郗效

不久前，中國中醫(yī)科學院終身研究員、中藥化學家屠呦呦獲得2011年度拉斯克獎——國際上公認僅次于諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的大獎。屠呦呦獲得的是臨床醫(yī)學獎項，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球，特別是發(fā)展中國家數(shù)百萬人的生命”。

呦呦鹿鳴食野之蒿

中國中醫(yī)科學院終身研究員、中藥化學家屠呦呦在國際上獲得大獎的消息，讓我們聯(lián)想到我國西周初年至春秋中葉的《詩經(jīng)·小雅·鹿鳴》中的一段記載：“呦呦鹿鳴食野之蒿。”也許是天作巧合，這位女科學家的一生，連同她的名字都與田野間的青蒿、小鹿為伴。拉斯克獎評審委員會認為，屠呦呦教授領導的團隊將一種古老的中藥轉化為最強有力的抗瘧疾藥，使現(xiàn)代技術與傳統(tǒng)中醫(yī)師們留下的遺產(chǎn)相結合，將其中最寶貴的內容帶入21世紀。這是中國科學家首次獲得拉斯克獎。

50年代抗瘧：就地取材用常山

瘧疾是世界性流行病，嚴重危害瘧區(qū)人民的健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約20億人生活在瘧區(qū)，每年有3億～5億人罹患瘧疾，一百多萬人死于瘧疾。我國就有工作人員派往非洲工作，經(jīng)常被染上瘧疾而回國，好了以后也要留下后遺癥，可見瘧疾給人類帶來的折磨后患無窮。在非洲，由屠呦呦研究員主持研發(fā)的新一代抗瘧藥雙氫青蒿素（商品名科泰新），被廣泛用于抗瘧治療，被譽為“神藥”。當?shù)赜腥松踔翆⒆约簞偝錾暮⒆悠鹈小翱铺┬隆薄?/p>

治療瘧疾的藥物，中國傳統(tǒng)使用的是中藥常山（虎耳草科）。而17世紀在歐洲則使用的金雞納樹皮（茜草科）。后來人們分別從中提得常山生物堿，均為含氮雜環(huán)的化合物。前者毒副作用大，影響推廣使用。后者則于1820年分離得到抗瘧有效單體——奎寧，成為廣為應用的抗瘧藥。以后通過合成，結構改造，相繼研制出帕馬喹（撲瘧母星）、米帕林（阿的平）、乙胺嘧啶、伯氨喹（伯氨喹啉）等，而1948年問世的氯喹，更是成為抗瘧首選藥。

我國繼消滅了天花、霍亂以后，于50年代在全國開展了抗瘧防治工作，在藥物防治上，主要是常山丸起了很大的作用。50年代未，常山的應用使我國基本控制了瘧情。傳統(tǒng)中藥常山屬虎耳草科植物，性味苦、辛，寒，有毒。歸肺、肝、心經(jīng)，具有截瘧，劫痰。臨床用于治療瘧疾，效果良好。當時在國內采用的抗瘧藥品多系奎寧、白樂君、阿的平等進口藥物。但這些藥物來源有限，供不應求；而且由于其價值較貴，開展自費抗瘧在經(jīng)濟上難為群眾所接受。醫(yī)務人員采用常山，也是做到就地取材，就地配制，就地供應，不但可以解決供應問題，而且能夠大大降低成本，減輕群眾負擔。

60年代抗瘧：“523”在行動

但60年代初，抗氯喹惡性瘧原蟲株首先在南美出現(xiàn)并迅速蔓延、傳播，成為全球防治瘧疾的難題。

時值越南戰(zhàn)爭，抗氯喹惡性瘧在越南終年流行。當時交戰(zhàn)雙方面臨的最大問題不是槍林彈雨而是傳染?。旱乖跇屃謴椨曛械氖勘h沒有因為瘧疾而失去戰(zhàn)斗力的人數(shù)多。美國政府曾公開，1967～1970年間，在越美軍因瘧疾減員數(shù)十萬人。瘧疾同樣困擾越軍。擁有抗瘧特效藥，成為決定美越兩軍勝負的重要因素。由瘧疾導致的部隊嚴重非戰(zhàn)斗性減員，成為當時的“頭號醫(yī)學問題”，迫切需要尋找新化學結構類型抗瘧藥以解決抗氯喹惡性瘧的治療問題。

