吳痕

2011年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)藥品評(píng)估和研究中心批準(zhǔn)了24種新分子實(shí)體和6種生物制劑，其中包括11種新型藥物。

FDA這次對(duì)30種新藥的批準(zhǔn)是自2004年以來最多的一次，2004年FDA批準(zhǔn)了36種新藥。這次的大豐收包括大量新型藥物，解決重要的未滿足的需求，達(dá)到了新的目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)了通過基因途徑治療疾病的承諾。

新藥大贏家

位于美國(guó)馬薩諸塞州波士頓的塔夫茨藥物研發(fā)中心副主任ChrisMilne說：“這些批準(zhǔn)令人十分高興。”Ernst&Young分析家Andrewtones表示同意，說：“我們需要關(guān)注的是目前受批準(zhǔn)藥物的創(chuàng)新水平?！彼a(bǔ)充道，在統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)中，批準(zhǔn)的11種新型藥物很受關(guān)注。

這一年的最大贏家要數(shù)葛蘭素史克和強(qiáng)生，他們通過與其他公司的合作，分別實(shí)現(xiàn)了3種新藥的上市。

通過過去十年的斗爭(zhēng)，制藥行業(yè)出現(xiàn)了積極的跡象，生產(chǎn)更多的藥物推向市場(chǎng)，但在尋找藥物的發(fā)展時(shí)也需要提供對(duì)藥物的說明。Jones說：“分析一年的數(shù)據(jù)是非常困難的?！彼幬锷陥?bào)和審批的決定每年都有所波動(dòng)，要考慮到財(cái)政、難以預(yù)測(cè)的試驗(yàn)結(jié)果和其他原因。長(zhǎng)期的審查期和多方面的審查過程使藥物審批具有一定的挑戰(zhàn)，如果沒有風(fēng)險(xiǎn)的話，可以在研究與發(fā)展(R&D)藥品或者生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)上尋找更廣闊的發(fā)展。

即使2011年的批準(zhǔn)數(shù)量達(dá)到了一個(gè)很大的數(shù)值，但與以往歷史性的數(shù)據(jù)相比，它們顯得更為謹(jǐn)慎。自1993年處方藥用戶收費(fèi)法(PDUFA)實(shí)施起，CDER每年平均批準(zhǔn)29.5種新分子實(shí)體(NMEs)和生物制劑的申報(bào)(BLAs)(圖1)。2011年6種生物制劑的批準(zhǔn)也與近幾年的比例一致，Milne補(bǔ)充到。

孤兒藥與癌癥相結(jié)合

列表中孤兒藥(罕見病藥物)有明顯的優(yōu)勢(shì)，在30個(gè)批準(zhǔn)的藥品中出現(xiàn)了11個(gè)(表1)。這集中反映了一個(gè)長(zhǎng)達(dá)10年的轉(zhuǎn)變，藥物開發(fā)者傾向于具有潛力的孤兒藥，它往往針對(duì)重點(diǎn)疾病人群，因?yàn)榧膊∩飳W(xué)相對(duì)較好地理解，且目前很少或沒有很好的治療方法。Milne說：“總的來說，我們發(fā)現(xiàn)在過去五年或更多的時(shí)間里，大約25％的新藥是孤兒藥?！迸c往年不同的是，這些孤兒藥主要為抗癌藥品(7／11)，這反映了將癌癥患者分為不同亞群的能力有所增加。決策資源公司腫瘤分析學(xué)家Joarme Graham說：“在這些治療腫瘤的孤兒藥中，輝瑞的局部晚期或轉(zhuǎn)移的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌藥crizotinib(克里唑蒂尼)，羅氏的BRAF突變型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤藥vemurafenib(維羅非尼)都將治療與診斷相結(jié)合獲得批準(zhǔn)?！痹谶@兩個(gè)例子中，治療結(jié)合診斷共同開發(fā)有助于推動(dòng)短期的臨床試驗(yàn)，明確有效地對(duì)疾病人群分類定義，這能促使藥品的批準(zhǔn)。正如抗癌藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)在疾病分類的基礎(chǔ)上迅速發(fā)展，此種結(jié)合性的審批可能會(huì)更加地普遍。然而，第一個(gè)這樣在基因上進(jìn)行測(cè)試——確定那些最有可能表達(dá)HER2基因(也稱ERBB2)的乳腺癌患者，有針對(duì)性的單克隆抗體(mAb)trastuzumab(曲妥珠單抗)在20世紀(jì)90年代末被批準(zhǔn)，它已有10年的歷史，并不斷得以發(fā)展。Graham說：“我認(rèn)為，未來幾年，藥物與診斷結(jié)合批準(zhǔn)將仍會(huì)是少數(shù)?！?/p>

