錢方毅

血栓栓塞癥(Thromboembolism)是當(dāng)前全球致殘和致死的重要原因之一，涉及動脈、靜脈及心臟，動脈血栓栓塞癥將導(dǎo)致心腦血管病，如腦卒中、急性冠脈綜合征及系統(tǒng)性栓塞。近年來靜脈血栓栓塞癥(VTE)如肺栓塞(PE)及下肢深靜脈血栓(DVT)受到了廣泛的重視。最早應(yīng)用的口服抗凝劑為維生素K拮抗劑(VKAs)，已有60余年歷史，目前臨床應(yīng)用的主要制劑為華法林(Warfarin)，至今仍然是可以長期應(yīng)用的唯一口服抗凝劑，預(yù)防和治療多種血栓栓塞癥十分有效。其后出現(xiàn)了快作用注射抗凝劑肝素，繼之又推出低分子肝素(LMWH)、磺達(dá)肝癸鈉，不但簡化了用藥方式，可以皮下注射，且無需做凝血功能監(jiān)測，提高了療效，減少了出血風(fēng)險。水蛭素及其衍生物比伐盧定為肝素安全有效的替代藥，可用于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，且不易發(fā)生導(dǎo)管血栓［1，2］。

最近研制出數(shù)種可以阻滯凝血酶合成的特異凝血因素的新型口服抗凝劑，主要有達(dá)比加群、利伐沙班及阿哌沙班3種［1-6］，已完成多項三期臨床試驗，這些新藥具有許多優(yōu)點，目前認(rèn)為在許多情況下，新型口服抗凝劑可以作為第一線藥物替代華法林或低分子肝素用于預(yù)防和治療多種血栓栓塞性疾病?，F(xiàn)將這3種藥物的藥理學(xué)、臨床試驗及臨床應(yīng)用簡述于下。

1 藥理學(xué)

1.1 達(dá)比加群酯(Dabigatran Etexilate)［1-5］:可直接抑制凝血酶(包括游離及與血凝塊結(jié)合的)，為一藥物前體，口服后經(jīng)肝快速而完全地被酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝物直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑達(dá)比加群。血漿峰濃度時間約為1.5～2 h，達(dá)平臺后，其半衰期為 14～17 h，生物利用度為7.2%，部分經(jīng)肝代謝，從糞中排泄，與細(xì)胞色素P450不相干，與奎寧/奎尼丁及異搏定可發(fā)生藥物相互作用故不可同用。約80%經(jīng)腎排泄，因而本藥物的臨床試驗中有顯著腎功能損害的患者均不包括在內(nèi)。

1.2 利伐沙班(Rivaroxaban)［1-3，6］:為 一 Ⅹ a 因子(fⅩa)直接抑制劑，既可抑制游離活化Ⅹa因子，又可抑制凝血原酶復(fù)合物結(jié)合的活化Ⅹa因子，口服后起效快速，血漿達(dá)峰濃度時間約為3 h，達(dá)平臺后，其半衰期為4～9 h，在≥75歲患者約為12 h，極少發(fā)生藥物相互作用，食物不影響其吸收，生物利用度＞80%。雙重途徑排泄，1/3經(jīng)肝由CYP 3A4代謝從糞中排出，66%經(jīng)腎排泄，故禁用于肌酐清除率＜30ml/min的患者，腎功能損害不太嚴(yán)重的患者仍可應(yīng)用此藥，但應(yīng)適當(dāng)減量。利伐沙班為P-gp(P-糖蛋白)的底物，與強(qiáng)作用P-gp抑制物及CYP 3A4不可同用，因可使藥物濃度升高。

1.3 阿哌沙班(Apixaban)［1-3］:為一Ⅹa 因子(fⅩa)直接抑制劑，口服后吸收快速，生物利用度＞50%，血漿峰濃度時間為3～4 h，半衰期為10～14 h，部分經(jīng)CYP 3A4代謝，25%經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝(與CYP無關(guān))。此藥不誘導(dǎo)也不抑制CYP酶，極少發(fā)生藥物相互作用。

