邱磊 付海嘯 宋軍 徐為

[摘要] 細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一大類能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。在炎癥、腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，細(xì)胞因子的作用越來(lái)越受到關(guān)注，多種細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等）在腫瘤尤其是胃癌的發(fā)生、發(fā)展、診斷、治療及預(yù)后等方面發(fā)揮著重要的作用。本文就相關(guān)細(xì)胞因子與胃癌的研究來(lái)做進(jìn)一步的綜述。

[關(guān)鍵詞] 胃癌；細(xì)胞因子

[中圖分類號(hào)] R735.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）32-0025-02

胃癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居消化道惡性腫瘤之首，相關(guān)死亡率位居腫瘤第二位。我國(guó)是胃癌的高發(fā)地區(qū)，胃癌死亡率男性為40.8/10萬(wàn)，女性為18.6/10萬(wàn)，分別是歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的4.2～7.9和3.8～8.0倍[1]。研究表明胃癌患者細(xì)胞因子的產(chǎn)生及其細(xì)胞免疫功能的障礙是其發(fā)生、發(fā)展的重要因素?，F(xiàn)就與胃癌關(guān)系密切的細(xì)胞因子的研究進(jìn)展作一綜述。

1 IL-1

白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）是一種單核細(xì)胞產(chǎn)生的多肽，主要由淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞合成并分泌，具有參與免疫反應(yīng)、致熱、介導(dǎo)炎癥等多種功能。IL-1基因家族包括IL-1A、IL-1B和IL-1RN，分別編碼IL-1α、IL-1β和IL-1受體拮抗劑（IL-1ra）[2，3]。

Elkabets等[4]提出IL-1α不僅是一個(gè)重要的炎癥因子，同時(shí)具有對(duì)機(jī)體新生腫瘤免疫監(jiān)視的調(diào)控作用，IL-1β則主要參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)。許多腫瘤能分泌IL-1α來(lái)促進(jìn)惡性細(xì)胞增殖，其又可刺激纖維、上皮等細(xì)胞分泌IL-6、IL-8，從而使患者血清中IL-6和IL-8水平升高。Uefuji等[5]發(fā)現(xiàn)在胃癌標(biāo)本中IL-1α mRNA高表達(dá)，且伴隨浸潤(rùn)深度的增加IL-1α mRNA表達(dá)水平亦顯著增高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)COX-2的表達(dá)與IL-1α mRNA表達(dá)存在密切關(guān)聯(lián)。IL-1α同時(shí)可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子。Ma等[6]發(fā)現(xiàn)，IL-1α可通過(guò)上調(diào)胃癌細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子而促進(jìn)血管的生成，并發(fā)現(xiàn)血漿IL-1α水平與胃癌細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。

IL-1β是最重要的炎癥細(xì)胞因子之一，其抑酸作用明顯，易導(dǎo)致全胃炎發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致胃萎縮及胃癌的發(fā)生[7]。IL-1β通過(guò)調(diào)節(jié)Fas抗原的表達(dá)打破了細(xì)胞增殖與凋亡之間存在的平衡，進(jìn)而促進(jìn)胃癌的發(fā)生。鄒衛(wèi)華等[8]研究結(jié)果示正常人群和慢性胃炎患者血清IL-1β水平明顯低于胃癌患者。正常人群和慢性胃炎患者血清中IL-1β水平卻未發(fā)現(xiàn)顯著差異，結(jié)果提示IL-1β對(duì)胃癌的發(fā)生、發(fā)展具有一定促進(jìn)作用，其可能與腫瘤細(xì)胞自分泌有關(guān)，亦可能為腫瘤患者體內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞殺傷作用增強(qiáng)所致。

2 IL-6

IL-6最早于1980年被Weissen-bach發(fā)現(xiàn)，是一種分子量為21 kD的糖蛋白，人IL-6基因定位于第七號(hào)染色體上，IL-6具有多種生物學(xué)活性，也是機(jī)體復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵因子，具有調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子的作用。

Yamaoka等[9]研究發(fā)現(xiàn)，早期伴活動(dòng)性Hp感染的胃癌患者其IL-6水平較無(wú)Hp感染的早期胃癌患者明顯升高，但在Hp治療后明顯下降，說(shuō)明IL-6水平與Hp感染密切相關(guān)；通過(guò)胃癌組織與正常胃黏膜組織相比，發(fā)現(xiàn)IL-6水平明顯升高，推斷IL-6與伴有Hp感染的胃癌有關(guān)。胃癌患者體內(nèi)可能存在有促進(jìn)IL-6產(chǎn)生的因素，IL-6水平在胃癌患者中呈現(xiàn)高表達(dá)，而在腫瘤切除后水平則明顯下降。在胃癌發(fā)生發(fā)展的病理過(guò)程中，IL-6表達(dá)逐步升高，尤其是在早期胃癌、癌變進(jìn)展期中有較高表達(dá)。李冰等[10]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者外周血與癌組織、癌旁組織中的IL-6水平顯著升高，且變化趨勢(shì)一致，證實(shí)了IL-6可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。李冰等[10]亦提示隨著胃癌惡性程度增加，可分泌和生成更多的IL-6，可能對(duì)促進(jìn)胃癌的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移具有一定作用。在腫瘤患者預(yù)后的判斷上，研究發(fā)現(xiàn)胃癌、大腸癌的高濃度血清IL-6水平往往預(yù)示著腫瘤已到晚期，患者的生存時(shí)間短和腫瘤的治療效果不佳[11，12]。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)IL-6的分泌與多種惡性實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)密切相關(guān)，主要途徑：IL-6→VEGF→腫瘤血管形成；IL-6→IL-6受體→腫瘤細(xì)胞等。通過(guò)干擾某一環(huán)節(jié)，都可能對(duì)腫瘤形成產(chǎn)生抑制，為胃癌等腫瘤的治療提供了新的方向。

