全軍腎臟病研究所學(xué)術(shù)委員會

病史摘要

現(xiàn)病史 19歲女性患者，因“反復(fù)水腫伴蛋白尿4 年，胸悶、納差 2 周”于2011－08－28 入院。

患者于2007年5月無明顯誘因出現(xiàn)顏面及雙下肢水腫，查尿蛋白3+，予雙嘧達(dá)莫、潑尼松60 mg/隔日口服，半月后尿檢轉(zhuǎn)陰(激素減量過程不詳)，2009年 6月停激素。2009－09－25雙下肢水腫再現(xiàn)，尿蛋白(3+)，血清白蛋白(Alb)22.7 g/L，服中藥(具體不詳)6周，病情無好轉(zhuǎn)。2009年12月至南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所行腎活檢診斷為IgA腎病(IgAN)(微小病變型)，腎小管功能正常，予潑尼松45 mg/d誘導(dǎo)1月后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，1個半月后激素開始規(guī)律減量，尿檢持續(xù)陰性，至2011年4月底激素減量至10 mg/隔日。6月初患者腎病復(fù)發(fā)，潑尼松再次加量至50 mg/d重新誘導(dǎo)，7月復(fù)查尿蛋白定量0.66 g/24h，Alb 47.1 g/L，繼續(xù)足量激素誘導(dǎo)，并加服雷公藤多苷60 mg/d。2011－08－13患者上感后腹瀉并再次出現(xiàn)水腫、尿少和納差，尿蛋白定量7.46 g/24h，Alb 23.1 g/L，腎功能正常，予停用雷公藤多苷，換用他克莫司(FK506)(2 mg/d)聯(lián)合潑尼松(25 mg，2次/d)治療4d，上述癥狀加重，且伴胸悶、呼吸困難以及左側(cè)胸部隱痛，無神志改變，無發(fā)熱、咳嗽咳痰表現(xiàn)，胸片提示左側(cè)胸腔積液伴肺部不張，血鈉122 mmol/L，Alb 22.9 g/L，血 清 肌 酐 (SCr)83 μmol/L，予補(bǔ)液和輸注人血白蛋白對癥處理，收入南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所ICU?；颊呔?、睡眠尚可，大便正常，體重增加。

個人史及家族史:剖宮早產(chǎn)6周出生，自幼發(fā)育較同齡人差。學(xué)習(xí)成績不佳，反應(yīng)遲鈍，否認(rèn)糖尿病、結(jié)核和乙肝病史;母親體健，尿檢陰性，否認(rèn)家族性腎臟病病史。

體格檢查 體溫 36.9℃，血壓 85/41 mmHg，呼吸15次/min，脈搏85次/min，脈氧100%，身高155 cm，體重 46.9 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19.5 kg/m2，柯欣貌，弱智面容，初測聽力下降，心臟查體未見異常，左下肺呼吸音低下，叩診實(shí)音，右肺呼吸音清晰，無干濕啰音，全身多處皮膚紫紋，腹軟，無壓痛和反跳痛，移動性濁音陽性，雙下肢不腫，雙上肢細(xì)顫，肌力3～4級。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 尿蛋白定量8.62 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1萬/ml，尿白細(xì)胞 0～1/HP，管型陰性，C3 3.17 mg/L，α2巨球蛋白(α2－MG)3.0 mg/L，N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶(NAG)31 U/(g·cr)［正常值≤16.5 U/(g·cr)］，尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)0.6 mg/L(正常值≤0.5 mg/L)。24h尿葡萄糖6.84 mmol/L(正常值0～1.4 mmol/L)。

血常規(guī) 血紅蛋白 133 g/L，WBC 16.5×109/L，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(N/L)92%/1%，血小板250×109/L。

血生化 Alb 19.9 g/L，球蛋白13.0 g/L，尿素氮(BUN)8.53 mmol/L，SCr 72.49 μmol/L，尿酸344 μmol/L，胱抑素 C 1.24 mg/L，ALT 7 U/L，AST 10 U/L，乳酸脫氨酶(LDH)514 U/L，CK－MB 17 U/L，磷酸肌酸激酶157 U/L，總膽固醇5.98 mmol/L，三酰甘油 2.95 mmol/L，Na+133.3 mmol/L，K+4.02 mmol/L，Cl－105.5 mmol/L，TCO223.7 mmol/L，Ca2+1.76 mmol/L，P3+1.23 mmol/L，C 反應(yīng)蛋白(CRP)154.8 mg/L，空腹血糖11.09 mmol/L，餐后2h血糖17～20 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)7.7%，肌紅蛋白71 ng/ml(正常值0～85 ng/ml)。