VKA華法林預(yù)防和治療大多數(shù)血栓栓塞性疾病十分有效，其缺點是劑量有明顯的個體差異，治療范圍窄，與許多食物和藥物有相互作用，為防止發(fā)生出血需實驗室監(jiān)測。而新型口服抗凝劑的優(yōu)點是抗凝療效可靠，藥效學(xué)與藥代動力學(xué)可以預(yù)測，因而可以應(yīng)用固定口服劑量，而無需進(jìn)行實驗室監(jiān)測，其出血風(fēng)險較低?，F(xiàn)將新抗凝藥與華法林藥理學(xué)性質(zhì)相比較如表1。

2 臨床試驗

迄今3種新型口服抗凝劑已完成了多項三期臨床試驗，見表2。

表1 三種新型口服抗凝藥與華法林藥理學(xué)性質(zhì)的比較

表2 三種新型口服抗凝劑已完成的主要臨床試驗

2.1 達(dá)比加群［1-5，8］

2.1.1 RE-LY 試驗［8］:為一非劣性隨機(jī)試驗，入選18113例房顫至少有一項危險因素的患者，達(dá)比加群用兩種劑量(110mg及150mg，每日2次)，與華法林(INR達(dá)2.0～3.0)比較，隨訪平均2年。結(jié)果表明，達(dá)比加群150mg組預(yù)防房顫發(fā)生卒中及系統(tǒng)性栓塞的效應(yīng)優(yōu)于華法林，可使卒中(包括出血性卒中)及系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生率下降34%(P＜0.001)，大出血無明顯差異。達(dá)比加群110mg組的效應(yīng)不劣于華法林，而大出血危險與華法林相比則降低20%(P=0.003)。胃腸道出血及消化不良較為常見。

2.1.2 達(dá)比加群酯預(yù)防骨科手術(shù)后VTE，已完成4項臨床試驗［1，2，4］:RE-NOVATE 1(3494 例，髖關(guān)節(jié)成形術(shù))，RE-NOVATE 2(2055例，髖關(guān)節(jié)成形術(shù))，REMODEL(2101例，膝關(guān)節(jié)成形術(shù))，RE-MOBILIZE(2615例，膝關(guān)節(jié)成形術(shù))，達(dá)比加群酯對髖及膝關(guān)節(jié)成形術(shù)后以兩種劑量—150mg或220mg每日1次，預(yù)防VTE，并與依諾肝素進(jìn)行比較，主要療效終點為總VTE(包括無癥狀DVT，癥狀性DVT，肺栓塞及各種原因死亡的復(fù)合)。對上述4項臨床試驗進(jìn)行薈萃分析表明，達(dá)比加群酯220mg與依諾肝素在預(yù)防總VTE的效應(yīng)相似(危險比RR為1.03;95%CI:0.93～1.15)，大出血風(fēng)險也相似(RR為1.09;95%CI:0.74～1.61)，達(dá)比加群酯的主要不良副作用為消化不良。

2.1.3 RECOVER 試驗［1，2，19］:為一隨機(jī)、雙盲、非劣性試驗，入選2564例急性VTE(下肢DVT或肺栓塞)患者，初期注射抗凝劑約 9天，然后比較達(dá)比加群150mg Bid與華法林(使INR為2.0～3.0)的療效。主要終點為6個月時VTE及相關(guān)死亡，安全終點為出血、ACS及其他不良事件。結(jié)果:主要終點兩種藥物分別為2.4%及2.1%。大出血分別為1.6%及1.9%。ACS、死亡及肝功異常均相似。結(jié)論:治療急性VTE，應(yīng)用固定劑量達(dá)比加群與用華法林同樣有效，其安全性也相似，且不需實驗室監(jiān)測。

