許月芳，劉皈陽，馬建麗，張 杰(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，北京 100048)

近年來，隨著廣譜抗菌藥物、抗腫瘤藥和免疫抑制劑等大量使用，生活環(huán)境受到污染，使機(jī)體免疫功能降低，真菌感染無論是在發(fā)生頻率還是在致病菌種方面均呈現(xiàn)不斷上升趨勢(shì)，已嚴(yán)重影響人們的身體健康，合理使用抗真菌藥成為臨床醫(yī)生面臨的重要問題。本文對(duì)2008—2011年我院抗真菌藥使用情況及趨勢(shì)進(jìn)行調(diào)查分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的藥庫管理系統(tǒng)，檢索2008—2011年我院抗真菌藥應(yīng)用相關(guān)信息，對(duì)藥物名稱、規(guī)格、銷售數(shù)量、銷售金額、用藥頻度(DDDs)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 方法

采用世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的以限定日劑量(defined daily dose，DDD)為指標(biāo)的分析方法，DDD值是指為達(dá)到主要治療目的用于成人的平均日劑量，本研究以《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2010年版)[1]和《新編藥物學(xué)》(第17版)[2]規(guī)定的日劑量為準(zhǔn)，文獻(xiàn)未收載的以藥品說明書規(guī)定的常規(guī)劑量為準(zhǔn)。DDDs=該藥年銷售總量/該藥的DDD值，DDDs可客觀地反映某藥的使用頻率及臨床應(yīng)用情況，DDDs越大，說明該藥的使用頻率越高。同一藥物不同劑型因DDD值不同，需分別計(jì)算DDDs后相加即為該藥總DDDs。排序比(B/A)即藥品銷售金額排序(B)和DDDs排序(A)的比值，可反映銷售金額與用藥人數(shù)是否同步，接近1.0為同步性良好，表明其經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益相一致。限定日費(fèi)用(defined daily cost，DDC)=該藥年銷售總金額/該藥的 DDDs值，DDC代表藥物的總體價(jià)格水平，表示患者使用某藥的平均日費(fèi)用，DDC越大則表明藥品價(jià)格越高。

2 結(jié)果

2.1 各年度抗真菌藥銷售金額及增長(zhǎng)率

我院抗真菌藥銷售金額呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，與班立麗等[3]研究大致相符，見表 1。

表1 各年度抗真菌藥銷售金額(萬元)及增長(zhǎng)率(%)Tab 1 Consumption sum(10 000 Yuan)and the growth rate(%)of antifungal agents during 2008-2011

2.2 各種抗真菌藥銷售金額及其構(gòu)成比、排序

2009—2011年我院銷售金額排序居前3位的藥品分別是伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬凈。伊曲康唑的銷售金額每年相對(duì)穩(wěn)定，都在200萬元以上，銷售金額排序居前列。伏立康唑的銷售金額逐年顯著增長(zhǎng)，2011年的銷售金額是2008年的3.46倍，居銷售金額排序的首位?？ú捶覂舻匿N售金額也逐年增長(zhǎng)，由2008年的56.71萬元增長(zhǎng)至2011年的257.52萬元，2011年銷售金額為2008年的4.54倍。伏立康唑和卡泊芬凈2個(gè)新型藥物銷售金額增長(zhǎng)明顯，逐漸得到了臨床的認(rèn)可，見表2。

表2 各年度各種抗真菌藥銷售金額(萬元)及其構(gòu)成比(%)、排序Tab 2 Consumption sum(10 000 Yuan)and its constituent ratio(%)and rank of different antifungal agents during 2008-2011

2.3 各類抗真菌藥銷售金額及其構(gòu)成比

我院4類抗真菌藥銷售金額構(gòu)成比由高到低依次為三唑類、棘白菌素類、多烯類及丙烯胺類，三唑類構(gòu)成比每年都達(dá)60%以上，說明三唑類是目前使用最廣的抗真菌藥，見表3。

表3 各年度各類抗真菌藥銷售金額(萬元)及其構(gòu)成比(%)Tab 3 Consumption sum(10 000 Yuan)and and its constituent ratio(%)of different antifungal agents during 2008-2011

2.4 各種抗真菌藥DDD、DDDs及其排序

我院抗真菌藥總的DDDs逐年增高，2011年是2008年的1.64倍，DDDs排序居前3位的藥品分別為伊曲康唑、氟康唑和特比奈芬。伊曲康唑的DDDs每年都居第1位，說明其使用頻率最高。氟康唑和特比奈芬在我院主要用于口服治療真菌感染，使用廣泛，見表4。

2.5 各類抗真菌藥DDDs及其構(gòu)成比

我院4類抗真菌藥中，三唑類DDDs排序居第1位，其構(gòu)成比每年都達(dá)60%以上，進(jìn)一步說明三唑類是目前使用最廣的抗真菌藥，其次是丙烯胺類，見表5。

