吳 燕 梁丹丹 楊 柳 李 娟 左 科 周玉超 劉志紅

慢性腎臟病(CKD)已成為全球范圍內(nèi)影響健康的嚴(yán)重問(wèn)題。近年研究顯示，輕度腎功能減退患者即使無(wú)傳統(tǒng)心血管疾病(CVD)危險(xiǎn)因素，其CVD的發(fā)生率和死亡率也明顯增加［1－4］。隨著腎臟疾病治療及透析技術(shù)的不斷改進(jìn)和普及，尿毒癥患者生存率明顯提高，然而心血管并發(fā)癥仍是導(dǎo)致死亡的重要原因［5］。高血壓、血脂異常、吸煙和糖尿病(DM)等是普通人群流行病學(xué)調(diào)查研究證實(shí)的CVD傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，這些危險(xiǎn)因素已不能完全解釋CKD人群CVD的高發(fā)生率，可見CKD患者的心血管病危險(xiǎn)因素比普通人群更為復(fù)雜和獨(dú)特。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)CKD患者CVD流行病學(xué)調(diào)查及危險(xiǎn)因素分析的研究大都集中于終末期腎病(ESRD)患者，不同病因CKD患者CVD的患病率、CVD臨床特征及危險(xiǎn)因素有何差異尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。

IgA腎病(IgAN)是我國(guó)原發(fā)性腎小球疾病的首要原因，而DN是西方國(guó)家ESRD的首位疾病，約40% ～50%［6］，在我國(guó)2型DM發(fā)生率逐年上升，糖尿病腎病(DN)發(fā)生率也隨之逐年升高，據(jù)2007年透析移植登記資料，DN在我國(guó)透析患者中占第二位(約12.7%)，僅次于腎小球腎炎。研究這兩類常見腎臟疾病CVD患病率、臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素的差異，無(wú)疑對(duì)臨床醫(yī)師預(yù)測(cè)及防治這兩類疾病患者CVD具有重要指導(dǎo)意義。本研究通過(guò)對(duì)經(jīng)腎活檢確診IgAN及DN CKD 2～5期住院及門診隨訪患者CVD患病率的調(diào)查以及危險(xiǎn)因素分析，分析這兩類CKD最常見腎小球疾病患者CVD的流行病學(xué)資料，為今后在這兩類常見腎小球疾病開展CVD的防治提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

研究對(duì)象 收集2009年10月至2011年10月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所住院及門診隨訪的所有經(jīng)腎活檢確診為IgAN及DN患者，均未接受透析治療。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

IgA腎病 符合以下條件:(1)腎小球系膜區(qū)以彌漫的IgA沉積為主，可伴有IgG、IgM及C3沉積;(2)排除類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、過(guò)敏性紫癜性腎炎、慢性乙型肝炎等繼發(fā)性IgAN;(3)排除合并DN、肥胖相關(guān)性腎病、間質(zhì)性腎炎等。

糖尿病腎病 符合以下條件:(1)2型DM診斷明確，符合1997年WHO制定的DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，并有持續(xù)性白蛋白尿(尿白蛋白排泄率＞30 mg/24h)和(或)蛋白尿;(2)腎組織病理改變符合DN的組織學(xué)特征，同時(shí)排除了可能伴發(fā)生其他腎臟疾病。

CKD分期 根據(jù)2002年美國(guó)國(guó)家腎臟基金會(huì)(NKF)制訂的腎臟病預(yù)后及生存質(zhì)量指南(K/DOQI)進(jìn)行分期，以簡(jiǎn)化的腎臟病改變飲食(MDRD)公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)［eGFR=186×血清肌酐(SCr)－1.154×年齡－0.203(×0.742，女性)］。腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)60～89 ml/(min·1.73m2)為CKD 2期，GFR 30～59 ml/(min·1.73m2)為 CKD 3期，GFR 15～29 ml/(min·1.73m2)為 CKD 4 期，GFR ＜15 ml/(min·1.73m2)為 CKD 5 期。