2.2 利伐沙班

2.2.1 RECORD 1-4試驗［11-14］:迄今已有 4 項三期臨床試驗，＞12000例進(jìn)行髖或膝關(guān)節(jié)成形術(shù)患者比較應(yīng)用利伐沙班與依諾肝素在預(yù)防發(fā)生VTE的效應(yīng)及安全性。這4項試驗在術(shù)后6～8 h后應(yīng)用利伐沙班10mg，每日1次。RECORD 1 試驗［11］4541 例進(jìn)行髖關(guān)節(jié)成形術(shù)患者，用藥31～39天，總VTE發(fā)生率與依諾肝素組比較，利伐沙班組顯著降低(分別為1.1%及3.7%，P＜0.001)。RECORD 2 試驗［12］2509 例進(jìn)行全髖關(guān)節(jié)成形術(shù)患者利伐沙班用藥31～39天，與應(yīng)用依諾肝素10～14天，繼之用安慰劑21～25天比較，總VTE發(fā)生率明顯降低(分別為2.0%及9.3%，P＜0.001)。RECORD 3試驗［13］2531例進(jìn)行膝關(guān)節(jié)成形術(shù)患者，應(yīng)用利伐沙班10～14天，與相同用藥時間的依諾肝素組比較，總VTE發(fā)生率顯著降低(分別為9.6%及18.9%，P＜0.001)。RECORD 4 試驗［14］3148 例進(jìn)行膝關(guān)節(jié)成形術(shù)患者，應(yīng)用利伐沙班10～14天，與相同用藥時間的依諾肝素(30mg，一日2次)比較，總VTE發(fā)生率明顯降低(分別為6.9%及10.1%，P＜0.012)。上述四項試驗均表明利伐沙班不增加出血風(fēng)險。

2.2.2 ATLAS ACS-2 TIMI 51 研究［18］:此試驗入選近期發(fā)生過ACS的患者15526例，隨機(jī)分為3組，給予每日2次利伐沙班2.5mg或5mg;或安慰劑。平均隨訪13個月，主要終點為心血管死亡，心肌梗死或卒中的復(fù)合。結(jié)果:與安慰劑相比，利伐沙班2.5mg，每日2次，可顯著降低主要終點事件16%，顯著降低心血管死亡率34%，全因性死亡率降低32%，大出血及顱內(nèi)出血有所增加。但致命性出血未見增多。結(jié)論是:對近期發(fā)生ACS患者，利伐沙班2.5mg Bid可顯著降低主要終點事件，大出血有所增加，致命性出血未見增多。

2.2.3 ROCKET-AF 試驗［8］:為一雙盲、隨機(jī)試驗，比較利伐沙班20mg qd與華法林(使INR達(dá)2.0～3.0)的效應(yīng)，入選14264例有發(fā)生卒中高危的房顫患者(CHADS2評分≥2，約半數(shù)有卒中病史)，結(jié)果利伐沙班治療組使房顫引起的卒中及系統(tǒng)性栓塞的相對危險下降12%，雖未達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著性，但不劣于華法林，顱內(nèi)出血及因出血致死顯著減少。

2.2.4 EINSTEIN試驗［20］:此試驗觀察利伐沙班治療急性期DVT的效應(yīng)是否不劣于標(biāo)準(zhǔn)療法(LMWH及VKA)，入選患者3449例，用藥時間為3～24個月。持續(xù)治療隨機(jī)用利伐沙班(602例，20mg qd)與安慰劑(594例)比較，對已完成6～12個月VTE治療的患者再增加6～12個月治療。兩個試驗的主要療效終點均為VTE復(fù)發(fā)，主要安全終點為大出血。結(jié)果急性期DVT治療試驗表明利伐沙班有非劣性療效［36事件(2.1%)vs標(biāo)準(zhǔn)療法51事件(3.0%);95%CI:0.44～1.04，P＜0.001］，主要安全終點兩組均為8.1%。持續(xù)治療試驗則表明利伐沙班有較優(yōu)的療效［8事件(1.3%)vs安慰劑42事件(7.1%)，危險比0.18;95%CI:0.09～0.39，P＜0.001］。利伐沙班組有 4例非致命性大出血(0.7%)，安慰劑組則無(P=0.11)。此試驗證明利伐沙班治療急性DVT的療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)療法，持續(xù)治療的療效優(yōu)于安慰劑。

