黃紅云毛更生陳琳

神經(jīng)修復(fù)臨床細(xì)胞治療現(xiàn)狀與展望

黃紅云1毛更生1陳琳2

編者按：細(xì)胞治療作為21世紀(jì)新的臨床醫(yī)療技術(shù)已惠及多系統(tǒng)難治性疾病，給許多患者帶來(lái)了希望。對(duì)細(xì)胞分類概念的正確定義及分類、干細(xì)胞與非干細(xì)胞基本概念與內(nèi)涵的區(qū)分、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞的鑒定標(biāo)準(zhǔn)以及神經(jīng)修復(fù)細(xì)胞治療等一系列概念的正確理解，將有利于臨床細(xì)胞治療健康、有序、規(guī)范發(fā)展，同時(shí)對(duì)國(guó)家相關(guān)部委制定細(xì)胞治療的政策至關(guān)重要。作者對(duì)細(xì)胞的概念認(rèn)識(shí)，細(xì)胞、干細(xì)胞的分類與區(qū)分，神經(jīng)修復(fù)臨床細(xì)胞治療和國(guó)家有關(guān)細(xì)胞治療的法規(guī)及前景展望等方面進(jìn)行了深入的探討與詳盡的敘述，這也許能夠給該領(lǐng)域?qū)I(yè)人員提供一些啟示。當(dāng)然，無(wú)論是肯定或否定這些觀點(diǎn)，都需要有更多的實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐來(lái)支持。本刊秉承“百花齊放、百家爭(zhēng)鳴”的原則，堅(jiān)守“開(kāi)放、中立”的立場(chǎng)，客觀表達(dá)各位專家學(xué)者的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，愿意為細(xì)胞領(lǐng)域的學(xué)者提供一個(gè)交流、溝通、爭(zhēng)鳴的平臺(tái)。希望各位專家學(xué)者各抒己見(jiàn)，暢所欲言，深入探討以上細(xì)胞治療的有關(guān)概念和見(jiàn)解，為政府有關(guān)職能部門(mén)制定、完善細(xì)胞治療的管理法規(guī)提供信息，以更好地促進(jìn)細(xì)胞治療的健康有序發(fā)展，為人類提供更多的健康服務(wù)。

細(xì)胞治療作為21世紀(jì)新的臨床醫(yī)療技術(shù)已成為世界醫(yī)學(xué)界共識(shí)，美國(guó)藥監(jiān)局將細(xì)胞治療產(chǎn)品分為干細(xì)胞治療產(chǎn)品和成熟/功能分化細(xì)胞治療產(chǎn)品兩大類。我國(guó)細(xì)胞治療學(xué)界對(duì)這兩類細(xì)胞產(chǎn)品尚無(wú)清晰的概念定義和確定二者的界限，有些人把國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)制定的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞鑒定標(biāo)準(zhǔn)作為間充質(zhì)干細(xì)胞鑒定標(biāo)準(zhǔn)，干擾了國(guó)家相關(guān)部委制定的細(xì)胞治療政策、法規(guī)和管理，影響我國(guó)細(xì)胞治療的健康發(fā)展。從神經(jīng)修復(fù)細(xì)胞治療開(kāi)展時(shí)間和持續(xù)時(shí)間、發(fā)表文章及報(bào)告病例數(shù)、治療效果和在專業(yè)領(lǐng)域影響力幾方面看，我國(guó)在這一領(lǐng)域臨床細(xì)胞治療水平目前處于世界前沿。細(xì)胞學(xué)界應(yīng)清晰定義干細(xì)胞和成熟/功能分化細(xì)胞治療產(chǎn)品的概念并確定二者的界限，只有這樣國(guó)家相關(guān)政府部門(mén)才能制定出邊界清晰的細(xì)胞治療產(chǎn)品管理法規(guī)，此是我國(guó)臨床細(xì)胞治療創(chuàng)新必須具備的法律法規(guī)保證。

干細(xì)胞； 標(biāo)準(zhǔn)； 間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞； 神經(jīng)修復(fù)