表4 各年度各種抗真菌藥DDD、DDDs及其排序Tab 4 DDD，DDDs and its rank of different antifungal agents during 2008-2011

表5 各年度各類抗真菌藥DDDs及其構(gòu)成比(%)Tab 5 DDDs and its constituent ratio(%)of different antifungal agents during 2008-2011

2.6 各年度抗真菌藥B/A

B/A反映銷售金額與DDDs的同步情況，B/A值越接近1則同步性越好，特比奈芬的B/A值比較高，可能由于特比奈芬價(jià)格相對(duì)比較便宜。其他品種B/A值都接近1，直接反映了抗真菌藥市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益相一致的平穩(wěn)狀況，見表6。

表6 各年度抗真菌藥B/ATab 6 B/A of antifungal agents during 2008-2011

2.7 各年度抗真菌藥DDC及其排序

近4年來各藥品的DDC變化不大，DDC與藥品價(jià)格呈正比關(guān)系，說明國家近年來采取招標(biāo)政策大力調(diào)控藥品市場(chǎng)，使藥品價(jià)格趨于穩(wěn)定。DDC排序居前3位的藥品分別為注射用伏立康唑(進(jìn)口)、注射用卡泊芬凈(進(jìn)口)、注射用米卡芬凈(進(jìn)口)，由此可見，進(jìn)口藥品的價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國產(chǎn)藥品的價(jià)格，見表7。

表7 各年度抗真菌藥DDC及其排序Tab 7 DDC and its rank of antifungal agents during 2008-2011

3 討論

3.1 三唑類抗真菌藥

近年來，真菌感染有逐年增多趨勢(shì)，加上耐藥菌株的增加，使得抗真菌藥的使用量越來越大[3]。常用于治療真菌感染疾病的抗真菌藥有三唑類(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、多烯類(兩性霉素B、制霉菌素等)、棘白菌素類(卡泊芬凈、米卡芬凈)、丙烯胺類(特比萘芬)等。三唑類是目前使用最廣的藥物，在治療和預(yù)防深部真菌感染上起著重要的作用，氟康唑和伊曲康唑?yàn)槿蝾惖拇硭?，最新研發(fā)的伏立康唑也逐漸被臨床認(rèn)可，應(yīng)用越來越廣。我院三唑類銷售金額每年都占抗真菌藥總銷售金額的60%以上，由此可見三唑類在抗真菌藥中占據(jù)了很高的市場(chǎng)份額。其中伊曲康唑和氟康唑的銷售金額構(gòu)成比呈現(xiàn)逐年下降趨勢(shì)，而伏立康唑呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，伏立康唑的銷售增長(zhǎng)較快。伊曲康唑的DDDs排序每年都居第1位，說明伊曲康唑是目前使用頻率最高的三唑類抗真菌藥。

伊曲康唑(itraconazole)是一種親脂性三唑類廣譜抗真菌藥，口服吸收迅速，主要在肝臟代謝，組織分布廣泛，在皮膚、肺、腎臟、肝臟、骨骼、胃、脾和肌肉中的藥物濃度比相應(yīng)的血漿濃度高2～4倍，由于蛋白結(jié)合率很高，所以很少透過腦膜。伊曲康唑作用機(jī)制為通過干擾真菌細(xì)胞膜的重要成分麥角甾醇的合成而發(fā)揮抗真菌作用，可用于淺表真菌感染及深部真菌引起的系統(tǒng)感染，包括皮膚癬菌、念珠菌、曲霉菌、組織胞漿菌、著色真菌、芽生菌、球孢子菌等，由于其良好的療效和低毒性，在臨床上發(fā)揮了重要作用。

氟康唑(fluconazole)是水溶性三唑類廣譜抗真菌藥，高度選擇抑制真菌的肝酶CYP，對(duì)新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、皮炎芽生菌等有抗菌作用。臨床常用于敏感菌所致的各種真菌感染，如隱球菌性腦膜炎、復(fù)發(fā)性口咽念珠菌病等。該藥具有高效、低毒的優(yōu)點(diǎn)，既可口服又可靜脈給藥，不良反應(yīng)較少，以消化系統(tǒng)癥狀為主，偶見肝、腎及造血功能異常。由于氟康唑的大量使用，真菌對(duì)氟康唑的耐藥性顯著增加[4]。

伏立康唑(voriconazole)是新型三唑類廣譜抗真菌藥，抑制真菌細(xì)胞膜中麥角甾醇的生物合成，對(duì)曲霉屬、念珠屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐藥株)、足放線菌屬都有顯著抗菌作用。臨床主要用于治療侵襲性曲霉病、非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥、對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染[5]。近幾年的用藥分析表明伏立康唑逐漸得到了臨床的認(rèn)可，無論是銷售金額還是DDDs都顯著上升。

