許文亮，武越，惠波，張純?nèi)?，邵一兵，王?/p>

冠狀動脈(冠脈)粥樣硬化性血栓形成是冠心病的最基本發(fā)病機制，其中活化血小板的黏附、聚集和釋放等反應(yīng)發(fā)揮著關(guān)鍵性樞紐作用，血小板的活性狀態(tài)影響著疾病的轉(zhuǎn)歸。血小板體積是血小板活性的主要決定性因素，大的血小板，即平均血小板體積(MPV)增加的血小板，含有更多的致密顆粒，更年輕，更具活性，有更強的促血栓形成作用。增大的MPV是冠心病發(fā)病的獨立危險因素，對冠心病患者的預(yù)后有判定意義。MPV等常規(guī)臨床血小板功能檢測參數(shù)，具有簡單、廉價、便利且有較高性價比等優(yōu)點。國外MPV與冠心病關(guān)系的研究報道較多，但國內(nèi)系統(tǒng)的觀察很少。因此有必要對MPV在冠心病患者中的變化及其相關(guān)因素做進一步的觀察和探討。

1 對象和方法

研究對象:連續(xù)性選擇我院2010-09到2012-02接受冠狀動脈造影(冠造)的住院患者649例，男407例，女242 例，平均年齡(64.2±10.6)歲。根據(jù)臨床癥狀、心電圖、化驗檢查和冠造等資料明確診斷后，分為冠心病組487例，非冠心病對照組(對照組)162例。冠心病組包括穩(wěn)定型心絞痛亞組73例，男47例，女26例，平均年齡(62.5±10.2)歲;非 ST 段抬高型急性冠脈綜合征(不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死)亞組(NSTEACS亞組)249例，男156例，女93例，平均年齡(66.4±9.6)歲;ST段抬高型急性心肌梗死亞組(STEMI亞組)165例，男126例，女39例，平均年齡(63.8±12.3)歲。冠心病影像診斷標準為冠脈直徑狹窄≥50%。穩(wěn)定型心絞痛、NSTEACS和STEMI診斷標準參照美國心臟病協(xié)會(AHA)/美國心臟病學(xué)會(ACC)的相關(guān)指南。所有研究對象進入研究之前兩周內(nèi)未曾服用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物和非甾體類抗炎藥物及抗凝藥物。除外瓣膜性心臟病、心肌病、風(fēng)濕性疾病、血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病和惡性腫瘤等。

方法:血小板功能檢查在患者入院后尚未開始抗血小板等藥物治療之前急查或次日早晨空腹下完成，其他實驗室檢查指標均于入院次日早晨空腹采集血標本。所有檢查均由專人完成。檢查方法:① MPV、血小板分布寬度、血小板壓積和血小板計數(shù):抗凝血2ml，使用日本希森美康公司的SYSMEX五分類血球計數(shù)儀XS-800I，用激光散射計數(shù)技術(shù)測定。② 高敏C反應(yīng)蛋白:非抗凝血2ml，使用中國深圳國賽公司的QUICKREAD分析儀，用免疫比濁法測定，Quick-Read CRP試劑由芬蘭ORION診斷公司提供。③ 血漿甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、肌酐、尿酸等血生化指標:非抗凝血2ml，使用日立H 7600全自動生化分析儀測定，試劑由北京利德曼生化技術(shù)有限公司提供。④冠脈病變積分:采用Gensini法［1］，由兩位醫(yī)生分別閱讀冠造結(jié)果計算獲得，取其均值。

統(tǒng)計學(xué)方法:應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件對相關(guān)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差表示。兩組計量資料之間的比較用t檢驗。三組以上計量資料之間的比較用單向方差分析，進一步組間比較使用S-N-K檢驗，需控制其他混雜因素時使用單因變量的多因素方差分析。正態(tài)分布雙變量相關(guān)性分析選擇Pearson相關(guān)系數(shù)，非雙變量正態(tài)分布資料相關(guān)性分析選擇Spearman相關(guān)系數(shù)。多元線性逐步回歸分析MPV與其他參數(shù)的相關(guān)關(guān)系。計數(shù)資料的比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

