì)家族表達的失衡會導(dǎo)致心室重塑〔4〕。Xie等〔5〕人的研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C能抑制組織蛋白酶B的活性，促進纖維蛋白及Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白的積聚。該研究還發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C的濃度隨著心肌組織中胱抑素C含量的增加而升高，并推測血液中胱抑素C的升高與其從心肌組織中溢出有關(guān)。胱抑素C是重要的內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，參與血管壁、細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解的動態(tài)平衡〔6，7〕，可能與慢性心衰心肌纖維化有關(guān)。

胱抑素C是一種低分子量的分泌性蛋白質(zhì)，與腎小球濾過率密切相關(guān)，是腎小球濾過功能的一個理想指標。近年的研究發(fā)現(xiàn)，無腎功能異常的心衰患者中也存在血清胱抑素C濃度的升高〔8〕。胱抑素C參與許多心血管系統(tǒng)疾病的病理生理過程，涉及抗炎、抑制酶與激素前體的活性等。Ix等〔9〕對818例冠心病無臨床心衰癥狀的門診患者研究發(fā)現(xiàn)，高濃度血清胱抑素C的含量與左室肥厚及舒張功能不全密切相關(guān)。Patel等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)高水平的胱抑素C與左心室體積增加和左心室向心性肥大增加相關(guān)，血清胱抑素C是發(fā)現(xiàn)無癥狀的心臟結(jié)構(gòu)異常有用指標。另外一項研究認為血清胱抑素C水平和心衰的相關(guān)性主要在于對心室重構(gòu)的影響，主要是增加了左心室壁厚度，降低了心肌順應(yīng)性，進而導(dǎo)致舒張功能不全〔11〕。

目前對于老年心衰的治療目標是改善心室重構(gòu)，即抗重塑效應(yīng)。循環(huán)中的胱抑素C可作為心室重構(gòu)的生物標記物，臨床上可以根據(jù)血清胱抑素C水平大致判斷病情及預(yù)后。檢測血清胱抑素C水平并采取相應(yīng)的措施降低血清胱抑素C濃度，對臨床治療和預(yù)防心力衰竭進展具有重要意義。

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9 Ix JH，Shlipak MG，Chertow GMet al.Cystatin C，left ventricular hypertrophy，and diastolic dysfunction:data from the Heart and Soul Study〔J〕.J Cardiac Fail，2006;12(8):601-7.

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11 Ix JH，Shlipak MG，Chertow GM，et al.Association of Cystatin C with mortality，cardiovascular events，and incident heart failure among persons with coronary heart disense:data from the Heart and Soul Study〔J〕.Circulation，2007;115(2):173-9.