細(xì)胞治療作為21世紀(jì)新的臨床醫(yī)療技術(shù)正在不斷發(fā)展，全世界不少國(guó)家已經(jīng)根據(jù)各自國(guó)情制定出相應(yīng)法規(guī)和管理制度；但至今，我國(guó)細(xì)胞治療學(xué)界對(duì)細(xì)胞中干細(xì)胞和非干細(xì)胞概念和內(nèi)涵缺乏清晰界定，細(xì)胞、干細(xì)胞、非干細(xì)胞的概念常被混淆，導(dǎo)致在執(zhí)行相應(yīng)政策時(shí)各涉及方都無(wú)所適從，影響了本領(lǐng)域健康發(fā)展。為此本文把與神經(jīng)修復(fù)相關(guān)的臨床細(xì)胞治療狀況做一系統(tǒng)梳理，就細(xì)胞分類、細(xì)胞概念認(rèn)識(shí)誤區(qū)、神經(jīng)修復(fù)臨床細(xì)胞治療探索、國(guó)家有關(guān)臨床細(xì)胞治療法規(guī)和規(guī)定等專題逐一闡述和分析以拋磚引玉，期望能對(duì)我國(guó)細(xì)胞治療健康、有序、規(guī)范探索發(fā)展有所裨益。

一、細(xì)胞分類

目前用于臨床治療或試驗(yàn)研究的細(xì)胞有不同分類 方 法[1-2]（http：//h.wokeji.com/jiankang/yjqy/201509/t20150904_1642304.shtml），美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部和食品和藥品管理局（Guidance for Industry： Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products）把細(xì)胞治療產(chǎn)品分為干細(xì)胞和成熟/功能分化細(xì)胞治療產(chǎn)品兩大類（http：//www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceCo mplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm）；后者在神經(jīng)修復(fù)臨床治療研究中又分為特殊功能類和非特殊功能類。

（一）干細(xì)胞類

干細(xì)胞類包括人胚胎干細(xì)胞、人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和成體干細(xì)胞，盡管干細(xì)胞具有很多優(yōu)勢(shì)，由于直接移植入體內(nèi)后具有成瘤性和增殖分化不可控性，至今世界上沒(méi)有任何一家醫(yī)療單位把胚胎干細(xì)胞或人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞直接應(yīng)用于臨床神經(jīng)修復(fù)治療研究或試驗(yàn)，使用的全部都是干細(xì)胞衍生產(chǎn)品。成體干細(xì)胞成瘤風(fēng)險(xiǎn)雖較胚胎干細(xì)胞或人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞低，但也未見(jiàn)任何單位直接把高純度成體干細(xì)胞用于神經(jīng)修復(fù)臨床研究或試驗(yàn)（其最直接原因是缺乏特殊細(xì)胞表面標(biāo)記把成體干細(xì)胞與其它細(xì)胞區(qū)別和分離出來(lái)），在神經(jīng)修復(fù)臨床治療研究應(yīng)用的也主要是成體干細(xì)胞衍生細(xì)胞。即使是成體干細(xì)胞衍生產(chǎn)品，是否能避免成瘤實(shí)際上也正是目前臨床治療研究的最核心問(wèn)題。

（二）成熟/功能分化細(xì)胞類

特殊成熟/功能分化細(xì)胞類包括嗅鞘細(xì)胞、雪旺細(xì)胞、神經(jīng)祖或前體細(xì)胞、神經(jīng)元、小突膠質(zhì)及其前體細(xì)胞、少膠質(zhì)細(xì)胞等，主要依細(xì)胞特殊功能和旁分泌因子發(fā)揮修復(fù)治療作用。

非特殊功能分化細(xì)胞類主要指來(lái)自于臍帶、脂肪等組織的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，和來(lái)自于骨髓、臍帶血的單個(gè)核細(xì)胞，主要依其直接組織修復(fù)、旁分泌功能、免疫調(diào)控和促血管生成等改善局部或整體環(huán)境發(fā)揮修復(fù)治療作用[1-3]。

然而即使是特殊分化功能細(xì)胞，如嗅鞘細(xì)胞，雖有促軸突再生、髓鞘化修復(fù)、促神經(jīng)新生、神經(jīng)重塑、神經(jīng)替代等特殊神經(jīng)修復(fù)功能，但這些作用并沒(méi)有人們期望的那么大；目前已知被認(rèn)為發(fā)揮臨床神經(jīng)修復(fù)作用的最主要機(jī)理是，一分泌或釋放的神經(jīng)生長(zhǎng)因子或營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)的激勵(lì)或調(diào)控、保護(hù)作用；二免疫調(diào)控作用；三促血管形成作用[1-2]。

二、細(xì)胞概念認(rèn)識(shí)誤區(qū)