臨床資料:冠心病組男性比例、吸煙史、體重指數(shù)、糖尿病的發(fā)生率、白細胞計數(shù)、空腹血糖、肌酐、高敏C反應(yīng)蛋白均高于對照組，高密度脂蛋白膽固醇低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01 ～0.05)。表1

表1 649例患者的一般臨床和實驗室檢查資料()

表1 649例患者的一般臨床和實驗室檢查資料()

注:與對照組比較*P＜0.05 ＊＊P＜0.01 -:無

對照組(n=162)冠心病組(n=487)男［%(例)］48.14(78) 67.66(329)＊＊年齡(歲) 63.92±9.59 64.92±10.77高血壓［%(例)］71.60(116) 71.87(350)吸煙史［%(例)］38.89(63) 49.49(241)*體重指數(shù)(kg/m2) 25.36±2.41 26.59±3.13＊＊糖尿病［%(例)］19.75(32) 44.56(217)＊＊白細胞(×109/L) 6.81±1.89 8.09±2.82＊＊空腹血糖(mmol/L) 5.87±1.38 6.54±2.32＊＊尿酸(mmol/L) 351.21±92.35 351.37±98.04肌酐(mmol/L) 66.32±17.85 74.07±25.59＊＊甘油三酯(mmol/L) 1.94±1.72 1.99±1.68總膽固醇(mmol/L) 4.74±1.08 4.74±1.09高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L) 1.30±0.28 1.19±0.26＊＊低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L) 2.62±0.88 2.71±0.80高敏 C 反應(yīng)蛋白(mg/L) 2.75±2.34 6.35±6.22＊＊冠脈病變積分 - 49.34±36.73

冠心病組及其亞組與對照組間血小板功能參數(shù)的比較:MPV:冠心病組 ［(10.16±1.15)fL］及其NSTEACS亞組［(10.15±1.21)fL］和 STEMI亞組［10.34±1.03)fL］高于對照組［(9.75±1.10)fL］;NSTEACS亞組和STEMI亞組高于穩(wěn)定型心絞痛亞組［(9.81±1.11)fL］。血小板壓積:冠心病組［(0.30±0.32)%］及其 NSTEACS 亞組［(0.32±0.35)%］和STEMI亞組［(0.25±0.20)%］低于對照組［(0.33±0.37)%］;NSTEACS亞組和STEMI亞組低于穩(wěn)定型心絞痛亞組［(0.33±0.39)%］。上述比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01 ～0.05)。表2

冠心病組平均血小板體積與其他臨床和實驗室檢查指標的雙變量相關(guān)性分析:MPV與冠心病患者白細胞(r=0.097，P=0.032)、肌酐(r=0.125，P=0.005)、高敏C反應(yīng)蛋白(r=0.167，P=0.000)和冠脈病變積分(r=0.165，P=0.000)呈顯著正相關(guān)，MPV 與高密度脂蛋白膽固醇呈顯著負相關(guān)(r=-0.139，P=0.002)。表3

表2 冠心病組及其亞組與對照組間血小板功能參數(shù)的比較()

表2 冠心病組及其亞組與對照組間血小板功能參數(shù)的比較()

注:與對照組比較*P＜0.05＊＊P＜0.01;與穩(wěn)定型心絞痛亞組比較△P＜0.01。NSTEACS:非ST段抬高型急性冠脈綜合征 STEMI:ST段抬高型急性心肌梗死

組別 例數(shù) 平均血小板體積(fL)血小板分布寬度(fL)血小板壓積(%)血小板計數(shù)(109/L)對照組 162 9.75±1.10 12.11±2.20 0.33±0.37 205.52±46.50冠心病組 487 10.16±1.15* 12.57±2.51 0.30±0.32＊＊ 202.04±56.06穩(wěn)定型心絞痛亞組 73 9.81±1.11 12.29±2.39 0.33±0.39 194.85±54.49 NSTEACS 亞組 249 10.15±1.21＊△ 12.72±2.32 0.32±0.35＊＊△ 199.14±51.79 STEMI亞組 165 10.34±1.03＊＊△ 12.47±2.83 0.25±0.20＊＊△ 209.56±62.15

