張克明 雷 雯 王 璇 黃國偉

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）代謝異常導(dǎo)致的高Hcy血癥被證實是腦卒中的獨立危險因素之一[1-2]。腦卒中復(fù)發(fā)率高，可加重其致殘、致癡呆等癥狀，近50%的腦卒中患者留有不同程度的殘疾[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，高Hcy血癥患者腦卒中的發(fā)生率為19%~42%。葉酸和復(fù)合維生素（Vit）B治療36個月，卒中危險性可降低18%[4]。補充葉酸和復(fù)合VitB可以有效降低血漿Hcy、D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）和血脂水平，進(jìn)而降低腦卒中的發(fā)病及復(fù)發(fā)風(fēng)險[5]。本研究旨在探討葉酸和復(fù)合VitB對腦卒中復(fù)發(fā)的干預(yù)作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2009年6月—2010年4月診斷為腦卒中的住院患者134例，年齡41~73歲，平均（58.62±7.11）歲。男98例，女36例，入院時血漿Hcy濃度均>10 μmol/L（Hcy正常值為0~10 μmol/L）。依據(jù)全國第四屆腦血管病會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，全部患者經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診，且無內(nèi)分泌性疾病，亦無嚴(yán)重心功能異常，發(fā)病前4周內(nèi)無外科手術(shù)和創(chuàng)傷史，近4周內(nèi)未服用葉酸和復(fù)合VitB。將134例腦卒中患者依就診順序查隨機數(shù)字表隨機分為2組，即葉酸+復(fù)合VitB治療組（干預(yù)組）和常規(guī)治療組（對照組），每組67例。2組間年齡、性別及治療前血漿Hcy水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。對照組患者給予常規(guī)治療（鈣拮抗劑類、他汀類降壓降脂藥物和針灸、按摩推拿及活血化瘀等中醫(yī)藥治療）。干預(yù)組用常規(guī)治療同時給予葉酸15 mg/次，3次/d，（每片含葉酸5 mg，國藥準(zhǔn)字H12020215）；復(fù)合VitB 3片/次，3次/d（每片含維生素B1 3 mg、維生素B2 1.5 mg、維生素B6 0.2 mg、煙酰胺10 mg、泛酸鈣1 mg，國藥準(zhǔn)字H12020233）。2組治療時間為21 d，分別于入院時和出院時檢測血清Hcy、D-D、FIB、血脂等水平。

Table 1 Comparison of baseline data between two groups表1 2組基線資料比較 （n=67）

1.2 檢測方法

1.2.1 血清Hcy測定 腦卒中患者入院后空腹12 h，于次日早晨抽取肘正中靜脈血3 mL，置抗凝管中送檢，3 000 r/min離心10 min。試劑采用臺塑生醫(yī)科技股份有限公司生產(chǎn)的同半胱氨酸檢驗試劑盒，參數(shù)設(shè)置及有關(guān)操作要求嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。采用日立7180全自動生化分析儀（日本株式會社日立高新科技）通過酶聯(lián)免疫法測定Hcy含量。

1.2.2 D-D測定 采用日立7180全自動生化分析儀通過免疫比濁法檢測D-D含量。試劑采用臺塑生醫(yī)科技股份有限公司生產(chǎn)的D-D排除試驗試劑盒。

1.2.3 FIB測定 清晨采靜脈血2 mL，注入枸櫞酸鈉抗凝劑，離心分離血漿，采用日立7180全自動生化分析儀，參數(shù)設(shè)置及有關(guān)操作要求嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行測定。

1.2.4 血脂水平測定 清晨空腹采取靜脈血3 mL，注入促凝管，3 000 r/min離心10 min。參數(shù)設(shè)置及有關(guān)操作要求嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，采用日立7180全自動生化分析儀測定血三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。

1.3 隨訪 患者出院后每間隔90 d電話隨訪1次，持續(xù)12個月。依據(jù)腦卒中的基本體征、癥狀對患者或其家屬進(jìn)行隨訪，同時運用腦卒中殘損評定法（SIAS）對患者預(yù)后進(jìn)行評價（SIAS≥20分為基本痊愈；10~19分為明顯好轉(zhuǎn)；5~9分稍好轉(zhuǎn)；1~4分無變化），以確定患者是否再發(fā)腦卒中（是否出現(xiàn)新的功能障礙或原有癥狀加重），隨訪同時復(fù)查CT、MRI等影像檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有統(tǒng)計分析均應(yīng)用SPSS 16.0軟件完成。計量資料采用±s或M（P25，P75）表示，組間差異的比較應(yīng)用成組t檢驗（正態(tài)分布）或秩和檢驗（非正態(tài)分布），自身前后比較采用配對t檢驗或非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料采用例表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組D-D、FIB和血脂等指標(biāo)比較 干預(yù)前，干預(yù)組和對照組D-D、TC、TG、HDL-C、LDL-C和FIB差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。干預(yù)后，干預(yù)組D-D、TC、TG、LDL-C和FIB水平下降明顯，且干預(yù)組效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。2組間HDL-C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