凝血功能 凝血酶原時間13.9s(正常值11.0～14.3s)，活化的部分凝血活酶時間測定46s(正常值20 ～40s)，纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物 9.9 μg/ml，D二聚體0.35 mg/L(正常值＜0.5 mg/L)，抗凝血酶Ⅲ39%(正常值80% ～120%)。

靜脈血?dú)?pH 7.46，PCO230.2 mmHg，PO272.5 mmHg，乳酸2.9 mmol/L，剩余堿(BE)0.1 mmol/L。

免疫學(xué) 補(bǔ)體 C3 1.31 g/L，C4 0.294 g/L，IgG 1.67 g/L，IgA 0.609 g/L，IgM 0.851 g/L，IgE 415 IU/ml，抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)＜25 IU/ml，類風(fēng)濕因子＜20 IU/ml，外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4+41 個/μl，CD8+131 個/μl，CD3+176 個/μl，CD20+65 個/μl。

病原學(xué)檢查 抗結(jié)核抗體陽性，結(jié)核T－SPOT陰性，PPD陰性。

腦脊液 常規(guī):無色、清亮、潘氏實(shí)驗(yàn)陰性，白、紅細(xì)胞陰性，未見抗酸桿菌和細(xì)菌;生化:蛋白0.1 g/L，葡萄糖5.0 mmol/l，Cl 121 mmol/l;腦脊液培養(yǎng)陰性。

胸水 常規(guī):黃色、混濁、李凡它陽性，紅細(xì)胞2 800/μl，白細(xì)胞 3 720/μl，N/L=92%/8%，真菌和細(xì)菌陰性;生化:總蛋白20.0 g/L，LDH 2415 U/L，葡萄糖5.5 mmol/l，Cl 99 mmol/l;培養(yǎng)生長奴卡氏菌。

輔助檢查 胸部CT:(1)左下肺膨脹不全;(2)兩側(cè)胸腔積液并左側(cè)胸腔積液引流;(3)心包積液。胸片:左側(cè)胸腔積液。頭顱CT:(1)彌漫性腦萎縮。(2)右側(cè)上頜竇小囊腫。腦電圖提示:界限性腦電圖;心臟超聲:(1)左室壁增厚(室間隔12 mm，左室后壁12 mm);(2)左室舒張功能減低;(3)輕度二尖瓣反流;(4)少量心包積液;心電圖:竇性心動過速，預(yù)激綜合征;肌電圖:肌源性伴神經(jīng)性受損。眼底檢查:邊界清，黃斑區(qū)正常，視網(wǎng)膜正常，動靜脈比例1∶2，動脈硬化2級;純音聽閾測定:不能配合。

雙腎B超 左:101 mm×37 mm×50 mm，右:103 mm×36 mm×50 mm，雙腎皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，皮髓分界不清。

診斷分析 青年女性患者，病程5年，臨床表現(xiàn)反復(fù)發(fā)作激素依賴性腎病綜合征(NS)。曾行腎活檢明確診斷為IgAN(微小病變型)，當(dāng)時未重視其智力低下、生長發(fā)育遲緩和聽力下降等腎外表現(xiàn)。直至2011年8月患者NS第3次復(fù)發(fā)且合并肺部感染再次入院，患者除病情危重外尚并存在多系統(tǒng)損害:(1)腎臟:NS復(fù)發(fā);(2)呼吸系統(tǒng):胸悶、呼吸困難，影像學(xué)示左側(cè)胸腔積液伴肺不張，胸水培養(yǎng)見奴卡氏菌;(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng):智能低下，聽力下降，癲癇發(fā)作3次，腦脊液檢查和頭顱影像學(xué)檢查排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和血管病變;(4)心血管系統(tǒng):兩次發(fā)作預(yù)激綜合征伴低血壓;(5)糖代謝異常:多次隨機(jī)血糖＞11.1 mmol/L，HbAlc 7.1%，符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。既往激素治療后未發(fā)現(xiàn)空腹和餐后血糖升高，因此診斷初發(fā)糖尿病，類固醇激素可能是加重糖尿病發(fā)生的重要因素之一;(6)骨骼肌系統(tǒng):乏力、肌力下降和乳酸水平升高，肌電圖提示肌源性伴神經(jīng)性受損。