2.2.5 EINSTEIN-PE 試驗［21］:為一隨機(jī)、非劣性試驗，入選4832例急性肺栓塞伴/不伴DVT患者，應(yīng)用利伐沙班(15mg，Bid 3 周，繼之20mg，qd)，或標(biāo)準(zhǔn)療法(3、6或12個月)，主要療效轉(zhuǎn)歸為VTE復(fù)發(fā)，主要安全終點為出血。結(jié)果表明，利伐沙班的療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)療法，兩組分別有50例(2.1%)事件及44例(1.8%)事件，主要安全轉(zhuǎn)歸兩組相似，嚴(yán)重出血兩組分別為26例(1.1%)及52例(2.2%)，P=0.003。此試驗表明利伐沙班治療肺栓塞，無論初期或長期，其療效均不劣于標(biāo)準(zhǔn)療法。

2.3 阿哌沙班

2.3.1 AVERROES 試驗［9］:比較阿哌沙班 5mg Bid與阿司匹林(81～325mg qd)預(yù)防房顫發(fā)生卒中及系統(tǒng)性栓塞，入選5599例不適于應(yīng)用VKAs治療的患者，由于阿哌沙班組使卒中減少的有益效應(yīng)十分明顯(hazard ratio 0.46;95%CI:0.33 ～0.64，P＜0.001)，因而該試驗提前結(jié)束。兩組大出血率相似，患者對阿哌沙班的耐受性優(yōu)于阿司匹林，停藥者較少。

ARISTOTLE試驗［10］:比較阿哌沙班與華法林預(yù)防至少有1個卒中危險因子的房顫患者發(fā)生卒中及系統(tǒng)性栓塞的效應(yīng)，入選患者18201例，平均隨訪1.8年。結(jié)果與華法林比較，阿哌沙班可使卒中及系統(tǒng)性栓塞下降21%(P=0.01)，出血減少31%(P＜0.001)，死亡率下降11%(P=0.047)，患者對阿哌沙班的耐受性優(yōu)于華法林。

2.3.2 ADVANCE 1 試驗［15］:為膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防VTE試驗，隨機(jī)入選3195例，給予阿哌沙班(2.5mg，口服Bid)，或依諾肝素(30mg，皮下注射 q 12 h)，手術(shù)后12～24 h開始給藥，2周后靜脈造影，一級終點(有癥狀或靜脈造影證實VTE，或死亡)兩組相似，阿哌沙班組出血較少。ADVANCE 2試驗［16］對3053例膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者比較阿哌沙班2.5mg Bid或依諾肝素40mg皮下注射qd的療效。達(dá)到一級終點兩組分別為147/976例(15.1%)及243/997例(24.4%)(P＜0.001)，阿哌沙班組使VTE發(fā)生率明顯減少，出血也較少(3.5%vs 4.8%，P=0.09)。ADVANCE 3 試驗［17］入選5407例髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，比較阿哌沙班(2.5mg Bid)與依諾肝素，術(shù)前12 h應(yīng)用預(yù)防VTE的療效，隨訪60天。主要終點:DVT，PE及全因死亡。結(jié)果:主要終點兩組分別為1.4%及3.9%，P＜0.001。結(jié)論:以阿哌沙班預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生VTE的效應(yīng)，明顯優(yōu)于依諾肝素，出血風(fēng)險不增加。

3 臨床應(yīng)用

3.1 預(yù)防房顫發(fā)生卒中及系統(tǒng)性栓塞［1-10］:房顫是最常見的持續(xù)性心律失常，主要發(fā)生在有心血管病的老年人，近數(shù)十年來，房顫患病率不斷上升，房顫最嚴(yán)重的并發(fā)癥是體循環(huán)血栓栓塞，特別是腦卒中，房顫引起卒中的風(fēng)險是健康人的5倍，房顫卒中的年發(fā)病率為5%，發(fā)病后第一年死亡率可達(dá)30% ～50%，并使卒中后嚴(yán)重致殘(偏癱、認(rèn)知功能障礙、重大殘疾)風(fēng)險高達(dá)50%，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。預(yù)防房顫發(fā)生卒中多年來應(yīng)用口服華法林抗凝，但需監(jiān)測INR，給患者帶來不便。對不適于服用華法林的患者，雙聯(lián)抗血小板(阿司匹林與氯吡格雷)治療可以暫時替代華法林。近年來研究證實三種新型口服抗凝劑對預(yù)防房顫發(fā)生卒中均有顯著功效。