國內軍事醫(yī)學科學院研制了本芴醇和萘酚喹，也還是喹啉類藥物，同樣容易產(chǎn)生抗藥性，不宜單用。為此由國家科委與總后勤部牽頭，組成“瘧疾防治研究領導小組”，1967年5月23日在北京召開“全國瘧疾防治研究協(xié)作會議”。作為一個秘密的軍事科研任務，“523”，成了當時研究防治瘧疾新藥項目的代號。全國瘧疾防治研究領導小組辦公室（簡稱“523”辦公室）把視野投向天然藥物，特別是具有傳統(tǒng)經(jīng)驗的中草藥。

1969年初，“523”辦公室正、副主任來到中國中醫(yī)研究院，中藥研究所正式接受任務，任命屠呦呦為課題組長負責全面工作。屠呦呦從具有五千年傳統(tǒng)的祖國醫(yī)藥學中吸取精華，在系統(tǒng)收集整理了歷代醫(yī)籍、本草，在其收集的2千多種方藥的基礎上，于1969年4月編輯了以640方藥為主的《抗瘧方藥集》，其中就有后來聲名遠揚的青蒿。不過，在第一輪的藥物篩選和實驗中，青蒿提取物對瘧疾的抑制率只有68%，還不及胡椒有效果。因此，在相當長的一段時間里，青蒿并沒有引起大家的重視。后來經(jīng)過無數(shù)次的反復實驗，科研人員面對大量失敗而不氣餒，最終從二百多種中藥的380多個提取物中篩選，最后集重點于“截寒熱諸瘧”的中藥青蒿上。

乙醚提取受“絞汁”用藥啟發(fā)

青蒿，古名“菣”（qìn），來源為菊科植物青蒿的干燥地上部分，具有清熱解暑、除蒸、截瘧的作用，用于治療暑邪發(fā)熱、陰虛發(fā)熱、夜熱早涼、骨蒸勞熱、瘧疾寒熱、濕熱黃疸，是一種廉價的抗瘧疾藥。

青蒿入藥，最早見于馬王堆三號漢墓出土的帛書《五十二病方》，其“[牡]痔”條云：“青蒿者，荊名曰菣”，明確記述今湖南、湖北地區(qū)青蒿之古名。其后在《神農(nóng)本草經(jīng)》亦有收錄，書中指出：“草蒿，一名青蒿?！?其后各代醫(yī)籍本草亦有記載。如《本草綱目》中，李時珍亦稱青蒿治“瘧疾寒熱”。而青蒿抗瘧則始見于一千多年前由制藥化學先驅葛洪著的《肘后備急方》上，“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”。

從青蒿“絞汁”用藥這一方法上，悟及青蒿可能有忌高溫或酶解等思路，這個細節(jié)，成了解決問題的關鍵。1971年，通過對中藥青蒿品種、采收季節(jié)、藥用部位，特別是提取方法的綜合研究，不斷地去粗取精，反復實驗，屠呦呦終于用低沸點溶劑乙醚，成功從正品菊科青蒿Artemisia annua L.中提取到青蒿中性提取物，獲得對鼠瘧、猴瘧瘧原蟲100%的抑制率。

1972年3月8日，經(jīng)“523”辦安排，屠呦呦在南京召開的抗瘧藥內部會議上公開報告全部內容，引起極大振奮，有關部門指令中藥所當年就要在上海南瘧區(qū)現(xiàn)場觀察臨床療效。1972年即首次獲30例抗瘧臨床全部有效的成功；1972年11月8日，從中分離提純得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素。它是一個新的化合物，也是一個與過去抗瘧藥作用方式完全不同的新結構類型藥物，是所有抗瘧藥中起效最快、療效最好、毒性最低的化合物，特別對腦型瘧疾和抗氯喹惡性瘧疾，療效更為突出。

由于青蒿素能夠解決抗氯喹惡性瘧疾的難題，所以青蒿素一被發(fā)現(xiàn)即得到國內外有關方面的重視。 1981年，世界衛(wèi)生組織致函中國衛(wèi)生部，要求在中國首次召開有關青蒿素的國際會議。屠呦呦以“青蒿素的化學研究”為題第一個作報告，獲得高度評價。與會人員認為“這一新的發(fā)現(xiàn)，不僅增加了新的抗瘧藥，更重要的意義在于發(fā)現(xiàn)這種化合物獨特的化學結構，它將為進一步設計合成新藥物指出方向”。其后相關領域的研究人員全面介紹了藥理、毒理、臨床及衍生物的研究，青蒿素由此走向世界，也促進了國際抗瘧領域工作的新進展。