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)在人胚胎胚泡期后至成人階段，機(jī)體內(nèi)幾乎所有組織中都存在成體干細(xì)胞，如骨髓、脂肪、臍帶及其它組織中的間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)組織中的神經(jīng)干細(xì)胞等，出生后通常含比很低。由于干細(xì)胞研究受到各國(guó)政府和基金會(huì)的大力支持，為了獲得課題經(jīng)費(fèi)，很多細(xì)胞研究中的非干細(xì)胞研究都被混淆稱為干細(xì)胞研究，在中國(guó)這種情況尤甚，干細(xì)胞概念邊界被任意擴(kuò)大和過(guò)分外延[1-2]（http：//h.wokeji.com/jiankang/yjqy/201509/t20150904_1642304.shtml），其 中最為嚴(yán)重的是成體干細(xì)胞概念外延和誤用。神經(jīng)修復(fù)臨床探索研究中概念比較清楚的細(xì)胞類型有：嗅鞘細(xì)胞、施旺細(xì)胞、小突膠質(zhì)細(xì)胞或其前體細(xì)胞、神經(jīng)元等；概念模糊常被誤稱為干細(xì)胞的細(xì)胞類型有：間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞、胎腦混合神經(jīng)細(xì)胞和單個(gè)核細(xì)胞。

（一）間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（mesenchymal stromal cell）被誤認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell）

在2006年前，間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞這兩種細(xì)胞的命名常被混淆，更多時(shí)候是被稱為間充質(zhì)干細(xì)胞。然而國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)提出這一類型細(xì)胞并不完全符合干細(xì)胞的基本屬性，稱其為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞更為準(zhǔn)確[4]。因此2006年國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)對(duì)間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞做了最低鑒定標(biāo)準(zhǔn)要求，（1）在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下呈纖維母細(xì)胞樣形態(tài)，它是一種可塑粘附細(xì)胞，起源于發(fā)育早期的中胚層，在成體可來(lái)源于骨髓、脂肪、臍帶及其它組織；（2）細(xì)胞免疫化學(xué)染色CD105、CD73、CD90呈陽(yáng)性表達(dá)，CD45、CD34、CD14或者CD11b、CD79alpha 或CD19以及HLA-DR表面分子陰性表達(dá)；（3）在體外特殊培養(yǎng)條件下能誘導(dǎo)培養(yǎng)出骨、脂肪和軟骨細(xì)胞等[4-5]，即其內(nèi)含有成體干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞，目前學(xué)術(shù)界廣泛接受這一間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的鑒定標(biāo)準(zhǔn)。然而由于仍有人把這一間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞鑒定標(biāo)準(zhǔn)誤解成間充質(zhì)干細(xì)胞的鑒定標(biāo)準(zhǔn)，2016年國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)再次發(fā)文強(qiáng)調(diào)間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的屬性和最低鑒定標(biāo)準(zhǔn)[3]，認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞必須滿足特定干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)要求，強(qiáng)調(diào)在實(shí)際應(yīng)用中，研究者必須在其報(bào)告中清晰準(zhǔn)確定義其所用細(xì)胞的名稱[5]。在學(xué)術(shù)界，通常要么認(rèn)可和采用別人制定的名稱定義和標(biāo)準(zhǔn)，要么提出或制定自己的標(biāo)準(zhǔn)。目前現(xiàn)實(shí)存在的問(wèn)題是，一些人在用別人制定的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞鑒定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，張冠李戴換成為間充質(zhì)干細(xì)胞的鑒定標(biāo)準(zhǔn)。因此，非常期望這些科學(xué)家能提出自己的間充質(zhì)干細(xì)胞鑒定標(biāo)準(zhǔn)，而不要再誤用和盜用別人已有明確具體細(xì)胞定義的標(biāo)準(zhǔn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞是成體干細(xì)胞中最常見(jiàn)的一種干細(xì)胞，通?；煸谒崛〗M織的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞群中，在正常體內(nèi)環(huán)境下，間充質(zhì)干細(xì)胞和體內(nèi)其它干細(xì)胞一樣，分化能力隨年齡增長(zhǎng)逐漸降低；當(dāng)發(fā)育到生長(zhǎng)關(guān)鍵期后，各器官組織中的間充質(zhì)干細(xì)胞大多保持在靜止?fàn)顟B(tài)。對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)而言，只有在機(jī)體受傷害等特殊刺激情況下，小量間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞才被激活誘導(dǎo)分化出所需要的組織細(xì)胞，修復(fù)部分受損害組織的結(jié)構(gòu)和功能。在體外一般培養(yǎng)條件下，間充質(zhì)干細(xì)胞不能分化出干細(xì)胞衍生細(xì)胞；只有在特殊培養(yǎng)條件下，它們才能誘導(dǎo)分化出所期望的干細(xì)胞衍生細(xì)胞類型。以臍帶來(lái)源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞為例，這一混合細(xì)胞群中無(wú)疑含有間充質(zhì)干細(xì)胞，如體外給予特殊培養(yǎng)條件，這些間充質(zhì)干細(xì)胞能分化出人們所需要的功能分化細(xì)胞，如骨、軟骨、肌肉，甚至神經(jīng)樣細(xì)胞或心肌樣細(xì)胞。然而目前神經(jīng)修復(fù)臨床治療研究使用的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，大多都是在一般培養(yǎng)條件下的細(xì)胞簡(jiǎn)單擴(kuò)增，增殖代數(shù)一般為5 ～ 7代，通常也沒(méi)有被誘導(dǎo)分化出特殊功能分化的細(xì)胞，將這類細(xì)胞稱為間充質(zhì)干細(xì)胞治療完全是一種誤導(dǎo)。目前最大缺憾是，間充質(zhì)干細(xì)胞缺乏特殊性細(xì)胞表面標(biāo)記，所以無(wú)法把它與間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞區(qū)分開(kāi)?；旌霞?xì)胞群中的間充質(zhì)干細(xì)胞能被誘導(dǎo)分化為所需要的衍生功能細(xì)胞，學(xué)術(shù)界常以此來(lái)反推出這個(gè)細(xì)胞群中含有間充質(zhì)干細(xì)胞，國(guó)際細(xì)胞學(xué)術(shù)界通常把這類研究才稱為干細(xì)胞研究。