3.1.1 達(dá)比加群:根據(jù)RE-LY試驗結(jié)果，證實對陣發(fā)性或永久性房顫預(yù)防卒中，達(dá)比加群酯在小劑量時其作用不劣于華法林，在較大劑量時優(yōu)于華法林。因而美國FDA于2010-10-20批準(zhǔn)較大劑量達(dá)比加群酯(150mg Bid)可用于預(yù)防房顫發(fā)生卒中。達(dá)比加群是近50年來首個被美國FDA批準(zhǔn)用于降低非瓣膜性房顫患者發(fā)生卒中風(fēng)險的新型口服抗凝藥，是房顫預(yù)防卒中的突破性進(jìn)展。

美國ACC/AHA房顫新指南建議［5］，有發(fā)生卒中或系統(tǒng)性栓塞危險的房顫患者，且未植入人工心臟瓣膜或無影響血流動力學(xué)的瓣膜病，無嚴(yán)重腎功能不全(如肌酐清除率＜15ml/min)或嚴(yán)重肝臟疾病(影響基線狀態(tài)的凝血功能)，達(dá)比加群可以作為陣發(fā)性或永久性房顫患者華法林的替代治療，以預(yù)防卒中和系統(tǒng)性栓塞(1/B)。

3.1.2 利伐沙班:RECKET-AF試驗為繼RE-LY試驗后又一大規(guī)模臨床試驗，證實利伐沙班在預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中及系統(tǒng)性栓塞中的效應(yīng)不劣于華法林，大出血危險相似，顱內(nèi)出血及致命性出血則較少。

3.1.3 阿哌沙班:AVERROES試驗則表明，對房顫患者應(yīng)用阿哌沙班，與阿司匹林相比，可以降低卒中和系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生率而不增加大出血的風(fēng)險。ARISTOTLE試驗證實與華法林比較，阿哌沙班可使房顫發(fā)生卒中及系統(tǒng)性栓塞顯著下降，出血減少，死亡率下降。

3.2 預(yù)防骨科髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生血栓栓塞癥［1-4，6，11-17］:VTE 是一種嚴(yán)重威脅生命的疾病，進(jìn)行大型骨科手術(shù)且未接受預(yù)防性治療的患者中，有40% ～60%可發(fā)生VTE，常出現(xiàn)在腿部和引起肺栓塞。目前歐盟每年有超過150萬VTE相關(guān)病例，50萬人因此死亡。臨床上常用的抗凝血藥(注射或口服)都存在需要持續(xù)監(jiān)測等缺點。

3.2.1 達(dá)比加群:RE-NOVATE 1，RE-NOVATE 2，REMODEL，RE-MOBILIZE 4項臨床試驗證實，達(dá)比加群在預(yù)防全髖及全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)后發(fā)生VTE的效應(yīng)優(yōu)于或不劣于LMWH，而大出血發(fā)生率相似。迄今全球已有超過75個國家批準(zhǔn)該藥上市應(yīng)用預(yù)防VTE，但在美國尚有待批準(zhǔn)。

3.2.2 利伐沙班:根據(jù)全球臨床試驗RECORD 1-4，涉及12500多例施行全髖及全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)患者，證實利伐沙班比依諾肝素能更好地預(yù)防術(shù)后發(fā)生VTE。其安全性相似。為此該藥已于2008年獲準(zhǔn)在加拿大及歐盟一些國家上市。在美國尚有待FDA的批準(zhǔn)。

3.2.3 阿哌沙班:ADVANCE 1，2試驗證實，阿哌沙班與依諾肝素比較，可使膝關(guān)節(jié)成形術(shù)后VTE相似或減少，出血減少。ADVANCE 3試驗證實，阿哌沙班可使髖關(guān)節(jié)成形術(shù)后VTE明顯減少，出血不增多。