此時，結(jié)合諸多腎外表現(xiàn)，已經(jīng)難以用單純的IgAN(微小病變型)來解釋，臨床考慮到線粒體病的可能，為此完善以下檢查:(1)檢測患者及其母親外周血線粒體DNA(mtDNA)，篩選常見線粒體3243、8993和3460位點(diǎn)突變，結(jié)果上述3個位點(diǎn)均未發(fā)現(xiàn)異常。但經(jīng)全基因篩查明確兩者均存在8969位點(diǎn)G→A突變(圖1);(2)從生物標(biāo)本庫中調(diào)取既往腎活檢石蠟組織行可疑位點(diǎn)mtDNA篩查未發(fā)現(xiàn)基因突變;(3)腦電圖檢查示界限性腦電圖;(4)心臟超聲提示左室壁增厚(室間隔12 mm，左室后壁12 mm)。左室舒張功能減低，輕度二尖瓣反流;(5)回顧既往腎組織標(biāo)本，進(jìn)一步明確有無腎小球足細(xì)胞病變及是否可見腫大變性線粒體。

圖1 該患者線粒體DNA8969基因位點(diǎn)G→A突變

上述結(jié)果證實(shí)患者及其母親外周血mtDNA8969位點(diǎn)發(fā)生點(diǎn)突變，符合線粒體病“母系遺傳”方式;另外該患者伴有腦電圖、肌電圖異常以及心室壁增厚表現(xiàn)。最后，電鏡觀察其腎組織標(biāo)本，見腎小球足細(xì)胞病變明顯，腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合，大量微絨毛化，胞質(zhì)內(nèi)見擴(kuò)張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及大的吞噬性溶酶體，但足細(xì)胞仍未見明顯異常線粒體，僅在少數(shù)腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)中可見異常線粒體，線粒體形態(tài)、大小各異，有的線粒體中部向內(nèi)凹陷，但線粒體嵴排列尚好。盡管該患者有聽力下降、腎臟病變，但無視力障礙或色素沉著、晶狀體異常，且腎組織Ⅳ膠原染色正常，電鏡未見腎小球基膜結(jié)構(gòu)異常，可排除Alport綜合征。至此，線粒體病診斷明確。此例為國內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)mtDNA 8969位點(diǎn)突變導(dǎo)致的線粒體病。

治療經(jīng)過 患者入院后即完善相關(guān)檢查，予莫西沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦后續(xù)復(fù)方磺胺甲唑(SMZ)抗感染，潑尼松減量至20 mg/d并聯(lián)合雷公藤多苷治療和對癥處理，如利尿消腫、抗凝、限水、糾正低鈉血癥、胰島素控制血糖等。復(fù)查左側(cè)肺復(fù)張且胸水減少、體溫、CRP和血鈉正常后轉(zhuǎn)至普通病房，繼續(xù)頭孢曲松鈉和SMZ抗感染，輔以小劑量激素聯(lián)合雷公藤多苷控制原發(fā)病。

最后診斷 (1)線粒體病(mtDNA8969位點(diǎn)G→A突變，累及神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、骨骼肌和內(nèi)分泌系統(tǒng));(2)肺部感染:奴卡氏菌病;(3)IgAN(微小病變型)。

隨訪 兩月后復(fù)診，精神好，肌力較前改善，無發(fā)熱和胸悶，無癲癇和心律失常發(fā)作，血壓125/78 mmHg，心率88次/分，尿蛋白定量0.24 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1萬/ml，Alb 44.9 g/L，總膽固醇7.14 mmol/L。餐后血糖20.6 mmol/L，予調(diào)整降糖藥物。