（二）單個(gè)核細(xì)胞被誤稱為干細(xì)胞

來(lái)自于骨髓、周?chē)蚰殠а膯蝹€(gè)核細(xì)胞群也常被誤稱為干細(xì)胞；如被用于神經(jīng)創(chuàng)傷、腫瘤治療時(shí)，則稱為神經(jīng)創(chuàng)傷干細(xì)胞治療、腫瘤干細(xì)胞治療等。然而這個(gè)細(xì)胞群中60%左右是淋巴細(xì)胞，40%左右是單核細(xì)胞，造血干細(xì)胞只有不足1%，間充質(zhì)干細(xì)胞約占1/100 000[6]。對(duì)非血液系統(tǒng)疾病的神經(jīng)系統(tǒng)而言，不論是直接應(yīng)用還是一般培養(yǎng)條件下的擴(kuò)增后應(yīng)用，將單個(gè)核細(xì)胞治療稱為干細(xì)胞治療顯然是誤導(dǎo)?？上驳氖请S著我國(guó)出臺(tái)嚴(yán)格干細(xì)胞管理法規(guī)和加強(qiáng)監(jiān)督管理，單個(gè)核細(xì)胞及其亞型細(xì)胞的治療已基本被改稱為單個(gè)核細(xì)胞或某亞型免疫細(xì)胞治療了。

（三）胎腦混合神經(jīng)細(xì)胞被誤稱為神經(jīng)干細(xì)胞

來(lái)自于流產(chǎn)胎兒腦組織提取的原代或最初幾代一般條件培養(yǎng)擴(kuò)增的混合神經(jīng)細(xì)胞，是另一個(gè)常被稱為神經(jīng)干細(xì)胞的誤區(qū)，這種混合細(xì)胞中只含有1%左右的神經(jīng)干細(xì)胞[7]。從細(xì)胞發(fā)育周期看，大多為神經(jīng)祖、前體和成熟功能分化細(xì)胞，而從細(xì)胞類型看，主要是神經(jīng)元、星形細(xì)胞和小突膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)干細(xì)胞作為成體干細(xì)胞的一種類型，具有自我更新和分化為各種神經(jīng)細(xì)胞的能力。因此，只有在特殊培養(yǎng)條件下，做神經(jīng)干細(xì)胞增殖傳代或誘導(dǎo)分化出衍生神經(jīng)功能細(xì)胞的研究才是神經(jīng)干細(xì)胞研究。胎腦組織在一般培養(yǎng)條件下的簡(jiǎn)單擴(kuò)增（一般不超過(guò)3代），只是一個(gè)神經(jīng)混合細(xì)胞群隨機(jī)增殖而已，將其稱為神經(jīng)干細(xì)胞顯然是一種認(rèn)識(shí)和誤導(dǎo)錯(cuò)誤。