心血管疾病 CVD包括冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)、左心室肥厚(LVH)和充血性心力衰竭(CHF)等。CAD:臨床和心電圖或?qū)嶒?yàn)室檢查確診的心肌梗死、典型心絞痛和(或)冠狀血管造影證實(shí)的冠狀動(dòng)脈疾病、接受冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)或經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、臨床診斷的急性冠狀綜合征。LVH:根據(jù)超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果計(jì)算左心室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMi)，LVMi增大(男性 ＞130 g/m2，女性＞100 g/m2)者診斷為L(zhǎng)VH。LVMi=左心室心肌重(LVM)/體表面積(BSA)，其中 LVM=0.8×1.04×［(LVDd+LVPWT+IVST)3－ LVDd3］+0.6，公式中 LVDd、LVPWT和IVST分別代表左心室舒張末內(nèi)徑、左心室后壁厚度和室間隔厚度;BSA=體重(kg)0.425×身高(cm)0.725×0.007184。CHF:根據(jù)臨床和心功能判斷是否發(fā)生CHF。

研究方法 資料收集包括臨床一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查等內(nèi)容。臨床一般資料收集包括詳細(xì)詢問(wèn)患者的基本信息、病史［性別、年齡、有無(wú)高血壓(收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg)、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等］和CVD診斷等，詳細(xì)記錄住院或門診隨訪時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血紅蛋白(Hb)、SCr、血清白蛋白(Alb)、血膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、血鈣、血磷、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿蛋白定量和輔助檢查(包括心電圖、胸片及超聲心動(dòng)圖等)資料。

統(tǒng)計(jì)分析 運(yùn)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。率的比較采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析方法，Logistic方程建立具體步驟:(1)單變量的篩選，標(biāo)準(zhǔn)為0.2;(2)多變量篩選，采用逐步向后(Wald)法，標(biāo)準(zhǔn)為0.05。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.01為統(tǒng)計(jì)差異顯著。

結(jié) 果

兩組患者臨床基本情況 本研究入選IgAN患者181例，其中男性122例，女性59例;入選DN患者199例，其中男性143例，女性56例，IgAN患者較DN患者顯著年輕，高血壓發(fā)生率、BMI、Hb、TC及尿蛋白水平均明顯低于DN組(表1)。IgAN組患者CKD 2期46例，CKD 3期52例，CKD 4期29例，CKD 5期54例。DN組患者CKD 2期54例，CKD 3期70例，CKD 4期42例，CKD 5期33例。兩組患者均以男性為主，IgAN及DN CKD各期患者性別、平均年齡、SCr及eGFR情況分別見表2、表3。

表1 IgAN和DN患者一般臨床資料

CVD患病率 IgAN組各期CKD患者CVD患病率分別為:2期8.7%，3期7.7%，4期17.2%，5期44.4%。DN組各期CKD患者CVD患者病分別為:2期29.6%，3期40%，4期45.2%，5期72.7%。與IgAN組相比，DN組各期CKD患者CVD患病率顯著升高，兩組CKD 5期患者CVD患病率均較CKD 2～4期明顯升高(表4)。

表2 IgA腎病患者CKD 2～5期基本情況

表3 糖尿病腎病患者CKD 2～5期基本情況

表4 IgAN和DN患者CKD各期CVD患病率

CKD各期患者CVD中CAD、LVH及CHF的患病率 兩組患者CAD、LVH和CHF的發(fā)生率見表5和表6。DN組 CAD和LVH患病率均明顯高于IgAN，其中CAD相差最為顯著。DN患者CHF患病率略高于IgAN組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表5 IgAN患者CKD各期CAD、LVH、CHF患病率

IgAN和DN、CVD患者和非CVD患者臨床資料比較 IgAN CVD患者36例，非CVD患者145例，CVD患者高血壓發(fā)生率、SCr及血磷水平明顯高于非CVD組患者，Hb水平明顯低于非CVD患者，其他指標(biāo)均無(wú)明顯差異(表7)。

