郭美華，馬滿玲，董慧賢，馬妍妍，劉世萍，哈 力（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 哈爾濱 150001）

隨著社會的發(fā)展、生活水平的提高及人口老齡化，糖尿病發(fā)病率明顯升高，目前，糖尿病還是一種不可根治的慢性疾病，藥物治療是其治療的重要組成部分。由于糖尿病需要長期甚至終身用藥，有時不可避免地會出現(xiàn)一定程度的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR）。為探討抗糖尿病藥物不良反應(yīng)的一般規(guī)律及有關(guān)特點，并分析相關(guān)因素，為臨床用藥提供參考，我們收集了國內(nèi)公開發(fā)行期刊中抗糖尿病藥物的ADR病例，對其加以分析研究，以期為臨床更安全、有效地使用抗糖尿病藥物提供有價值的信息，促進(jìn)合理用藥。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)收集

利用CNKI中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，以“胰島素”、“格列本脲”、“格列齊特”、“二甲雙胍”、“格列吡嗪”、“消渴丸” 等抗糖尿病藥物的通用名、別名及商品名為主題詞，并以國家科技圖書文獻(xiàn)中心的相關(guān)信息為輔助，對國內(nèi)各種醫(yī)藥期刊的相關(guān)文獻(xiàn)逐條檢索，并以手工檢索為補充，收集了1979-2011年公開發(fā)表的有關(guān)抗糖尿病藥物相關(guān)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)（包括病例報道及分析），共5036例。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)[1]

入選資料除有明確的相關(guān)用藥史外，其臨床表現(xiàn)和/或?qū)嶒炇覚z查異常與所用藥物有關(guān)的因果關(guān)系、關(guān)聯(lián)性評價、強度分級按衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心指定的原則和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。按照肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、待評價及無法評價6級評定，將文獻(xiàn)中評價為前3級的資料確定為藥品不良反應(yīng)。參照國家食品藥品監(jiān)督管理局制定關(guān)于不良反應(yīng)/事件的關(guān)聯(lián)性評價原則，至少應(yīng)符合以下3個條件可列入統(tǒng)計范圍：①用藥與反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時間關(guān)系；②反應(yīng)符合不良反應(yīng)的類型；③停藥或減量后，反應(yīng)消失或減輕；④再次使用后再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)；⑤反應(yīng)不能用并用藥的作用、患者病情進(jìn)展、其他治療的影響來解釋。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①可能與目標(biāo)藥物無關(guān)及與目標(biāo)藥物無關(guān)2級的文獻(xiàn)；②待評價及無法評價的文獻(xiàn)；③資料完整性及詳實性較差。按上述標(biāo)準(zhǔn)剔除相關(guān)文獻(xiàn)后，將1861例抗糖尿病藥物所致不良反應(yīng)的病例列入統(tǒng)計范圍。

1.3 統(tǒng)計方法

將入選的病例按性別、年齡、用藥情況、臨床表現(xiàn)、用藥原因等應(yīng)用Excel進(jìn)行分類統(tǒng)計與分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡

1861例病例中，男性978例（52.6%），女性883例（47.4%），男女比例基本相當(dāng)。年齡2～95歲。≤40歲者86例（4.6%），41～59歲者307例（16.5%），≥60歲者1265例（68.0%），年齡不詳203例。

2.2 用藥情況

本資料中，合并用藥的病例為934例（50.2%），存在不合理用藥行為的病例909例（48.8%）。不合理用藥行為包括：未按各藥品說明書中的提示，并謹(jǐn)遵醫(yī)囑，以正確的用法用量使用藥物；在治療期間自行加用其他抗糖尿病藥、自行加量或減量、超劑量用藥、自行增加給藥次數(shù)、間斷或不規(guī)律服藥、自行換用或加用藥物、按需服藥、自行停藥或換藥、無指征用藥、用藥后未依時進(jìn)餐、機體消耗或應(yīng)激狀態(tài)（如進(jìn)食減少、感染、手術(shù)、運動、懷孕及腹瀉、嘔吐、營養(yǎng)欠佳、患有腫瘤或其他消耗性疾病等）時未及時調(diào)整劑量、用藥期間大量飲酒、出現(xiàn)反應(yīng)后未引起重視或采取措施（如停藥或換藥）仍照常用藥、出現(xiàn)反應(yīng)后經(jīng)采取措施（如停藥或換藥）后好轉(zhuǎn)，又繼續(xù)用藥，致使再次發(fā)生不良后果，有此類藥物過敏史，但仍服用等情況。