（四）細(xì)胞概念誤解梳理

如前所述，成人成體干細(xì)胞在其來(lái)源組織中比例很低。這些含有小量成體干細(xì)胞的混合細(xì)胞群，在一般培養(yǎng)條件下增殖后顯示出的特性，大多是其中含比最多細(xì)胞的特性，并不能體現(xiàn)出成體干細(xì)胞的特性。把含有成體干細(xì)胞的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞群、單個(gè)核細(xì)胞群、混合神經(jīng)細(xì)胞群等直接或簡(jiǎn)單擴(kuò)增后應(yīng)用于臨床神經(jīng)修復(fù)治療研究是一回事，這屬于非干細(xì)胞臨床治療研究。這些成熟/功能分化細(xì)胞直接或其旁分泌功能通過(guò)神經(jīng)調(diào)控、神經(jīng)保護(hù)和免疫調(diào)控等機(jī)制發(fā)揮修復(fù)治療作用。臨床實(shí)踐常見(jiàn)細(xì)胞治療后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)，患者就可能出現(xiàn)神經(jīng)功能修復(fù)和生存質(zhì)量改善，這些作用顯然不是其中的成體干細(xì)胞移植后分化成神經(jīng)元并與宿主神經(jīng)元建立聯(lián)系才能發(fā)揮的作用，這些治療效果與成體干細(xì)胞完全不相關(guān)，因此不是干細(xì)胞治療。與前類非干細(xì)胞治療研究相較，從含有成體干細(xì)胞混合細(xì)胞群中誘導(dǎo)分化出衍生功能細(xì)胞，應(yīng)用于臨床神經(jīng)修復(fù)治療研究這是另一回事，這才是干細(xì)胞臨床治療研究。將非干細(xì)胞治療稱為干細(xì)胞臨床治療研究這種誤導(dǎo)性錯(cuò)誤，在研究早期、認(rèn)識(shí)受局限的情況下，用這種占比很低的成體干細(xì)胞來(lái)命名其來(lái)源的混合細(xì)胞群尚有情可原（早期這方面研究文章多采用這種命名方式），然而近些年在國(guó)際學(xué)術(shù)界這種誤用已大幅度減少。

三、神經(jīng)修復(fù)臨床細(xì)胞治療探索

中國(guó)和俄羅斯學(xué)者于2001年首先在世界上開(kāi)展神經(jīng)功能細(xì)胞——嗅鞘細(xì)胞用于晚期完全性脊髓損傷的臨床治療研究；結(jié)果顯示細(xì)胞治療能修復(fù)和改善患者的神經(jīng)功能，提高患者的生存質(zhì)量[8-11]，這一成果動(dòng)搖和變革了中樞神經(jīng)不可修復(fù)的傳統(tǒng)理論，引燃和推動(dòng)了全世界神經(jīng)修復(fù)臨床細(xì)胞治療探索研究的發(fā)展[2，12]。

當(dāng)前世界上已有40多個(gè)國(guó)家和地區(qū)應(yīng)用細(xì)胞移植探索對(duì)神經(jīng)疾病和損害的臨床治療價(jià)值，如嗅鞘細(xì)胞、雪旺細(xì)胞、神經(jīng)祖/前體細(xì)胞、骨髓和臍帶血單個(gè)核細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞等[12-29]。探索治療研究病種涉及到脊髓損傷、卒中后遺癥、顱腦損傷、癡呆、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、帕金森病、多發(fā)性硬化、腦癱等神經(jīng)難治性疾病和損害[29-37]。這些治療研究證實(shí)了功能細(xì)胞在臨床應(yīng)用上的安全性和一定程度的神經(jīng)修復(fù)療效。近年來(lái)胚胎干細(xì)胞、人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和成體干細(xì)胞的衍生細(xì)胞也已在進(jìn)行神經(jīng)修復(fù)臨床治療試驗(yàn)研究，但這一類研究目的主要還是安全性試驗(yàn)[38-41]。