討 論

線粒體病的診斷 該患者臨床以反復(fù)發(fā)作激素依賴性NS起病，本次因肺部感染后出現(xiàn)腎臟疾病復(fù)發(fā)，且并發(fā)腎外多系統(tǒng)損害(主要累及中樞神經(jīng)、骨骼肌、心臟和內(nèi)分泌系統(tǒng))。文獻(xiàn)報(bào)道以腎臟受累為主的線粒體病，也會有一系列腎外表現(xiàn)，如Guéry等［1］報(bào)道的3243A→G 的線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合征(MELAS綜合征);8344A→G導(dǎo)致肌陣攣癲癇和破碎樣紅纖維病綜合征(MERRF);3460G→A導(dǎo)致leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON);8993G/C突變導(dǎo)致神經(jīng)病伴共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性(NARP)。因此，檢測該患者外周血線粒體經(jīng)典基因位點(diǎn)，重點(diǎn)排查 mtDNA上的3243、8993和3460位點(diǎn)，結(jié)果上述三個位點(diǎn)檢測均陰性，考慮到mtDNA全組基因位點(diǎn)相對較少，故進(jìn)行線粒體全基因組測序，意外發(fā)現(xiàn)該患者mtDNA 8969位點(diǎn)G→A發(fā)生點(diǎn)突變;為進(jìn)一步證實(shí)線粒體病，再次將患者和其母親的外周血送檢，結(jié)果兩者均攜帶該突變位點(diǎn)的線粒體基因，符合“母系遺傳”特點(diǎn)，線粒體病診斷確立;同時也證明mtDNA 8969位點(diǎn)G→A突變與線粒體病關(guān)系密切，推測mtDNA上基因位點(diǎn)突變導(dǎo)致呼吸鏈復(fù)合體上某些氨基酸殘基的改變，從而使呼吸鏈復(fù)合體高級結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，最終導(dǎo)致氧化磷酸化效率降低，發(fā)生線粒體病。

線粒體病的系統(tǒng)損害 Hameed等［2］報(bào)道1例6歲男孩表現(xiàn)為NS激素耐藥，病理診斷局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)，伴有甲狀腺功能低下、耳聾，逐漸進(jìn)展到終末期腎病，透析后進(jìn)行尸體腎移植，而后逐漸出現(xiàn)神經(jīng)病變及心肌病變，最終診斷為線粒體病。本例患者與之類似，但病程跨度長，腎外多系統(tǒng)損害，先后出現(xiàn)預(yù)激綜合征、癲癇發(fā)作以及肌力下降、震顫，其原因在于不同組織中的mtDNA缺陷引起臨床癥狀輕重不一，這可能與這些組織對線粒體供給能量的依賴程度不同密切相關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、心臟、內(nèi)分泌腺、腎臟對能量依賴程度高，故臨床癥狀典型［3］。線粒體病臨床疾病譜廣，可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、心臟、內(nèi)分泌腺、腎臟等多系統(tǒng)器官，典型臨床表現(xiàn)為多種神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)(共濟(jì)失調(diào)、錐體系及錐體外系癥狀、智能落后、驚厥、卒中樣發(fā)作、進(jìn)行性外眼肌麻痹、視網(wǎng)膜色素變性、視神經(jīng)萎縮及耳聾等)、肌肉軟弱和運(yùn)動不耐受、身材矮小、肥厚性心肌病、心臟傳導(dǎo)阻滯、糖尿病、甲狀旁腺功能低下、腎臟受累、骨髓造血功能衰竭等［4］;結(jié)合本例患者在感染后出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，感染控制后癥狀緩解甚至消失，而患者母親盡管攜帶有突變位點(diǎn)的mtDNA，但無感染誘因或者感染誘發(fā)突變型與野生型細(xì)胞比例未達(dá)到“閾值效應(yīng)”，因此，尚未出現(xiàn)線粒體病的臨床表現(xiàn)。另有文獻(xiàn)報(bào)道妊娠可誘發(fā)或加重線粒體病，并導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)死亡［5］。據(jù)此，本文作者推測可能與感染誘發(fā)加重mtDNA發(fā)生位點(diǎn)突變有關(guān)，最終導(dǎo)致組織器官能量供應(yīng)相對不足，一旦感染控制后，組織功能需求下降，突變的線粒體并未影響整體器官能量需求，臨床癥狀得以控制。因此，對于此類患者需密切監(jiān)測感染指標(biāo)，嚴(yán)防感染。

線粒體病的腎臟損害 既往文獻(xiàn)報(bào)道線粒體病的腎臟損害除FSGS外，還有兩個重要特點(diǎn)，即小動脈玻璃樣病變突出和腎小球足細(xì)胞足突損傷明顯［3，6］;另有文獻(xiàn)報(bào)道腎小球足細(xì)胞足突損傷突出，電鏡下可見胞體變小、假小囊形成、足突消失、雙核或多核足細(xì)胞。足突胞質(zhì)線粒體數(shù)目增多，結(jié)構(gòu)異常，線粒體大小及形態(tài)改變，不規(guī)則外形，增多的嵴及板層結(jié)構(gòu)，線粒體腫脹［7］。2009 年劉志紅院士［8］提出，某些FSGS病變患者需要鑒別是否為特發(fā)性FSGS，首先必須排除導(dǎo)致FSGS的繼發(fā)因素，隨著分子遺傳學(xué)以及相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，目前已逐漸揭示了一系列遺傳性FSGS疾病，而mtDNA突變就是其病因之一。

