付麗云 徐長風(fēng) 高國生

[摘要] 目的 觀察肝動脈插管化療栓塞聯(lián)合超選擇性部分脾動脈栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌合并脾動脈亢進(jìn)患者的療效。 方法 回顧性分析38例合并肝硬化、門脈高壓、脾功能亢進(jìn)的原發(fā)性肝癌住院患者，均予TACE聯(lián)合超選擇性PSE，觀察術(shù)前、術(shù)后7和14 d的白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、總膽紅素（TBil）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、凝血酶原時(shí)間（PT）、白蛋白（Alb）、甲胎蛋白（AFP）、a-巖藻糖苷酶（a-FU）的變化，術(shù)前、術(shù)后4周腫瘤的平均直徑的變化及6、12、18個(gè)月的累積生存率。 結(jié)果 采用兩種方式的聯(lián)合治療，術(shù)后第7天及14天WBC、Hb及PLT較術(shù)前上升有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；TBil、ALT、AST術(shù)后第7天較術(shù)前上升有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），PT、Alb術(shù)后第7天較術(shù)前下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），術(shù)后第14天TBil、ALT、Alb的變化較術(shù)前有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；AFP、a-FU術(shù)后第7天及14天較術(shù)前明顯下降（P < 0.05），術(shù)后4周腫瘤平均直徑的下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z = -10.807，P = 0.000），且6、12、18個(gè)月的生存率分別為97%、92%、87%。 結(jié)論 肝動脈插管化療栓塞聯(lián)合超選擇性部分脾動脈栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌并門脈高壓、脾功能亢進(jìn)的患者安全、有效，術(shù)后2周內(nèi)應(yīng)給予積極的保肝治療。

[關(guān)鍵詞] 肝癌細(xì)胞；肝動脈插管化療；部分脾動脈栓塞；脾功能亢進(jìn)

[中圖分類號] R735.7[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B[文章編號] 1673-9701（2012）32-0120-04

我國原發(fā)性肝細(xì)胞癌（primary hepatocellular carcinoma，HCC）85.6%伴有失代償期肝硬化（decompensated liver chirosis，DLC）、門脈高壓、脾功能亢進(jìn)[1]。大部分的HCC患者發(fā)現(xiàn)較晚或身體條件差，喪失了手術(shù)治療的機(jī)會，目前肝動脈插管化療栓塞（transcatheter arteriaI chemo-embolization，TACE）是治療中、晚期原發(fā)性肝癌的主要有效的治療方法[2]。我們利用TACE聯(lián)合超選擇性部分脾動脈栓塞（partial splenic embolization，PSE）治療該類患者取得了較滿意的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

收集2009年10月～2010年10月在我院住院的HCC伴DLC患者共38例，其中男31例，女7例，年齡28～78歲，平均（56.10±11.26）歲，患者均經(jīng)肝功能、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）等血清學(xué)檢查以及腹部B超、CT、MRI或肝血管造影等影像學(xué)檢查，根據(jù)2001年全國肝癌會議制定的肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)[3]，明確診斷為原發(fā)性肝癌，并同時(shí)伴有肝硬化、脾腫大；其中合并慢性乙型病毒感染33例。同時(shí)根據(jù)周圍血細(xì)胞計(jì)數(shù)[其中以白細(xì)胞（white blood cells，WBC）及血小板（platelet，PLT）下降尤為明顯]，提示伴有脾功能亢進(jìn)。根據(jù)中國抗癌協(xié)會的分期標(biāo)準(zhǔn)，I期0例，IIa期0例，IIb期15例，IIIa期21例，IIIb期2例；根據(jù)Child- Turcotte-Pugh評分，A級0例，B級36例，C級2例；根據(jù)ECOG評分，0分0例，1分28例，2分10例；5例行手術(shù)治療；15例發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移；3例發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移，2例肺轉(zhuǎn)移，1例骨轉(zhuǎn)移。腫瘤的最小直徑2.1 cm，最大直徑13.0 cm，平均直徑為（5.68±1.98） cm。