表3 冠心病組平均血小板體積與其他臨床和實驗室檢查指標的相關(guān)性分析

平均血小板體積與各變量的多元回歸分析:以MPV為因變量，以年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙史、體重指數(shù)、白細胞、空腹血糖、尿酸、肌酐、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高敏C反應(yīng)蛋白和冠脈病變積分為自變量，多元線性逐步回歸分析MPV的相關(guān)因素。與MPV顯著相關(guān)的是高敏 C 反應(yīng)蛋白(r=0.151，P=0.001)、冠脈病變積分(r=0.14，P=0.002)和高密度脂蛋白膽固醇(r=-0.121，P=0.008)。表 4

表4 平均血小板體積與各變量的多元回歸分析

3 討論

血小板的大小是血小板活化狀態(tài)的主要決定因素，MPV是常用的反映血小板活性的參數(shù)，MPV的升高與出血時間縮短、血小板血栓素A2釋放增加［2］、血小板膜糖蛋白Ⅰb和Ⅱb/Ⅲa受體表達增加呈顯著正相關(guān)關(guān)系。高MPV是動脈粥樣硬化和心肌梗死發(fā)生的獨立危險因素［3-5］，其危險度與肥胖或吸煙相當(dāng)［6］。冠心病患者，隨著病情的加重，血小板活性增加，MPV升高，STEMI和不穩(wěn)定性心絞痛患者顯著高于穩(wěn)定性心絞痛患者［7，8］，如同本研究結(jié)果。

冠心病患者MPV的升高與多種因素有關(guān)。本組資料中，單因素相關(guān)分析顯示，外周血白細胞計數(shù)、血清高敏C反應(yīng)蛋白、血肌酐和冠脈病變積分與MPV呈正相關(guān)，血清高密度脂蛋白膽固醇與MPV呈負相關(guān)。但多因素回歸分析中，只觀察到冠脈病變積分、血清高敏C反應(yīng)蛋白和高密度脂蛋白膽固醇是MPV的相關(guān)因素。冠脈病變積分反映了冠脈病變的嚴重程度，而MPV與冠脈病變積分、病變血管支數(shù)、關(guān)鍵病變的數(shù)量及非罪犯病變都有密切的相關(guān)關(guān)系，MPV能反映冠脈病變的嚴重程度。本組資料中，從STEMI、不穩(wěn)定型心絞痛到穩(wěn)定型心絞痛，冠脈病變積分依次升高，MPV與冠脈病變積分獨立正相關(guān)，提示MPV與冠脈病變嚴重程度有一致，即病情越重，冠脈病變積分越高，MPV越高，冠脈病變嚴重程度可能是MPV的主要影響因素。

血小板和C反應(yīng)蛋白在動脈血栓事件中均發(fā)揮著重要作用，且相互影響，密切聯(lián)系。C反應(yīng)蛋白有可逆性促進血小板聚集和與內(nèi)皮細胞黏附的作用［9，10］，C反應(yīng)蛋白水平的升高是外周血血小板-白細胞聚集體升高的獨立預(yù)測因素［10］。C反應(yīng)蛋白在動脈血栓事件中的作用部分歸因于血小板的激活［11］。同時，活化血小板介導(dǎo)了低致動脈粥樣硬化作用的五聚體C反應(yīng)蛋白向高致動脈粥樣硬化作用單聚體C反應(yīng)蛋白的分解過程［12］。本組資料觀察到高敏C反應(yīng)蛋白與MVP有相關(guān)性，提示在冠心病發(fā)生發(fā)展過程中，血小板與C反應(yīng)蛋白有著密切的聯(lián)系。

本研究較早觀察到血清高密度脂蛋白膽固醇與MPV顯著負相關(guān)，血清高密度脂蛋白膽固醇的降低對MPV的升高有預(yù)測意義。此種結(jié)果進一步支持了高密度脂蛋白膽固醇對血小板活性有調(diào)節(jié)作用的觀點［13］。通過增加血小板內(nèi)一氧化氮合成酶的活性［14］，抑制血管內(nèi)皮細胞中血小板激活因子的合成［15］，高密度脂蛋白膽固醇有降低血小板活性的作用。人工合成的高密度脂蛋白膽固醇對活性增加的血小板有直接抑制作用［16］。相反，高密度脂蛋白膽固醇水平下降，可能有促血小板活化的作用，高密度脂蛋白膽固醇降低是血小板性血栓形成的獨立預(yù)測因子［17］。