3.3 治療急性深靜脈血栓［20，21］:DVT是住院患者致殘和致死重要原因之一。DVT多見于下列情況:高齡，長期制動或癱瘓，晚期癌癥，大型外科手術(shù)，下肢矯形手術(shù)如髖及膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，休克，心力衰竭等。DVT多發(fā)生于下肢腿部，?？刹l(fā)肺栓塞(PE)。治療方法有抗凝，溶栓，濾器置入，介入及手術(shù)?？鼓幬锍Ｓ每诜A法林，注射肝素，LMWH，磺達(dá)肝癸鈉，比伐盧定等藥。最近EINSTEIN試驗證明利伐沙班治療急性DVT的療效不劣于LMWH+VKA，持續(xù)治療的療效明顯優(yōu)于安慰劑。EINSTEIN-PE試驗表明，利伐沙班治療肺栓塞，其療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)療法。

3.4 ACS的二級預(yù)防［18］:ATLAS ACS 2-TIMI 51研究(2012)，此試驗具有里程碑意義，表明極小劑量的新型口服抗凝藥利伐沙班(2.5mg，一日2次)預(yù)防ACS后的殘余風(fēng)險—心血管死亡、MI或卒中有較佳的療效，而出血風(fēng)險相對較小，從而為ACS的二級預(yù)防開啟了新紀(jì)元。但此試驗的研究對象多為相對年輕及健康的ACS患者，＞75歲患者僅9.0%，75%患者腎功能正常，而臨床上ACS患者多為老年人，且常伴發(fā)多種其他疾患，因而利伐沙班對較高危ACS患者的效益與風(fēng)險如何尚需有更多的資料。尤其需研制出能早期發(fā)現(xiàn)用藥后缺血事件和出血風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo)。此外，該試驗平均隨訪時間僅13個月，缺乏長程治療的療效及安全性資料。

4 結(jié)束語

近年來對三種新型口服抗凝藥防治血栓栓塞性疾病進(jìn)行了多項臨床試驗，積累了大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，證實在預(yù)防AF發(fā)生卒中或系統(tǒng)性栓塞，預(yù)防髖、膝關(guān)節(jié)成形術(shù)后靜脈血栓栓塞，治療急性VTE(DVT，PE)以及ACS的二級預(yù)防四個方面，其效益及安全性優(yōu)于或不劣于口服華法林及注射用抗凝劑，因而在許多情況下，新型口服抗凝劑可作為第一線抗凝藥替代華法林或低分子肝素用于血栓栓塞性疾病的防治。

雖然新型口服抗凝藥的研究取得了突破性進(jìn)展，使血栓栓塞癥的防治發(fā)生了重大變化。然而它們要完全取代華法林及注射用抗凝劑尚有許多問題有待解決:新藥價格較高，缺乏測試抗凝活性的試驗，缺乏拮抗劑，對中、重度腎功能損害及老年患者的應(yīng)用資料尚少，多數(shù)臨床試驗的隨訪期較短，不足兩年，有待長程用藥有效性及安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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［9］Connolly SJ，Eikelboom J，Joyner C，et al.For the AVERROES Steering Committee and Investigators.Apixaban in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med，2011，364:806-817.

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［11］Eriksson BI，Borris LC，F(xiàn)riedman RJ，et al.For the RECORD 1 Study Group.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty.N Engl J Med，2008，358:2765-2775.

［12］Kakkar AK，Brenner B，Dahl OE，et al.For the RECORD 2 Investigators.Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty:a double-blind，randomised controlled trial.Lancet，2008，372(9632):31-39.

［13］Lassen MR，Ageno W，Borris LC，et al.For the RECORD 3 Investigators.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty.N Engl J Med，2008，358:2776-2786.

［14］Turpie AGG，Lassen MR，Davidson BL，et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty(RECORD 4):a randomised trial.Lancet，2009，373:1673-1680.

［15］Lassen MR，Raskob GE，Gallus A，et al.Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement.N Engl J Med，2009，361:594-604.

［16］Lassen MR，Raskob GE，Gallus A，et al.Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement(ADVANCE-2):a randomised double-blind trial.Lancet，2010，375:807-815.

［17］Lassen MR，Gallus A，Raskob GE，et al.For the ADVANCE-3 Investigators.Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement.N Engl J Med，2010，363:2487-2498.

［18］Schulman S，Kearon C，Kakkar AK，et al.For the RE-COVER Study Group.Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism.N Engl J Med，2009，361:2342-2352.

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［20］The EINSTEIN-PE Investigators.Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary Embolism.N Engl J Med，2012，366:1287-1298.

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