該患者4年前以NS起病，回顧當(dāng)時腎活檢病理光鏡、免疫熒光和電鏡組織，符合IgAN(微小病變型)病理診斷，光鏡下未見小動脈玻璃樣變性。電鏡觀察腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合，大量微絨毛化，足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)并未見典型線粒體結(jié)構(gòu)和數(shù)目異常，僅少數(shù)腎小管上皮組織存在明顯線粒體腫脹。且該患者外周血白細(xì)胞mtDNA檢測發(fā)現(xiàn)8969基因位點(diǎn)突變G→A，與先前文獻(xiàn)報(bào)道3243位點(diǎn)A→G點(diǎn)突變不同，推測兩者存在不同的病理生理機(jī)制，或者兩者遺傳異質(zhì)性不同，導(dǎo)致腎臟病變程度不一。本例患者腎臟突出表現(xiàn)為腎小球足細(xì)胞病變，足細(xì)胞胞質(zhì)線粒體未見典型形態(tài)和數(shù)目異常，僅有少數(shù)腎小管上皮細(xì)胞有線粒體腫脹表現(xiàn)，當(dāng)時腎小管功能檢查正常，此次感染后誘發(fā)腎臟疾病復(fù)發(fā)，是否累及足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，由于缺少病理活檢證實(shí)，難以定論。然而，由于此次檢查腎小管功能異常和尿糖陽性，故推測近端腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)線粒體發(fā)生突變。這是因?yàn)榻四I小管是原尿中物質(zhì)重吸收的主要場所，腎小管上皮細(xì)胞膜上Na－K－ATP酶正常轉(zhuǎn)運(yùn)需要足夠的能量供應(yīng)。當(dāng)mtDNA缺陷時，由于呼吸鏈酶活性降低，ATP合成減少，影響 Na－KATP酶的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，從而使近端腎小管對葡萄糖等多種物質(zhì)重吸收障礙，最終出現(xiàn)類似范可尼綜合征的一系列臨床表現(xiàn)［9］。

從本例線粒體病患者的診治經(jīng)過我們認(rèn)為腎臟疾病診斷不能單純依賴于病理診斷，也需要結(jié)合臨床。該患者初始及復(fù)發(fā)后足量激素誘導(dǎo)治療均有效，而線粒體病的發(fā)病機(jī)制是由于線粒體結(jié)構(gòu)及功能異常，激素治療不可能使病情得到改善。仔細(xì)分析腎活檢組織學(xué)及超微結(jié)構(gòu)學(xué)，也有與典型線粒體病腎臟損害相悖之處。因而該患者應(yīng)該以二元論來解釋:(1)線粒體病診斷明確，(2)腎小球病變與線粒體病無關(guān)，是在IgAN(微小病變型)基礎(chǔ)上伴有不明確原因?qū)е碌哪I小管上皮細(xì)胞線粒體損害。結(jié)合該患者對激素治療的反應(yīng)，更傾向于線粒體病合并IgAN的診斷。

小結(jié):本文首次報(bào)道了一例符合“母系遺傳”規(guī)律、mtDNA8969 G→A點(diǎn)突變導(dǎo)致的線粒體病患者。由于患者初次就診時腎臟病變突出、多系統(tǒng)受損不典型，未能明確診斷。再次就診時發(fā)現(xiàn)患者除腎臟病變外還存在多系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)，我們疑及線粒體病。雖然對患者線粒體病經(jīng)典基因位點(diǎn)的篩查未發(fā)現(xiàn)異常，但我們鍥而不舍，對患者及母親進(jìn)行線粒體病全基因位點(diǎn)篩查，最終證實(shí)該患者為新發(fā)位點(diǎn)突變的線粒體病。此例警示臨床醫(yī)師對疾病的診斷絕非受限于某一檢查，而應(yīng)突破傳統(tǒng)觀點(diǎn)、小心求證，盡量明確病因。

(許書添 謝紅浪 劉志紅 整理)

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