表6 DN患者CKD各期CAD、LVH、CHF患病率

表7 IgAN患者CVD組和非CVD組臨床資料比較

DN CVD患者87例，非CVD患者112例，CVD患者吸煙率、高血壓發(fā)生率、BMI、SCr及TC水平明顯高于非CVD組患者其他指標(biāo)均無(wú)明顯差異(表8)。

表8 DN患者CVD組和非CVD組臨床資料比較

IgAN和DN患者CVD危險(xiǎn)因素多因素分析IgAN和DN患者CVD的臨床表現(xiàn)存在較大差別，DN患者CAD、LVH患病率明顯高于IgAN患者，且CAD患病率相差尤為顯著，由于本研究IgAN合并CAD病例極少(僅1例)，IgAN和DN合并CHF病例數(shù)也均較少，且兩組患病率無(wú)明顯差別，因此進(jìn)一步對(duì)IgAN和DN患者發(fā)生LVH以及DN患者發(fā)生CAD的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic多元回歸分析。

IgAN患者LVH危險(xiǎn)因素多因素分析 IgAN患者納入方程研究的變量包括性別、高血壓發(fā)生率、BMI、SCr、Hb、Alb、血鈣、血磷、尿蛋白定量等，經(jīng)多元回歸分析發(fā)現(xiàn)SCr升高及Hb下降是IgAN患者并發(fā)LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值分別為1.22，P ＜0.05;0.67，P ＜0.01(表9)。

表9 IgAN患者LVH危險(xiǎn)因素多變量Logistic回歸結(jié)果

DN患者LVH危險(xiǎn)因素多因素分析 DN患者納入方程研究的變量包括性別、年齡、吸煙史、高血壓發(fā)生率、BMI、SCr、Hb，TC 及 HDL 等，經(jīng)多元回歸發(fā)現(xiàn)SCr及BMI升高是DN患者并發(fā)CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值分別是1.77，P＜0.01;1.36，P＜0.05(表10)。

表10 DN患者LVH危險(xiǎn)因素多變量Logistic回歸結(jié)果

DN患者CAD危險(xiǎn)因素多因素分析 DN患者納入方程研究的變量包括吸煙史、高血壓發(fā)生率、BMI、SCr、TC、LDL、血鈣及 HbA1c 等，經(jīng)多元回歸發(fā)現(xiàn)吸煙、SCr及血 LDL水平升高是 DN患者并發(fā)CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值分別為2.96，P＜0.05;1.45，P ＜0.01;6.93，P ＜0.05(表11)。

表11 DN患者CAD危險(xiǎn)因素多變量Logistic回歸結(jié)果

討 論

大量流行病學(xué)調(diào)查研究表明CKD患者的CVD發(fā)病率、死亡率明顯高于普通人群，但由于各研究CVD定義不同，納入研究患者CKD疾病譜及CKD分期不同，CVD 患病率相差很大［1，2，7－11］。CKD 病因多種多樣，既往的研究無(wú)法回答不同原發(fā)病因的CKD的CVD流行病學(xué)資料差異。本研究利用全軍腎臟病研究所豐富臨床資源，良好的隨訪系統(tǒng)，將占原發(fā)性腎小球疾病首要原因IgAN及最易發(fā)生CVD的DN患者作為研究對(duì)象，觀察這兩類常見腎臟疾病CVD的患病率、臨床表現(xiàn)及危險(xiǎn)因素有何差異，為防治心血管疾病提供依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)DN CKD各期患者CVD患病率均明顯高于IgAN患者，且差異非常顯著，即使在CKD 2期其CVD患病率已達(dá)44%，而IgAN早期(CKD 2～3期)CVD的患病率僅約8%。目前尚無(wú)IgAN患者的CVD流行病學(xué)資料的報(bào)道，但已有大量臨床資料表明DN是最易并發(fā)CVD的CKD，早中期DN患者，即使僅在微量白蛋白尿階段，CVD發(fā)生率較無(wú)白蛋白尿患者明顯升高［12，13］，隨著疾病進(jìn)展至臨床蛋白尿期及腎功能不全期，CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增大［13，14］，至CKD 5期時(shí)CVD已成為DN最主要的死因［15］。