3 IL-8

IL-8是1987年Yoshimura發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)趨化因子，是一種由Th1細(xì)胞分泌的糖蛋白，成熟的IL-8以69、72和77個(gè)氨基酸三種形式存在。IL-8主要通過(guò)與其受體CXCR1和（或）CXCR2結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用。

幽門(mén)螺桿菌通過(guò)激活EPK、MAPK等多條通路促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞分泌IL-8，導(dǎo)致IL-8的高表達(dá)，其可不斷趨化炎性細(xì)胞因子至胃黏膜局部，并促進(jìn)Hp與胃黏膜的黏附，最終導(dǎo)致慢性炎癥形成，并不斷循環(huán)[13]。慢性炎癥的持續(xù)存在導(dǎo)致了DNA損害，抑制了DNA修復(fù)，并使宿主免疫反應(yīng)失調(diào)、腫瘤抑制基因功能失活，進(jìn)而刺激了血管新生調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附分子等多因素環(huán)節(jié)，最終導(dǎo)致正常體細(xì)胞的突變、增殖而發(fā)生癌變[14]。

研究發(fā)現(xiàn)IL-8受體在絕大多數(shù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及胃癌細(xì)胞中表達(dá)，提示IL-8與血管再生密切相關(guān)。IL-8及其受體在人胃癌標(biāo)本中同樣被發(fā)現(xiàn)有過(guò)量表達(dá)的存在，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤血管生成與IL-8 mRNA的表達(dá)水平存在密切關(guān)聯(lián)。Kido等[15]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃癌組織中的IL-8的表達(dá)濃度明顯高于癌旁胃黏膜，提示在胃癌患者中IL-8的蛋白表達(dá)水平與其腫瘤浸潤(rùn)深度和淋巴浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等存在密切關(guān)聯(lián)。Konno等[16]研究結(jié)果示在胃癌患者的腫瘤原發(fā)灶引流區(qū)內(nèi)的靜脈中，IL-8的表達(dá)水平與腫瘤的大小、血管的浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移以及短生存期的時(shí)間關(guān)系密切。Song等[17]通過(guò)對(duì)Low-Third胃癌患者血液中IL-8表達(dá)水平以及基因多態(tài)性的研究，示胃癌患者血液中IL-8的表達(dá)水平明顯高于正常人群，出現(xiàn)惡液質(zhì)的胃癌患者其IL-8的表達(dá)水平則更高；同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)IL-8基因遺傳型與惡液質(zhì)的發(fā)生存在正相關(guān)。

IL-8與胃癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移相關(guān)的可能機(jī)制，目前研究較少，尚不是很明確。

4TNF

1975年Carswell等發(fā)現(xiàn)經(jīng)卡介苗注射或細(xì)菌內(nèi)毒素感染的小鼠血清中含有一種可引起荷瘤動(dòng)物的腫瘤組織出血壞死的物質(zhì)，并將該物質(zhì)命名為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）。天然的TNF是一種糖蛋白，以兩種形式存在，即TNF-α和TNF-β。TNF-α由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，又稱惡質(zhì)素，可引起腫瘤組織出血壞死。而T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素（lymphotoxin，lt）被命名為T(mén)NF-β，具有腫瘤殺傷及免疫調(diào)節(jié)功能。目前關(guān)于TNF-α在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中的作用研究較多，而關(guān)于TNF-β的研究較少。