在2011年獲批準(zhǔn)的藥物中，唯一一個(gè)不屬于孤兒藥的抗癌藥是強(qiáng)生公司的治療前列腺癌的藥物abiraterone(阿比特龍)。Graham說道，鑒于此類癌癥的高發(fā)病率，并需要持續(xù)性的治療，abiraterone是少有的被定義為“具有重磅潛力”的抗癌藥物。

盡管去年出現(xiàn)了大量抗癌藥物，MJlne注意到在這一治療領(lǐng)域的批準(zhǔn)與以往相比顯得有所減少。他說：“以往獲得批準(zhǔn)的抗癌藥物占總共的35％～40％，但去年只有低于30％的比例。由于時(shí)間和資金，抗癌藥的發(fā)展顯得更為艱難。

其他治療領(lǐng)域的藥物也獲得了極少數(shù)的批準(zhǔn)。在心血管領(lǐng)域，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了阿斯利康的血小板抑制劑替卡格雷用于治療急性冠脈綜合征，強(qiáng)生的Xa因子直接抑制劑利伐沙班用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成，武田制藥公司的阿奇沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。

新的呼吸疾病的藥品包括Forest公司的新型的磷酸二酯酶4抑制劑羅氟司特和諾華的長(zhǎng)效β－腎上腺素受體激動(dòng)劑indacaterol，這兩種藥物都用于治療慢性阻塞性肺病。

生物藥品的“顛簸之路”

去年獲批準(zhǔn)藥物的企業(yè)大部分是大型制藥公司，而且生物制藥公司仍在2011藥品市場(chǎng)上取得一定的成功。

例如，Vertex的用于治療丙型肝炎病毒(HCV)的NS3／4A蛋白酶抑制劑telaprevir在生物藥品的歷史上是最受期待的批準(zhǔn)之一。它標(biāo)志著公司1989年成立以來所取得的第一個(gè)重大的成功。此藥，同默克的boceprevir(boceprevir僅在telaprevir獲批的前幾天獲得批準(zhǔn))有著相似的作用機(jī)制，可能改變數(shù)百萬HCV患者疾病的治療方式，之前的治療存在療效低、不良反應(yīng)多的缺點(diǎn)。這兩種藥都被認(rèn)為是具有很大潛力的藥物。

從科學(xué)的角度上看，另一個(gè)生物藥品上的成功是Human GenomeSciences公司的B淋巴細(xì)胞刺激因子特異性人單克隆抗體belimumab，此藥是與葛蘭素史克共同研發(fā)的。這個(gè)抑制免疫的單克隆抗體是在50年里第一個(gè)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物，并難以被其他臨床試驗(yàn)所代替。這也是在20世紀(jì)90年代開始的基因試驗(yàn)方面的早期成果之一，突出了基因研究作為發(fā)現(xiàn)藥物的工具的潛力。

盡管有些治療藥在臨床和科研上有新穎性，但它的推出是一個(gè)失敗(銷售額一再地低于預(yù)測(cè)值)。除了telaprevir，去年底推出的藥品和尚未公布銷售數(shù)據(jù)的藥品，所有的生物藥品的銷售都仍然十分薄弱?！斑@可能是由于投資者的期望過高，而醫(yī)生并不與投資者想的一樣可以獲得好處，或者它只是比以前需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能推出藥物?！?/p>

希望Incyte的新型絡(luò)氨酸激酶JAKI和JAK2抑制劑ruxolitinib不會(huì)遭遇同樣的情況，該藥于年底被批準(zhǔn)用于治療骨髓纖維化疾病。相信這個(gè)藥物將會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生重要的影響。

展望2012年，Jones說：“2012年新藥批準(zhǔn)的數(shù)量可能并不會(huì)很高。FDA去年批準(zhǔn)NME和new-BLA的藥品數(shù)量與之前幾年(大約50％)相比出奇地高(>80％)。如今藥品審批數(shù)量比較缺乏，我們假設(shè)批準(zhǔn)的比例與以往幾年相似，2012年藥品批準(zhǔn)的數(shù)量可能還會(huì)更少。”

(來源：丁香園)