3.2 棘白菌素類抗真菌藥

棘白菌素類是一種具有全新作用機(jī)制的抗真菌藥，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制真菌細(xì)胞壁β(1，3)－D－葡聚糖的合成，在臨床上顯示了廣譜、低毒、高效的特性。其抗真菌譜中包括了各種曲霉菌和念珠菌，對(duì)隱球菌、結(jié)合菌、鐮刀菌等無效[6]。其抗真菌譜較廣而且無交叉耐藥性，故能用于多種全身性真菌感染疾病。我院棘白菌素類抗真菌藥有卡泊芬凈、米卡芬凈2個(gè)品種。

卡泊芬凈(caspofungin)是第一個(gè)棘白菌素類抗真菌藥，2001年上市，適用于成人和3個(gè)月以上的患兒，對(duì)各種曲霉菌和念珠菌有效，對(duì)隱球菌、結(jié)合菌、鐮刀菌等無效。目前推薦卡泊芬凈作為粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少伴持續(xù)高熱者經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的一線用藥，為侵入性曲霉菌病的二線用藥[7]。

米卡芬凈(micafungin)的抗菌作用與卡泊芬凈相似，臨床試驗(yàn)表明其對(duì)由念珠菌屬和曲霉菌屬引起的深部真菌感染有廣譜抗菌作用，對(duì)氟康唑和伊曲康唑耐藥的念珠菌也有很強(qiáng)抗菌作用，表現(xiàn)出很好的耐受性，沒有與劑量或作用持續(xù)時(shí)間相關(guān)的毒性。我院卡泊芬凈和米卡芬凈無論是總銷售金額還是DDDs都呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，其療效逐漸得到了臨床的認(rèn)可。

3.3 多烯類抗真菌藥

多烯類是一種廣譜抗真菌藥，其作用機(jī)制是與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)重要成分外漏而致真菌死亡[8]。兩性霉素B(amphotericin B)臨床用于隱球菌、球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、念珠菌、芽生菌等引起的內(nèi)臟和全身感染，口服和肌內(nèi)注射吸收較差，故常采用靜脈給藥。兩性霉素B毒性較大，尤其腎毒性發(fā)生率高，不良反應(yīng)多，一定程度上限制了其在臨床上的應(yīng)用。制霉菌素(nystatin)臨床主要用于口腔、消化道、陰道以及體表的真菌感染，常與廣譜抗菌藥物合用，以防止真菌引起二重感染。

3.4 丙烯胺類抗真菌藥

特比萘芬(terbinafine)屬丙烯胺類口服抗真菌藥，選擇性抑制真菌細(xì)胞麥角甾醇合成過程中的角鯊烯環(huán)氧化酶，并使角鯊烯在細(xì)胞中蓄積而起殺菌作用?？诜笾饕植加谄つw角質(zhì)并可長(zhǎng)期留存，對(duì)皮膚癬菌的效果要優(yōu)于念珠菌，一般用于治療甲癬和皮膚癬菌感染。其不良反應(yīng)較少，偶見消化道反應(yīng)、暫時(shí)性肝酶升高等。近幾年我院特比萘芬的DDDs增長(zhǎng)較快，2011年是2008年的2.45倍，說明特比萘芬作為口服抗真菌藥，在治療皮膚癬菌方面效果顯著。

綜上所述，我院抗深部真菌感染藥的使用基本合理。隨著真菌感染患者的增多，為了更好地應(yīng)用抗真菌藥、減少耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，臨床用藥時(shí)必須盡快確診病原菌，熟悉藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及其抗菌譜，結(jié)合藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，權(quán)衡藥物的療效與不良反應(yīng)，合理選擇藥物，盡早、足量、足夠療程地使用抗真菌藥。

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典·臨床用藥須知[S].2010年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

[2]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)[M].第17版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011.

[3]班立麗，譚曉笠.2006—2008年我院抗真菌藥應(yīng)用分析[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2010，10(3):209－212.

[4]班立麗，崔 嵐，王 瑞.149例呼吸科抗真菌藥應(yīng)用調(diào)查分析[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2011，11(5):432－435.

[5]李 夢(mèng)，廖萬清.侵襲性真菌感染治療新進(jìn)展[J].中國真菌學(xué)雜志，2012，7(1):47－51.

[6]于會(huì)賢，倉基勇.棘白霉素類抗真菌藥的臨床應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)信息，2010，5(4):921－921.

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[8]李 靜.常用抗真菌藥的合理應(yīng)用[J].臨床合理用藥雜志，2010，3(7):64－65.