TNF-α對(duì)腫瘤的作用呈雙向性：TNF-α可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤壞死、縮小甚至消失；又可作為一種生長(zhǎng)因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，這可能與腫瘤細(xì)胞表面缺乏與TNF-α相結(jié)合的TNF受體（TNFR）有關(guān)。孫寶峰[18]研究結(jié)果表明在胃癌患者中存在免疫功能紊亂，TNF-α過(guò)表達(dá)可能與胃癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但其表達(dá)升高的具體機(jī)制目前尚未完全闡明。張?zhí)毂氲萚19]研究顯示腫瘤的發(fā)生可誘導(dǎo)體內(nèi)淋巴細(xì)胞過(guò)度釋放TNF-α，其次腫瘤細(xì)胞自分泌也可導(dǎo)致患者的TNF-α升高[20]；同時(shí)胃癌伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者TNF-α顯著提高，提示其在腫瘤轉(zhuǎn)移中參與了一定機(jī)制。劉健等[21]研究表明TNF-α水平增高可能與胃癌患者年齡以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，未見(jiàn)胃癌患者TNF-β水平增高。相關(guān)研究已表明Hp在胃癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，通過(guò)檢測(cè)胃癌患者的胃竇黏膜的TNF-α含量，并進(jìn)行Hp感染的相關(guān)檢查，發(fā)現(xiàn)TNF-α在Hp感染過(guò)程中與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. 胃癌臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）.2009.

[2]Feng Y，Zhang J，Dai L，et al. Inflammatory cytokine gene poly-morphisms in gastric cancer cases' and controls' family members from Chinese areas at high cancer prevalence[J]. Cancer Lett，2008，270（2）：250-259.

[3]Shin WG，Jang JS，Kim HS，et al. Polymorphisms of interleukin-1 and interleukin-2 genes in patients with gastric cancer in Korea[J]. J Gastroenterol Hepatol，2008，23（10）：1567-1573.

[4]Elkabets M，Krelin Y，Dotan S，et al. Host-derived interleukin-1alpha is important in determining the immunogenicity of 3-methycholantrene tumor cells[J]. J Immunol，2009，182（8）：4874-4881.

[5]Uefuji K，Ichikura T，Mochizuki H. Increased expression of interleukin -lalpha and cyclooxygenase-2 in human gastric cancer： a possible role in tumor progression[J]. Anticancer Res，2005，25（5）：3225-3230.

[6]Ma J，Sawai H，Matsuo Y，et al. Interleukin-lalpha enhances angiogenesis and is associated with liver metastatic potential in human gastric cancer cell lines[J]. J Surg Res，2008，148（2）：197-204.

[7]邢培祥，閾士鋒，王洪春，等. IL-1β血清水平及IL-1B和IL-1受體拮抗劑基因多態(tài)性與胃癌關(guān)系探討[J]. 中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，2008，28（5）：435-439.

[8]鄒衛(wèi)華，金煒東，丁云，等. IL-1β在胃癌患者血清中的表達(dá)及意義[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（12）：57-58.

[9]Yamaoka Y，Kodama T，Kita M，et al. Relation between cytokines and H elicobacter pylori in gastric cancer[J]. Helicobacter，2001，6（2）：116-124.

[10]李冰，陳凜. IL-6、IL-6R及PCNA的表達(dá)與胃癌的臨床關(guān)系研究[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2007，32（7）：710-712.

[11]Liao WC，Lin JT，Wu CY，et al. Serum interleukin-6 level but not genotype predicts survival after resection in stages Ⅱ and Ⅲ gastric carcinoma[J]. Clin Cancer Res，2008，14（2）：428-434.

[12]Knpfer H，Preiss R. Serum interleukin-6 levels in colorectal cancer patients--a summary of published results[J]. Int J colorectal Dis，2010，25（2）：135-140.

[13]Zaidi SF，Ahmed K，Yamamoto T，et al. Effect of reseratrol on Helicobacter pylori-induced interleukin-8 secretion， reactive oxygen species generation and morphological changes in human gastric epithelial cells[J]. Biol Pharm Bull，2009，32：1931-1935.

[14]Hussain SP，Harris CC. Inflammation and cancer： an ancient link with novel potentials[J]. Int J Cancer，2007，121：2373-2380.

[15]Kido S，Kitadai Y，Hattori N，et al. Interleukin-8 and vascular endothelial growth factor-prognostic factors in human gastric carcinomas[J]. Eur J Cancer，2001，37：1482-1487.

[16]Konno H，Ohta M，Baba M，et al. The role of circulate IL-8 and VEGF protein in the progression of gastric cancer[J]. Cancer Sci，2003，94：735-740.

[17]Song B，Zhang D，Wang S，et al. Association of interleukin-8 with cachexia from patients with low-third gastric cancer[J]. Comp Funct Genomics，2009：212345.

[18]孫寶峰. 胃癌患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平變化及意義[J]. 山東醫(yī)藥，2010，50（38）：69-70.

[19]張?zhí)毂?，趙瀅，關(guān)一夫. TNF-α和EGFR在胃癌中表達(dá)的相關(guān)性研究[J]. 山東醫(yī)藥，2010，50（20）：63-64.

[20]Ha H，Han D，Choi Y. TRAF-mediated TNFR-family signaling[J]. Curt Protoc Immunol，2009，Chapter 11：Unitl1.9D.

[21]劉健，宋璐，王昌高，等. 胃癌患者腫瘤壞死因子基因型與其血清水平的關(guān)系[J]. 中華消化雜志，2012，32（4）：226-231.

（收稿日期：2012-08-02）