1.2 治療方法

入院所有患者均予以護(hù)肝、利尿治療，合并慢性乙型肝炎患者均予核苷類似物抗乙肝病毒。待肝功能好轉(zhuǎn)，腹水消退，經(jīng)術(shù)前給予的血生化、凝血功能等檢查，達(dá)到行TACE的治療標(biāo)準(zhǔn)[4]。手術(shù)分為兩步進(jìn)行。

第一步行TACE：采用經(jīng)股動脈seldinger技術(shù)插管至腹腔干至肝總動脈造影，將導(dǎo)管超選擇至左、右肝動脈多段肝動脈。根據(jù)腫瘤大小、血供及肝動脈情況，注入碘化油（進(jìn)口藥品注冊證號H20050307）3～10mL，表柔比星（國藥準(zhǔn)字H20000496）10mg，5-氟尿嘧啶（國藥準(zhǔn)字H12020959）1000mg，再用適量1～2mm2的明膠海綿顆粒（國食藥監(jiān)械準(zhǔn)字2006第3770270號）栓塞近端腫瘤供血?jiǎng)用}。第二步行超選擇性PSE：TACE完成后，將導(dǎo)管撤回至腹腔，行腹腔動脈造影，明確脾動脈走向和分支后，借助X線透視將導(dǎo)管選擇性插入脾動脈，根據(jù)栓塞范圍決定導(dǎo)管置入脾動脈的深度，然后將1～2mm2的明膠海綿顆粒，在透視下緩慢注入脾動脈分支，超選至脾動脈中下段分支，再次行脾動脈造影，栓塞范圍一般控制在30%左右，術(shù)后，穿刺處加壓包扎。術(shù)后常規(guī)保肝、抗炎、對癥、支持治療，上述操作視患者情況可反復(fù)多次進(jìn)行，以鞏固療效，減少并發(fā)癥。

1.3 觀察指標(biāo)

①術(shù)前及術(shù)后7 、14d檢查WBC、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、PLT、總膽紅素（total bilirubin，Tbil）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-oxalacetic transaminase，AST）、白蛋白（albumin ，Alb）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、AFP、a-巖藻糖苷酶（a-fucosidase ，a-FU），復(fù)查B超及胸片，觀察不良反應(yīng)；②術(shù)后28d查上腹部CT或MRI，腫瘤的大小根據(jù)CT或MRI掃描圖像，取腫瘤最大層面，測量腫瘤的橫徑和前后徑的長度后取其平均值；③術(shù)后隨訪18個(gè)月，觀察生活質(zhì)量及生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有資料應(yīng)用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理。術(shù)前、術(shù)后7 d和14 d的WBC、Hb、PLT，采用配對t檢驗(yàn)；術(shù)前、術(shù)后7 d和14 d的TBil、ALT、AST、PT、Alb、AFP、a-FU及術(shù)前、術(shù)后腫瘤平均直徑的比較，采用Wilcoxon配對秩和檢驗(yàn)；P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。累計(jì)生存率采用壽命表法統(tǒng)計(jì)。

2結(jié)果

2.1 術(shù)前、術(shù)后7 d和14 d血常規(guī)及肝功能、PT、AFP、a-FU的檢測結(jié)果

術(shù)后7 d和14 d的WBC、Hb及PLT較治療前升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。TBil、ALT、AST術(shù)后第7天較術(shù)前上升有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），PT、Alb術(shù)后第7天較術(shù)前下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），除AST及PT外，術(shù)后第14天TBil、ALT、Alb的變化較術(shù)前有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；AFP、a-FU術(shù)后第7天及14天較術(shù)前明顯下降（P < 0.05）。見表2。

2.2 術(shù)前、術(shù)后腫瘤平均直徑的變化

術(shù)前腫瘤的平均直徑為（5.68±1.98） cm，術(shù)后腫瘤的平均直徑為（4.88±1.87） cm，兩者之間的比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z = -10.807，P = 0.000）。