血小板壓積是血小板在全血中所占的容積百分比，與MPV和血小板計數(shù)密切聯(lián)系，受血容量、血管收縮、血小板黏附聚集功能等因素的影響。本組資料觀察到冠心病患者血小板壓積的顯著降低，具體機制不清楚，可能間接反映了冠脈缺血事件中存在血小板的過度消耗。

［1］Gensini GG.A more meaningful scorning system for determining the severity of coronary heart disease.Am J Cardiol，1983，51:606-606.

［2］Vizioli L，Muscari S，Muscari A.The relationship of mean platelet volume with the risk and prognosis of cardiovascular diseases.Int J Clin Pract，2009，63:1509-1515.

［3］Endler G，Klimesch A，Sunder-Plassmann H，et al.Mean platelet volume is an independent risk factor for myocardial infarction but not for coronary artery disease.Br J Haematol，2002，117:399-404.

［4］Kili?li-Camur N，Demirtun? R，Konuralp C，et al.Could mean platelet volume be a predictive marker for acute myocardial infarction?Med Sci Monit，2005，11:CR387-392.

［5］Chu H，Chen WL，Huang CC，et al.Diagnostic performance of mean platelet volume for patients with acute coronary syndrome visiting an emergency department with acute chest pain:the Chinese scenario.Emerg Med J，2010，28:569-574.

［6］Slavka G，Perkmann T，Haslacher H，et al.Mean platelet volume may represent a predictive parameter for overall vascular mortality and ischemic heart disease.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31:1215-1218.

［7］Khandekarmm，Khurana AS，Deshmukh SD，et al.Platelet volume indices in patients with coronary artery disease and acute myocardial infarction:an Indian scenario.J Clin Pathol，2006，59:146-149.

［8］Chu SG，Becker RC，Berger PB，et al.Mean platelet volume as a predictor of cardiovascular risk:a systematic review and meta-analysis.J Thromb Haemost，2010，8:148-156.

［9］Preston RA，Jy W，Jimenez JJ，et al.Effects of severe hypertension on endothelial and platelet microparticles.Hypertension，2003，41:211-217.

［10］Yaron G，Brill A，Dashevsky O，et al.C-reactive protein promotes platelet adhesion to endothelial cells:a potential pathway in atherothrombosis.Br J Haematol，2006，134:426-431.

［11］Shantikumar S，Grant PJ，Catto AJ，et al.Elevated C-reactive protein and long-term mortality after ischaemic stroke:relationship with markers of endothelial cell and platelet activation.Stroke，2009，40:977-979.

［12］Eisenhardt SU，Habersberger J，Murphy A，et al.Dissociation of pentameric to monomeric C-reactive protein on activated platelets localizes inflammation to atherosclerotic plaques.Circ Res，2009，105:128-137.

［13］Barlage S，Boettcher D，Boettcher A，et al.High density lipoprotein modulates platelet function.Cytometry A，2006，69:196-199.

［14］Chen LY，Mehta JL.Inhibitory effect of high-density lipoprotein on platelet function is mediated by increase in nitric oxide synthase activity in platelets.Life Sci，1994，55:1815-1821.

［15］Sugatani J，Miwa M，Komiyama Y，et al.High-density lipoprotein inhibits the synthesis of platelet-activating factor in human vascular endothelial cells.J Lipid Mediat Cell Signal，1996，13:73-88.

［16］Calkin AC，Drew BG，Ono A，et al.Reconstituted high-density lipoprotein attenuates platelet function in individuals with type 2 diabetes mellitus by promoting cholesterol efflux.Circulation，2009，120:2095-2104.

［17］Naqvi TZ，Shah PK，Ivey PA，et al.Evidence that high-density lipoprotein cholesterol is an independent predictor of acute platelet-dependent thrombus formation.Am J Cardiol，1999，84:1011-1017.