2.3 不良反應(yīng)類型分布及臨床表現(xiàn)

見表1。其中，部分病例并發(fā)兩種或兩種以上不良反應(yīng)，將其歸類時，以首發(fā)或嚴(yán)重程度為準(zhǔn)。

2.4 不良反應(yīng)在各種抗糖尿病藥物中的分布

見表2。其中，消渴丸是采用中西藥結(jié)合的方法研制而成治療糖尿病的藥物。方中除了天花粉、生地黃、葛根、黃芪、山藥、五味子等中藥外，每粒含0.25 mg格列本脲。

2.5 各種抗糖尿病藥物不良反應(yīng)的預(yù)后分布

見表3。

2.6 各種抗糖尿病藥物用藥原因統(tǒng)計

本資料中均有用藥原因記載，因糖尿病而用藥的病例1709例（91.8%），其中，確定41例因Ⅰ型糖尿病而用藥，病程為0～32年。非糖尿病用藥51例（2.7%），包括冠心病、心律失常、缺血性心肌病、心肌梗死、腦梗死、腦供血不足、腫瘤放化療后、慢性乙肝、病毒性心肌炎等需要極化液或能量合劑治療的疾病及神經(jīng)衰弱的治療，還包括繼發(fā)性高血糖的治療。無糖尿病用藥101例（5.4%），包括糖耐量異常，誤診為糖尿病，未被確診為糖尿病，因口渴、咽干、多尿等自認(rèn)為有糖尿病， 無糖尿病誤服藥物，減肥等情況而用藥的病例。

表1 不良反應(yīng)類型分布及臨床表現(xiàn)Tab 1 The types and clinical manifestations of ADRs

表2 不良反應(yīng)在各抗糖尿病藥物中的分布Tab 2 The distribution of ADRs in varied antidiabetics

3 討論

3.1 合并用藥所致ADR病例

另有多例因合并用藥而引致的不良反應(yīng)，如10例二甲雙胍和格列齊特合用引起低血糖偏癱[3]，因不能判斷為哪種藥物單獨引起，所以未列入統(tǒng)計范圍，但此10例病例均為較嚴(yán)重病例，且產(chǎn)生了嚴(yán)重后果，2例留有智能及肢體活動障礙，1例死亡。另有1例76歲男性患者，長期用格列齊特、二甲雙胍、硝苯地平。因血壓欠佳，加服卡托普利后出現(xiàn)低血糖癥狀?？ㄍ衅绽谂c口服降糖藥聯(lián)用時，可能有累加或協(xié)同的相互作用，可能會增強胰島素敏感性并引起低血糖癥[4]。這些病例雖未列入本次研究的統(tǒng)計范圍，但應(yīng)引起關(guān)注，警惕合并用藥時藥物之間的相互作用。

表3 抗糖尿病藥物不良反應(yīng)的預(yù)后分布Tab 3 The prognosis distribution of ADRs

3.2 不良反應(yīng)類型分布及臨床表現(xiàn)

本資料中的病例臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可累及全身各個系統(tǒng)，主要為低血糖反應(yīng)，其次為乳酸酸中毒及變態(tài)反應(yīng)等。

臨床以交感神經(jīng)興奮及高級神經(jīng)功能失常為低血糖主要癥狀。臨床表現(xiàn)可因不同病因、血糖下降程度和速度、個體反應(yīng)性和耐受性不同而表現(xiàn)多樣化。低血糖癥如能及時治療，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害可逆轉(zhuǎn)，但持續(xù)時間過長，則可造成不可逆性損害，甚至死亡[5]。同時因為交感神經(jīng)興奮及高級神經(jīng)功能失常，也可引起其他器官的連帶損傷，可發(fā)生諸如心動過速、高血壓危象、頻發(fā)室早、呼吸窘迫等，加之患者可能同時患有其他疾病，同樣可致嚴(yán)重后果，甚至死亡。