這里值得一提的是，屠呦呦經(jīng)過反復試驗發(fā)現(xiàn)用乙醚提取這一環(huán)節(jié)，至今被認為是當時發(fā)現(xiàn)青蒿素提取物有效性的關鍵所在。2005年6月，聯(lián)合國千年計劃主任美國哥倫比亞大學薩克斯教授來北京參加“聯(lián)合國千年發(fā)展論壇”，建議中國政府大力推廣青蒿素技術、增加產(chǎn)量，從而拯救上百萬人的生命。2006年，我國與多個非洲國家及太平洋島國等合作協(xié)議，將青蒿素這一抗瘧特效藥作為援助項目。

抗瘧藥僅出自正品青蒿

青蒿素成為新型的抗瘧藥，給青蒿素的資源開發(fā)帶來了機遇。青蒿是一年生草本植物，每年春風吹又生，具有生長期短、粗生易管、投資少、收益快的優(yōu)勢。其藥用價值很高，青蒿素的衍生物可生產(chǎn)很多系列藥品。青蒿素主治瘧疾、結核病潮熱，治中暑、皮膚瘙癢、蕁麻疹、脂溢性皮炎和滅蚊等。全草入藥，洗凈鮮用或曬干制藥。

《本草蒙筌》云：“按諺云，三月茵陳四月蒿，人每誦之，只疑兩藥一種，因分老嫩而異名也，殊不知葉雖近似，種卻不同?！边@里明確指出了中藥青蒿與茵陳蒿是兩種不同的藥物。

但人們經(jīng)常把青蒿與其它菊科蒿屬植物相混淆，特別是茵陳蒿。很久以來一直留傳著這樣一個古老的傳說：

東漢末年，中原大地戰(zhàn)亂頻繁，名醫(yī)華佗因為蜀將關羽“刮骨療傷”而名揚天下,許多病人都慕名上門求華佗診治。有一次，華佗給一位重癥黃疸病人治病。只見這位病人面色以及全身皮膚發(fā)黃，眼瞼也發(fā)黃，四肢極度消瘦，華佗仔細為病人把脈后，皺著眉頭搖了搖頭說：“這是得了黃疸病，現(xiàn)在醫(yī)生們還沒有找到治療這種病的方法，我對這種病也是無能為力呀！” 病人聽到華佗說苦無良藥，無法治療，只好失望地走了。

大約過了半年的時間，華佗再見到這個病人，只見他皮膚已經(jīng)無黃色，面色紅潤,身體強壯,大病痊愈了，急忙問他吃了什么藥？那人說：“我從你的診所離開后就再也沒有請過醫(yī)生看病，病是自己好的?！比A佗非常疑惑，一再追問：“你準是吃了什么藥吧?” 那人想了一會,說：“春天時因為春荒無糧,我采過一些野草充饑?！比A佗高興地說：“這就對了，草就是藥,你吃了多少天？”那人說：“一個多月”。“吃的什么草??？”那人便帶著華佗來到一座山坡上，指著一片綠茵茵的野草說：“就是這種草”。華佗仔細查看，發(fā)現(xiàn)這些植物長得很像青蒿，便采了一些，拿回去給其他黃疸病人試服，但試治了幾位病人，均無效果。華佗于是又找到那人，詢問是幾月份吃的草藥，得到的回答是三月。華佗立即醒悟過來：陽春三月，萬物生長，百草發(fā)芽，也許三月的草藥才有藥力。

第二年春天，華佗又采集了許多三月間的這種草藥，給黃癆病人服用，果然吃一個好一個，但過了三月，很像青蒿的這種草藥卻又沒有功效了。為了摸清這種草藥的藥性，第三年，華佗又把根、莖、葉進行分類試驗。臨床實踐證明，只有幼嫩的莖葉可以入藥治病，并取名“茵陳蒿”。這就是華佗三試茵陳蒿的傳說。

華佗所試的茵陳蒿具有清熱利濕、退黃的功效，與青蒿是同一蒿屬，但功效卻并不完全相同，像這樣的藥物還有好幾種，如邪蒿、豬毛蒿、牡蒿等等，這些品種均不含青蒿素，只有正品青蒿才含有青蒿素。

屠呦呦在其編著的《青蒿及青蒿素類藥物》一書中也明確指出：“19世紀30年代，日本學者著有《頭注國譯本草綱目》，將《本草綱目》各藥，加注植物學名。在中藥‘青蒿項下，誤注以植物學名Artemisiaa piacea hance，又在中藥‘黃花蒿項下，注以植物學名Artemisia annua L.國人遂相沿用。筆者經(jīng)過科學實踐證實其誤，本著負責任的科學態(tài)度，予以糾正?！?/p>

青蒿素的發(fā)現(xiàn)是人類醫(yī)學史上的的里程碑?？梢哉f歷史為我們開啟了一扇神奇的大門，極大地開闊了藥物研究的視野，青蒿素的發(fā)現(xiàn)就是最有力的證明。