學(xué)術(shù)界必須清醒認(rèn)識(shí)到，與2001年早期臨床細(xì)胞治療水平相比，整體水平只是橫向擴(kuò)展到更大范圍驗(yàn)證了細(xì)胞治療有一定神經(jīng)修復(fù)療效，這些擴(kuò)展研究包括不同細(xì)胞種類、不同植入細(xì)胞途徑或方法、不同植入部位、不同細(xì)胞數(shù)量、治療不同疾病或損害及其不同病變期等方面[2]。從神經(jīng)修復(fù)臨床細(xì)胞治療開(kāi)展時(shí)間和持續(xù)時(shí)間、發(fā)表文章及報(bào)告病例數(shù)、治療效果和在專業(yè)領(lǐng)域影響力來(lái)看，中國(guó)在這一領(lǐng)域的臨床細(xì)胞治療上現(xiàn)處于世界領(lǐng)先水平。

當(dāng)前開(kāi)展的初步綜合治療研究已顯示出提高神經(jīng)修復(fù)療效的可能性，綜合治療方式包括不同細(xì)胞組合、不同植入途徑組合、多療程組合、與其它神經(jīng)修復(fù)方法組合等[42-48]，因此需要進(jìn)一步探索研究。

隨著神經(jīng)修復(fù)臨床細(xì)胞治療學(xué)術(shù)研究探索持續(xù)發(fā)展，國(guó)際神經(jīng)修復(fù)學(xué)會(huì)及其中國(guó)分會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)修復(fù)學(xué)專業(yè)委員會(huì)，依據(jù)發(fā)展進(jìn)程制定并多次修訂了細(xì)胞治療臨床應(yīng)用專業(yè)行業(yè)規(guī)范或指南[49-53]，這對(duì)我國(guó)或世界神經(jīng)修復(fù)臨床細(xì)胞治療有序、規(guī)范開(kāi)展具有重要指導(dǎo)和參考意義。

四、國(guó)家有關(guān)臨床細(xì)胞治療法規(guī)和通知

我國(guó)已發(fā)布的臨床細(xì)胞治療研究法規(guī)和通知具體可分為兩類，一類是干細(xì)胞方面的法規(guī)，國(guó)衛(wèi)科教發(fā)[2015]48號(hào)，《干細(xì)胞臨床研究管理辦法》（試行）（造血干細(xì)胞除外）（http：//www.nhfpc.gov.cn/zhuz/xwfb/201508/edd275573bfc4a1 39f9c617a44135f5d.shtml）；所有進(jìn)入臨床研究的干細(xì)胞都必須按法規(guī)要求進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。另一類是按三類醫(yī)療技術(shù)管理的細(xì)胞治療技術(shù)管理法規(guī)，這又可細(xì)分為限制類技術(shù)和未歸類技術(shù)兩類。限制類技術(shù)文件見(jiàn)于2015年7月2號(hào)發(fā)布的《國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委關(guān)于取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批有關(guān)工作的通知》（http：//www.nhfpc.gov.cn/yzygj/s3585/201507/c529dd6bb8084e09883ae417256b3c49.shtml），在附件《限制臨床應(yīng)用的醫(yī)療技術(shù)（2015版）》中，列出“造血干細(xì)胞（包括臍帶血造血干細(xì)胞）移植治療血液系統(tǒng)疾病技術(shù)”。限制類技術(shù)可以通過(guò)報(bào)備制，由具備條件醫(yī)院承擔(dān)主體責(zé)任開(kāi)展臨床治療研究工作?！拔丛谏鲜雒麊蝺?nèi)的《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》其他在列技術(shù)，按照臨床研究的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行?！边@些未在列技術(shù)包括原衛(wèi)生部關(guān)于公布首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄的通知（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2009]84號(hào)）中的《細(xì)胞移植治療技術(shù)（干細(xì)胞除外）》、《自體免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞）治療技術(shù)》、《組織工程化組織移植治療技術(shù)》（http：//www.nhfpc.gov.cn/zwgk/wtwj/201308/19a61b03ddcc40309a66f630c775c892）。文件通知中強(qiáng)調(diào)其他未在列技術(shù)“按照臨床研究的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行”，然而開(kāi)展這類技術(shù)臨床研究具體執(zhí)行那些“相關(guān)規(guī)定”？從國(guó)家現(xiàn)有法規(guī)或通知層面上看，缺少可操作和執(zhí)行的明確管理法規(guī)，導(dǎo)致這些探索性治療研究目前止步不前。