2.3 術(shù)后不良反應(yīng)及生活質(zhì)量的觀察

TACE聯(lián)合PSE術(shù)后，患者均于當(dāng)日或術(shù)后1～2d出現(xiàn)發(fā)熱及左上腹不同程度的疼痛，體溫波動在37.9～39.3℃之間，持續(xù)時(shí)間10～18 d，考慮與栓塞后引起的無菌性炎癥壞死相關(guān)，大部分患者予消炎痛栓納肛后發(fā)熱及疼痛緩解，重度疼痛的患者予布桂嗪針或哌替啶針等肌肉注射后緩解。部分患者伴有惡心、燒心、腹脹等癥狀，予以胃復(fù)安針肌肉注射，泮托拉唑針抑酸治療，癥狀可緩解。10例患者并發(fā)腹腔積液，5例患者并發(fā)胸腔積液，經(jīng)利尿、輸注人血白蛋白等積極對癥、支持治療，胸水、腹水吸收。無一例患者出現(xiàn)脾膿腫、脾破裂、急性胰腺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。所有患者在圍手術(shù)期以后的生活質(zhì)量明顯提高，表現(xiàn)為食欲改善、體力增加、腹水減少或消失，基本可正常生活。

2.4 術(shù)后生存時(shí)間的比較

所有患者隨訪6～18個(gè)月，術(shù)后滿6 、12 、18個(gè)月的累積生存率分別為97%、92%、87%，死亡6例，1例死于肝功能衰竭，1例死于肝性腦病，4例死于上消化道出血。

2.5 手術(shù)次數(shù)、住院時(shí)間的情況

38例共行TACE 168例次，每例1～5次，平均4.42次，共行PSE 104例次，每例1～3次，平均2.77次，平均住院天數(shù)（14.75±4.33）d。

3 討論

HCC在惡性腫瘤死因中排列第二[5]。早期手術(shù)切除仍為目前的首選方法，但由于其發(fā)病隱匿，患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)已屬于中晚期，手術(shù)切除率僅為10% ～30%[6，7]。長期以來，肝癌經(jīng)靜脈全身化療和放射治療效果甚微，外科切除是首選的治療方法。因肝癌患者就診時(shí)大部分處于晚期，多數(shù)病人同時(shí)合并有慢性病毒性肝炎及肝硬化等，肝能量儲備功能較低，適應(yīng)和可以耐受手術(shù)治療的肝癌患者僅占全部病人的15%～30%。HCC的介入治療正在積極開展，它具有創(chuàng)傷小、患者恢復(fù)速度快等優(yōu)點(diǎn)，是治療肝癌的發(fā)展方向[8]。TACE的主要不良反應(yīng)是引起外周血WBC和PLT數(shù)量的減少。脾功能亢進(jìn)與此形成協(xié)同作用，必然增加HCC患者感染和出血的機(jī)會，同時(shí)也影響TACE化療藥物的繼續(xù)使用[9]。既往關(guān)于脾功能亢進(jìn)的治療，多局限于外科脾臟的切除，但本研究中，我們應(yīng)用超選擇性脾動脈栓塞，較傳統(tǒng)的PSE治療，栓塞范圍易于掌控，避免異位栓塞的可能，顯著減少了并發(fā)癥的發(fā)生。有文獻(xiàn)報(bào)道，脾栓塞面積達(dá)到30%～80%，對緩解脾功能亢進(jìn)效果更佳[10]。從理論上說，范圍越大的脾栓塞效果固然更好，但是我們臨床觀察發(fā)現(xiàn)，大范圍的脾動脈栓塞增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率，如脾膿腫、脾外栓塞、脾破裂、門-脾靜脈血栓形成等，反復(fù)多次進(jìn)行的超選擇性PSE治療，不僅可以達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)，而且避免了上述弊端，值得推薦。