IgAN和DN患者CVD患病率為何如此懸殊?Ronco等［16］根據(jù)臨床表現(xiàn)和病理生理機(jī)制的不同將心腎綜合征分為五型，其中Ⅳ型為慢性腎心綜合征，指原發(fā)性CKD患者所致不同類型及程度心血管疾病，如高血壓、心力衰竭、冠心病等，其病理生理機(jī)制包括與CKD相關(guān)的腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、容量負(fù)荷增加、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、炎癥及貧血;而Ⅴ型為繼發(fā)性心腎綜合征，是指急性或慢性全身系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致腎臟及心臟功能障礙，如敗血癥、DM等。因此IgAN作為最常見原發(fā)性CKD，根據(jù)上述分型應(yīng)為Ⅳ型，其CVD發(fā)生機(jī)制更多與CKD相關(guān);而DN患者CVD的分型較為復(fù)雜，DN患者首先是DM患者，其CVD是全身系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致的Ⅴ型心腎綜合征，其次DN患者又是CKD患者，CVD的發(fā)生機(jī)制與CKD也相關(guān)，因此DN患者的CVD患病率必然高于IgAN患者。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為并發(fā)CVD的CKD多見于DM、高血壓等合并有傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素患者，而IgAN作為最常見原發(fā)性腎小球腎炎，其患者一般發(fā)病年齡輕，合并高血壓、高血糖、高血脂等代謝異常較少見，因此臨床上不太重視原發(fā)性腎小球腎炎合并CVD的問(wèn)題，本研究IgAN患者在CKD 2期CVD患病率即有8.2%，隨著腎功能不全的進(jìn)展，當(dāng)進(jìn)入ESRD期后其CVD患病率猛升至44.4%。我國(guó)各類原發(fā)性腎小球腎炎占ESRD原因之首，隨著腎臟病治療及透析技術(shù)的不斷改進(jìn)和普及，尿毒癥患者生存率明顯提高，然而心血管并發(fā)癥仍是導(dǎo)致死亡的重要原因［5］，IgAN作為我國(guó)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，CVD對(duì)其預(yù)后的影響應(yīng)引起臨床醫(yī)師高度重視。

本研究對(duì)比了IgAN和DN兩組患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)IgAN患者顯著較DN患者年輕，高血壓發(fā)生率、BMI、Hb、TC及尿蛋白水平均明顯低于DN組，其中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)中既包括年齡、高血壓、BMI及TC等CVD的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，也包括貧血、蛋白尿等CKD相關(guān)CVD非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。對(duì)IgAN是否合并CVD的兩組患者臨床資料進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，CVD患者高血壓發(fā)生率、SCr及血磷水平明顯高于非CVD組患者，Hb水平明顯低于非CVD患者，而這些相差有顯著意義的指標(biāo)均與CKD相關(guān)，提示IgAN作為最常見原發(fā)性 CKD，其 CVD的發(fā)生與CKD本身相關(guān)，其他CVD危險(xiǎn)因素影響可能較小。而對(duì)DN是否合CVD的兩組患者臨床資料進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，CVD患者吸煙率、高血壓發(fā)生率、BMI、SCr及TC水平明顯高于非CVD組患者，這五個(gè)臨床指標(biāo)中僅SCr水平與CKD相關(guān)，而吸煙、高血壓、BMI及TC水平均為CVD傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，提示DN患者CVD除與CKD相關(guān)因素有關(guān)外，CVD傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(包括代謝因素)的影響可能更大。