目前美國(guó)、日本、印度、韓國(guó)、伊朗、中國(guó)臺(tái)灣以及歐洲一些國(guó)家都制定了各自的臨床細(xì)胞治療研究管理規(guī)定。借鑒一下日本相關(guān)規(guī)定：日本實(shí)施再生醫(yī)療備案監(jiān)管制度，按照風(fēng)險(xiǎn)大小采取細(xì)胞分類管理。Ⅰ類（高風(fēng)險(xiǎn)），包括胚胎干細(xì)胞/人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、轉(zhuǎn)蛋白細(xì)胞、轉(zhuǎn)基因細(xì)胞、異種細(xì)胞，醫(yī)療機(jī)構(gòu)需向厚生省提出計(jì)劃，由特定認(rèn)定再生醫(yī)療等委員會(huì)審批后方可開(kāi)展。Ⅱ類（中風(fēng)險(xiǎn)），包括成體干細(xì)胞、異體成體細(xì)胞，醫(yī)療機(jī)構(gòu)向特定認(rèn)定再生醫(yī)療等委員會(huì)申請(qǐng)審批后開(kāi)展，向厚生省備案。Ⅲ類（低風(fēng)險(xiǎn)），包括自體成體細(xì)胞，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)認(rèn)定的再生醫(yī)療等委員會(huì)審批后開(kāi)展（http：//www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/iryou/saisei_iryou/）。

從總體情況看，我國(guó)已制定了細(xì)胞概念和范疇中干細(xì)胞和非干細(xì)胞臨床治療研究的相關(guān)管理規(guī)定；但關(guān)鍵問(wèn)題是干細(xì)胞與非干細(xì)胞的概念和內(nèi)涵模糊，沒(méi)有清晰的邊際界定。出現(xiàn)的實(shí)際困局是，依據(jù)現(xiàn)已制定或準(zhǔn)備進(jìn)一步制定與細(xì)胞相關(guān)的法規(guī)，非干細(xì)胞探索治療研究具體執(zhí)行實(shí)施時(shí)，從國(guó)家相關(guān)部委管理部門(mén)、地方管理部門(mén)、責(zé)任主體醫(yī)院、一線治療研究實(shí)施者都很迷茫和無(wú)所適從。

近期國(guó)家發(fā)改委高技術(shù)產(chǎn)業(yè)司發(fā)表署名（黃漢權(quán)、姜江）文章指出，“干細(xì)胞領(lǐng)域法律法規(guī)的不配套、體制機(jī)制的不健全，一定程度上阻礙了干細(xì)胞基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)化，龐大的潛在需求無(wú)法及時(shí)轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)需求”（http：//gjss.ndrc.gov.cn/gjsgz/201702/t20170217_838200.html）。盡管?chē)?guó)家發(fā)改委認(rèn)識(shí)到“龐大的潛在需求無(wú)法及時(shí)轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)需求”，但他們并沒(méi)有認(rèn)識(shí)到出現(xiàn)這種問(wèn)題的關(guān)鍵之所在，他們這里所提到的“干細(xì)胞”實(shí)際上指的是包括干細(xì)胞和非干細(xì)胞的整個(gè)細(xì)胞界。

造成這些誤解的原因是中國(guó)主流學(xué)術(shù)界近些年把所有細(xì)胞都混淆為干細(xì)胞，模糊了干細(xì)胞在細(xì)胞中與其它非干細(xì)胞的邊界，這種混淆造成了發(fā)改委、衛(wèi)計(jì)委和藥監(jiān)局對(duì)細(xì)胞概念理解上的混亂，也造成國(guó)家衛(wèi)計(jì)委和藥監(jiān)局除了出臺(tái)嚴(yán)格干細(xì)胞管理法規(guī)外，對(duì)干細(xì)胞以外的其它非干細(xì)胞治療研究模糊化管理。即把細(xì)胞移植治療技術(shù)、自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)和組織工程化組織移植治療技術(shù)作為三類醫(yī)療未歸類技術(shù)可以開(kāi)展臨床研究，但由于缺乏操作細(xì)則，使其無(wú)法具體實(shí)施執(zhí)行。