血清AFP及其異質(zhì)體是診斷肝癌重要指標(biāo)和特異性最強(qiáng)的腫瘤標(biāo)記物。在臨床觀察的38例患者中，AFP未升高的比例為33%。2011版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》指出，尚有30%～40%的肝癌病人AFP檢測呈陰性，包括ICC、高分化和低分化HCC，或HCC已壞死液化者，AFP均可不增高，因此，僅靠AFP不能診斷所有的肝癌，AFP對肝癌診斷的陽性率一般為60%～70%，有時(shí)差異較大，強(qiáng)調(diào)需要定期檢測和動態(tài)觀察，并且要借助于影像學(xué)檢測甚或B超引導(dǎo)下的穿刺活檢等手段來明確診斷。有些歐美學(xué)者認(rèn)為AFP的敏感性和特異性不高，2010版美國肝病研究學(xué)會（AASLD）指南已不再將AFP作為篩查指標(biāo)，但是我國的HCC大多與HBV感染相關(guān)，與西方國家HCC致病因素不同（多為HCV、酒精和代謝性因素），結(jié)合國內(nèi)隨機(jī)研究（RCT）結(jié)果和實(shí)際情況，對HCC的常規(guī)監(jiān)測篩查指標(biāo)中繼續(xù)保留AFP[11]。

近年來，a-FU作為診斷原發(fā)性肝癌的又一腫瘤標(biāo)記物越來越受到臨床和科研工作者的關(guān)注[12]。a-FU是一種溶酶體酸性水解酶，1980年法國學(xué)者Deugnier等研究發(fā)現(xiàn)，a-FU診斷肝細(xì)胞癌敏感性好，陽性率高，是AFP陽性率的三倍以上，對AFP陰性病例及小細(xì)胞肝癌的診斷價(jià)值極大，是早期原發(fā)性肝癌診斷的有用指標(biāo)。本組資料提示，AFP及a-FU均能動態(tài)觀察及判斷TACE對肝癌的療效。

原發(fā)性肝癌患者多合并病毒性肝炎，在行TACE治療時(shí)，栓塞劑及化療藥物不但能滅活腫瘤細(xì)胞，還對正常肝組織造成損害，同時(shí)，化療藥物可抑制機(jī)體免疫功能、激活病毒、進(jìn)而加重肝損傷、甚至出現(xiàn)肝衰竭[13-14]。本組資料提示，在TACE后第7天，肝功能提示ALT、AST對比基線有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與中晚期原發(fā)性肝癌患者的肝臟基礎(chǔ)情況較差、對化療藥物較敏感所致，而且筆者認(rèn)為在行脾動脈栓塞術(shù)后，暫時(shí)的血流動力學(xué)改變，腸道源性的內(nèi)毒素的吸收增加也可能是造成術(shù)后肝功能損傷的重要原因。所有患者術(shù)前、術(shù)后仍應(yīng)給予積極的保肝治療后，術(shù)后14 d較術(shù)后 7 d的肝功能明顯好轉(zhuǎn)，但較術(shù)前仍存在明顯的損傷。近期研究表明，HBD-DNA水平與肝細(xì)胞癌的發(fā)展水平相關(guān)[15]。因此，抗病毒治療在HBV-DNA陽性原發(fā)性肝癌患者行TACE治療時(shí)十分必要[16]。

TACE可以減少腫瘤的血液供應(yīng)，控制瘤體的生長，減少腫瘤播散的機(jī)會，PSE可以增加WBC和PLT的數(shù)量，為進(jìn)一步行外科手術(shù)、PRFA、PMCT、PEIT等治療創(chuàng)造條件。本研究顯示，TACE和PSE兩者聯(lián)合應(yīng)用不僅對肝功能無明顯損害，且患者的耐受性良好，具有較高的生存率，更為安全、有效，值得臨床借鑒。

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（收稿日期：2012-08-18）