IgAN和DN患者CVD的臨床表現(xiàn)也存在差別，DN患者CAD，LVH患病率明顯高于IgAN患者，且CAD患病率相差尤為顯著，而CHF患病率兩組無(wú)明顯差別。Logistic多元回歸分析發(fā)現(xiàn)腎功能減退及貧血程度是IgAN患者發(fā)生LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而DN患者發(fā)生LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為腎功能減退和肥胖，CAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為腎功能減退、吸煙及高LDL血癥。

目前尚無(wú)對(duì)IgAN等原發(fā)性腎小球腎炎患者的CVD危險(xiǎn)因素分析報(bào)道，但普遍認(rèn)為一些非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，如RAAS激活、高同型半胱胺酸(Hcy)血癥、GFR下降、蛋白尿、鈣磷代謝紊亂及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、慢性微炎癥狀態(tài)等與CKD及尿毒癥毒素特征相關(guān)因可能在Ⅳ型心腎綜合征中起到更重要作用［17］。大量研究資料結(jié)果表明，最易并發(fā)CVD的DN，其CVD發(fā)生機(jī)制是多方面的，包括代謝及 CKD 相關(guān)因素［18，19］。從本研究對(duì)比是否合并CVD的兩組患者臨床資料結(jié)果看，IgAN患者CVD的發(fā)生與CDK本身相關(guān)，其他CVD危險(xiǎn)因素影響可能較小，DN患者CVD除與CKD相關(guān)因素有關(guān)外，CVD傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(包括代謝因素)的影響更大。而多元回歸分析結(jié)果顯示，無(wú)論IgAN患者發(fā)生LVH還是DN患者發(fā)生LVH或CAD，其共同的獨(dú)立危險(xiǎn)因素均為腎功能減退，說(shuō)明腎功能減退是這兩類不同類型心腎綜合征的共同的重要危險(xiǎn)因素。

CKD患者腎功能狀態(tài)直接與多種非傳統(tǒng)CVD危險(xiǎn)因素有密切關(guān)系，包括貧血、高血壓、脂質(zhì)代謝紊亂、高Hcy血癥、鈣磷代謝異常、尿毒癥毒素、容量負(fù)荷過(guò)重、RAAS過(guò)度激活等。已有大量臨床研究證實(shí) eGFR是 CVD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20－22］。當(dāng)CKD患者腎功能逐漸減退時(shí)，合并存在發(fā)生上述非傳統(tǒng)CVD危險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)也在逐漸增加，當(dāng)進(jìn)入CKD 5期后，大部分患者都存在上述風(fēng)險(xiǎn)因素，因此，腎功能減退帶來(lái)一系列CKD和尿毒癥相關(guān)的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素共同影響，必然導(dǎo)致CVD發(fā)病率明顯增加。本研究中兩組患者進(jìn)入ESRD(CKD 5期)時(shí)，CVD患病率急劇升高，IgAN為44.4%，DN達(dá)72.7%，明顯高于CKD早中期患者。

IgAN和DN均為臨床常見CKD，但其CVD患病率相差極為懸殊，CVD臨床表現(xiàn)也有較大差別，對(duì)這兩組患者 CVD危險(xiǎn)因素分析發(fā)現(xiàn)，IgAN組CVD發(fā)病可能與腎臟疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素更為密切，DM合并多種代謝異常等非腎臟疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素則對(duì)DN CVD發(fā)病影響更大，而腎功能減退是這兩類不同類型心腎綜合征的共同的重要危險(xiǎn)因素。本研究入選患者均為經(jīng)腎活檢確診的IgAN和DN CKD 2～5期患者，因此樣本量相對(duì)有限，且入選觀察的臨床指標(biāo)中以與腎臟疾病相關(guān)的CVD危險(xiǎn)因素為主，并未包括所有可能與CVD相關(guān)的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果可能存在一定偏差，因此需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，納入更多臨床觀察指標(biāo)進(jìn)一步觀察驗(yàn)證。

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