Table 2Comparison of D-D,TC,TG,HDL-C,LDL-C and FIB before and after intervention between two groups表2 干預(yù)前后2組D-D、TC、TG、HDL-C、LDL-C和FIB比較 [n=67，M（P25，P75）]

2.2 干預(yù)后2組血漿Hcy水平比較 干預(yù)后干預(yù)組血漿 Hcy水平為（13.59±3.84）μmol/L，對照組為（14.78±4.32）μmol/L，均較干預(yù)前有所下降（t分別為5.733和2.822，均P<0.01）。干預(yù)組低于對照組（t=2.213，P<0.05）。

2.3 腦卒中復(fù)發(fā)情況及患者SIAS評分 干預(yù)組復(fù)發(fā)15例（22.4%），低于對照組26例（44.1%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.330，P<0.05）。2組患者平均SIAS評分雖均>10分，但干預(yù)組的（20.72±2.33）分高于對照組的（12.70±1.77）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.882，P<0.01）。

3 討論

腦卒中已成為威脅人類健康的三大疾病之一，而且極易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)性腦卒中病死率大幅度增加[6]。因此，預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)已經(jīng)成為人們關(guān)注的重點。近年來，Hcy作為腦血管疾病重要危險因素被廣泛研究，證實了Hcy在血管壁、血小板和凝血因子三方面引起動脈粥樣硬化[7]。高Hcy血癥作為腦卒中的獨立危險因素之一已經(jīng)得到共識。

Hcy是一種含硫的4碳α-氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程的中間產(chǎn)物。Hcy在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化需要葉酸、復(fù)合VitB作為特定的酶與輔助因子參與，如果這些物質(zhì)缺乏，則可導(dǎo)致體內(nèi)Hcy異常升高。本研究顯示兩組腦卒中患者血漿Hcy濃度均顯著增高，這與王毅敏等[8]研究結(jié)果一致。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者的 D-D、FIB、TG、TC 和LDL-C水平增高，提示血漿Hcy濃度可能與血TC、TG、LDL-C存在相關(guān)性[9]。高濃度Hcy可加強LDL-C的自身氧化，增加泡沫細(xì)胞的形成，抑制載脂蛋白AI合成[10]，減弱HDL-C的動脈保護(hù)作用，促進(jìn)動脈粥樣硬化，增加腦卒中的發(fā)病風(fēng)險。D-D是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶作用后的終末產(chǎn)物，它能反映凝血過程和纖溶亢進(jìn)，是凝血與纖溶功能的分子標(biāo)志物。纖維蛋白原即凝血因子I，是腦卒中的可干預(yù)危險因素，可直接形成血栓阻斷血流。本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)兩者明顯升高時，腦卒中的發(fā)病風(fēng)險增加，這與辛穎[11]研究發(fā)現(xiàn)一致。補充葉酸和復(fù)合VitB，干預(yù)組血漿Hcy、D-D、FIB、TC、TG、LDL-C等明顯降低，尤其是LDL-C，這與血漿Hcy濃度下降導(dǎo)致LDL-C合成減少有關(guān)。腦卒中患者給予葉酸和復(fù)合VitB，促進(jìn)Hcy在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的同時，也降低了前述各指標(biāo)水平，從而有效地降低腦卒中的發(fā)病及復(fù)發(fā)風(fēng)險，對腦卒中的療效及控制復(fù)發(fā)有一定的臨床指導(dǎo)意義。但是，本研究中2組HDL-C變化不明顯，其原因有待進(jìn)一步深入研究。本研究發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組腦卒中復(fù)發(fā)率明顯低于對照組。同時，前者預(yù)后SIAS評分高于后者，說明前者預(yù)后效果及生命質(zhì)量優(yōu)于后者。這進(jìn)一步證實了補充葉酸和復(fù)合VitB可以降低腦卒中的復(fù)發(fā)率并提高患者生活質(zhì)量。關(guān)于其機制尚需積累病例進(jìn)行深入研究。

綜上，針對腦卒中或已經(jīng)康復(fù)的患者，應(yīng)定期進(jìn)行血漿Hcy濃度、D-D、FIB、TG、TC和LDL-C的檢測，同時應(yīng)盡早給予補充葉酸和復(fù)合VitB，這樣可以有效地降低腦卒中的發(fā)病和復(fù)發(fā)風(fēng)險。

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