本資料中絕大部分（89.9%）的低血糖反應(yīng)由磺酰脲類降糖藥物引起，其次是胰島素。在臨床工作中，應(yīng)注意以下幾點：①應(yīng)用降糖藥物時宜從小劑量開始，逐漸調(diào)整用量；②當(dāng)機體消耗或應(yīng)激狀態(tài)時要注意減少降糖藥的劑量；③病程長、年齡大者要注意監(jiān)測肝腎功能，當(dāng)發(fā)現(xiàn)肝腎功能不良時要及時調(diào)整用藥，老年慎用磺酰脲類藥物；④避免2種磺酰脲類藥物同時應(yīng)用；⑤加強糖尿病知識的宣傳教育，強調(diào)監(jiān)測血糖、尿糖的重要性，介紹用藥基本知識，認(rèn)識低血糖癥狀。

本資料中，變態(tài)反應(yīng)占有較大比例，但大部分病例（93.1%）由胰島素引起，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，主要為局部過敏反應(yīng)，臨床癥狀較輕，發(fā)生較快，消褪也較快，但全身過敏也應(yīng)引起足夠的重視，尤其是部分病例引起了嚴(yán)重的全身反應(yīng)，甚至休克。另外，脂肪萎縮或壞死也是抗糖尿病藥物中胰島素所特有的反應(yīng)，應(yīng)注意防治。

本資料中，乳酸酸中毒占有較大比例，且均由雙胍類藥物（84.9%為苯乙雙胍）引起，本癥一般起病急，情況危險，臨床表現(xiàn)的復(fù)雜多變及不典型性，因此易漏診、誤診。并且，部分病例除具有乳酸酸中毒的臨床特點外，同時還合并有其他不良反應(yīng)癥狀，給診斷和治療帶來困難，而且，其死亡率高，尤其是苯乙雙胍（本資料達(dá)36.8%）。

3.3 抗糖尿病藥物不良反應(yīng)的預(yù)后分布

本資料中，致殘或致死病例占較高比例的是苯乙雙胍（35.3%），其次為格列本脲、消渴丸、二甲雙胍等。文獻(xiàn)中的致殘或致死病例較多，雖然不能排除文獻(xiàn)報道偏重于嚴(yán)重病例的因素，但也不能否認(rèn)這些藥物所引起的不良反應(yīng)危害的嚴(yán)重性。對于像苯乙雙胍這種引起致殘或致死病例較多的降糖藥，不少發(fā)達(dá)國家已于70年代停止使用，而我國目前亦主張以二甲雙胍替代苯乙雙胍。但苯乙雙胍由于價格低廉，在我國廣大農(nóng)村及貧困地區(qū)的基層醫(yī)院和診所里還在廣泛使用。臨床工作者尤其是基層醫(yī)療單位醫(yī)生應(yīng)加強苯乙雙胍致乳酸性酸中毒的認(rèn)識；規(guī)范糖尿病用藥，杜絕用藥的盲目性和隨意性，嚴(yán)格遵循藥品說明書用藥；60歲以上糖尿病患者應(yīng)禁用苯乙雙胍，條件允許時甚至可淘汰苯乙雙胍。

[1] 郭美華，滕立偉，馬滿玲.克林霉素所致泌尿系統(tǒng)毒性反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].藥物流行病學(xué)雜志， 2010， 19（9）：528-531.

[2] 姚靜.苯乙雙胍致乳酸酸中毒的案例分析[J].海峽藥學(xué)， 2011，23（5）：256.

[3] 劉芳，劉滿.二甲雙胍和格列齊特致低血糖偏癱10例分析[J].河北醫(yī)藥，2008，30（3）：397.

[4] 張麗娜，王詩華，王曉蕙.卡托普利與降糖藥聯(lián)用致低血糖1例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2004，23（6）：429.

[5] 陳步巍.老年低血糖昏迷誤診為腦梗死臨床分析[J].山西醫(yī)藥雜志，2010，39（1）：13.