因此現(xiàn)在學(xué)術(shù)界應(yīng)首先把干細(xì)胞與非干細(xì)胞基本概念與內(nèi)涵梳理清楚，讓制定法規(guī)的政府部門(mén)清楚這兩類細(xì)胞的邊界；因干細(xì)胞和非干細(xì)胞臨床治療研究二者的作用機(jī)理、適用范圍、臨床風(fēng)險(xiǎn)有很大差異，尤其是前者有成瘤風(fēng)險(xiǎn)，而后者沒(méi)有成瘤風(fēng)險(xiǎn)。在國(guó)家制定出干細(xì)胞管理法規(guī)的同時(shí)，應(yīng)盡快推進(jìn)制定出簡(jiǎn)明合理、操作性強(qiáng)和可執(zhí)行的非干細(xì)胞管理法規(guī)，這樣才能讓中國(guó)學(xué)者近20年的臨床細(xì)胞（包括神經(jīng)修復(fù)學(xué)和其它學(xué)科）治療研究探索成果避免完全歸零，才能真正推動(dòng)中國(guó)臨床細(xì)胞治療研究健康、有序、規(guī)范發(fā)展，才有可能在前期治療探索研究成果基礎(chǔ)上，讓中國(guó)學(xué)者再上層樓去引領(lǐng)世界潮流。

五、前景展望

細(xì)胞治療作為21世紀(jì)新的臨床醫(yī)療技術(shù)在全世界發(fā)展已勢(shì)不可擋，正惠及越來(lái)越多需要救治的患者。對(duì)我國(guó)來(lái)說(shuō)挑戰(zhàn)和機(jī)遇并存，學(xué)術(shù)界當(dāng)務(wù)之急是梳理清楚和界定細(xì)胞中干細(xì)胞和非干細(xì)胞的概念和內(nèi)涵邊際，使國(guó)家衛(wèi)計(jì)委和藥監(jiān)局在制定出干細(xì)胞管理法規(guī)時(shí)，又能制定和出臺(tái)可操作性強(qiáng)、易執(zhí)行、概念和內(nèi)涵邊界清晰的非干細(xì)胞管理法規(guī)，這些是我國(guó)臨床細(xì)胞治療（包括干細(xì)胞和非干細(xì)胞）創(chuàng)新必須具備的法律法規(guī)保證。對(duì)神經(jīng)修復(fù)學(xué)界而言，為了推動(dòng)我國(guó)臨床細(xì)胞治療健康、有序、規(guī)范發(fā)展；在國(guó)家法規(guī)框架下應(yīng)從三方面探索和創(chuàng)新：（1）推動(dòng)獲取高水平循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床細(xì)胞治療學(xué)術(shù)研究，探索更有效的神經(jīng)修復(fù)治療方案；（2）不斷深化和細(xì)化細(xì)胞治療臨床專業(yè)行業(yè)指南及不同病變適用和治療原則；（3）制定行業(yè)或社團(tuán)臨床級(jí)細(xì)胞制備和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)或操作規(guī)程。

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Current status and prospect of cell therapy in neurorestoration

Huang Hongyun1, Mao Gengsheng1, Chen Lin2.
1Institute of Neurorestoratology, General Hospital of Armed Police Forces,Beijing 100039, China;2Department of Neurosurgery, Tsinghua University Yuquan Hospital, Beijing 100040, China

Huang Hongyun, Email:hongyunh@gmail.com

Cell therapy as a new medical technology in the 21st century has become the consensus of medical community in the world. The US Food and Drug Administration divides cell therapy products into stem cell-derived cell therapy products and mature/ functionally differentiated cell-derived cell therapy products. Cell therapy community in China has not clearly defined these two kinds of cell therapy products. One serious issue is that cell therapy community in China misuses the identification standards of mesenchymal stromal cell established by International Society of Cellular Therapy as the identification standard of mesenchymal stem cell, which has led to wrong policy, regulation and administration of cell therapy from the relevant government ministries, and hinder the development of cell therapy in China. In terms of the long history of clinical cell therapyof neruorestoration, published papers, number of treated patients, treatment outcome and impact in professional field, China is currently in the forefront of the world in the clinical cell therapy of neurorestoration. Only the academic community of cell therapy defines the clear concept of both stem cell therapy products and mature/ functionally differentiated cell therapy products and determines their boundaries, and related government ministries may develop laws and regulations with a clear boundary between two kinds of cell therapy products，which can promote clinical cell therapy innovation in China.

Stem cells; Standards; Mesenchymal stromal cell; Neurorestoration

2017-02-08）

（本文編輯：陳媛媛）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2017.03.008

100039 北京，武警總醫(yī)院神經(jīng)修復(fù)學(xué)研究所1；100040 北京，清華大學(xué)玉泉醫(yī)院神經(jīng)外科2

黃紅云，Email：hongyunh@gmail.com

黃紅云，毛更生，陳琳.神經(jīng)修復(fù)臨床細(xì)胞治療現(xiàn)狀與展望[J/CD].中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志（電子版），2017，7（3）：162-167.