丁春麗，周 雪，王保捷，丁 梅，龐 灝

（1.山東政法學(xué)院 山東省高校證據(jù)鑒識重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250014；2.中國醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院法醫(yī)血清學(xué)教研室，遼寧 沈陽 110001）

COMT基因與精神分裂癥的相關(guān)性及法醫(yī)學(xué)意義

丁春麗1，周 雪2，王保捷2，丁 梅2，龐 灝2

（1.山東政法學(xué)院 山東省高校證據(jù)鑒識重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250014；2.中國醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院法醫(yī)血清學(xué)教研室，遼寧 沈陽 110001）

兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）基因編碼產(chǎn)生兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶，該基因的遺傳變異可能影響COMT的表達(dá)量及代謝活性，致使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)的有效濃度發(fā)生變化，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常而與精神分裂癥相關(guān)。本文對COMT基因的遺傳多態(tài)性、遺傳變異進(jìn)行了綜述，包括COMT基因的SNP、單倍型與精神分裂癥的關(guān)系，與攻擊或暴力行為的關(guān)系，與精神分裂癥患者額葉認(rèn)知功能的關(guān)系等。COMT基因遺傳變異與精神分裂癥患者攻擊或暴力傾向的相關(guān)性研究對于司法精神病鑒定具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

法醫(yī)遺傳學(xué)；精神分裂癥；綜述[文獻(xiàn)類型]；兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶

兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）廣泛存在于人體各組織內(nèi)，參與代謝兒茶酚神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素等，是具有生物活性或毒性的兒茶酚胺的主要代謝酶。COMT是大腦背外側(cè)前額葉皮層功能的調(diào)節(jié)器[1]，被認(rèn)為是與精神分裂癥關(guān)系密切的酶。COMT在組織中以兩種形式存在，即膜結(jié)合型COMT（membrane bound-COMT，MB-COMT）和可溶型COMT（soluble-COMT，S-COMT）。Tunbridge等[2]發(fā)現(xiàn)了一種新的、更大而復(fù)雜的亞型MB-COMT，但其具體功能與性質(zhì)還不清楚。盡管COMT在哺乳動(dòng)物的腦內(nèi)廣泛分布，但是在腦的不同部位COMT清除多巴胺的效能是不同的。在紋狀體和伏核，不超過15%的多巴胺由COMT代謝[3]，多巴胺的清除主要是在神經(jīng)元突觸由多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，然后由單胺氧化酶代謝。在前額葉皮質(zhì)，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對多巴胺的親和性是COMT的1000倍，但是多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)量非常低[4]，超過60%的多巴胺由COMT代謝[3]，因而在前額葉皮質(zhì)多巴胺相關(guān)信息處理中COMT發(fā)揮著更加重要的作用。本文就近年來COMT基因變異與精神分裂癥之間相關(guān)性的研究進(jìn)行綜述。

1 COMT基因的結(jié)構(gòu)

COMT基因位于22q11.21，包括6個(gè)外顯子及2個(gè)啟動(dòng)子P1和P2，P1在內(nèi)含子2靠近外顯子3的區(qū)域，P2在外顯子1的5′側(cè)翼區(qū)。COMT基因分別由P1、P2啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生1.3kb和1.5kb的轉(zhuǎn)錄本。1.3kb的轉(zhuǎn)錄本只能翻譯產(chǎn)生S-COMT，而1.5kb的轉(zhuǎn)錄本可以翻譯產(chǎn)生MB-COMT和S-COMT。在COMT基因啟動(dòng)子區(qū)發(fā)現(xiàn)的數(shù)個(gè)調(diào)控元件，可以解釋長短不同轉(zhuǎn)錄本在不同組織中的表達(dá)量差異。P1、P2啟動(dòng)子區(qū)均含有數(shù)個(gè)雌激素反應(yīng)元件（estrogen response element，ERE），雌激素可以下調(diào)COMT表達(dá)[5]。

2 COMT基因的遺傳多態(tài)性

美國國家生物技術(shù)信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）的dbSNP數(shù)據(jù)庫已報(bào)道位于COMT基因及5′和3′側(cè)翼序列的445個(gè)SNP。從HapMap數(shù)據(jù)庫可以檢索到該基因的單倍域（haplotype block）及標(biāo)簽SNP（tag SNP，tSNP）。已報(bào)道COMT基因存在多個(gè)功能性SNP，分別為啟動(dòng)子區(qū)的rs2075507 A/G，外顯子3的rs4633 C/T、rs6267 G/T，外顯子4的rs4818 C/G、rs4680 G/A及3′UTR的rs165599 A/G。rs737865 A/G位于COMT基因的內(nèi)含子1，相關(guān)研究均把其和COMT基因的其他SNP組成單倍型進(jìn)行分析，推測可能是因?yàn)閞s737865 A/G與其他SNP之間存在交互作用。COMT基因具有遺傳多態(tài)性且存在種族或地域差異[6-7]。

3 COMT基因遺傳變異與精神分裂癥的相關(guān)性

3.1 COMT基因的SNP與精神分裂癥

rs4680與精神分裂癥相關(guān)性研究的報(bào)道最多，該位點(diǎn)G→A突變可導(dǎo)致COMT活性降低至1/3～1/4，并且降低酶的耐熱穩(wěn)定性。Sazci等[8]對297例土耳其精神分裂癥患者及341例對照進(jìn)行rs4680多態(tài)性檢測，發(fā)現(xiàn)AA基因型是精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)因素，尤其在女性群體內(nèi)關(guān)聯(lián)更為顯著。Ohmori等[9]對150例日本精神分裂癥患者和150例對照進(jìn)行研究后認(rèn)為A等位基因?yàn)榫穹至寻Y的易感因素。Kunugi等[10]通過對22個(gè)患病家系的傳遞不平衡進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)從父母遺傳給患病子女的G等位基因比A等位基因多。但是，也有不少研究不支持rs4680與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)。Nunokawa等[11]對日本399例精神分裂癥患者和440例對照進(jìn)行研究沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。近年來，多項(xiàng)Meta分析也未發(fā)現(xiàn)rs4680與精神分裂癥有顯著關(guān)聯(lián)[12-13]。

Palmatier等[6]的研究表明，P2啟動(dòng)子區(qū)與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)。Chen等[14]報(bào)道rs2075507對COMT表達(dá)有微效作用，并且與rs4680相互作用，調(diào)節(jié)額葉前皮質(zhì)工作記憶功能。Funke等[15]的研究顯示rs2075507-rs737865-rs4680-rs165599與精神分裂癥有顯著關(guān)聯(lián)，在歐洲人群，rs2075507與精神病的各亞型均有穩(wěn)定的關(guān)聯(lián)，單倍型G-A-A-A起保護(hù)作用。然而，Nunokawa等[11，16]對日本精神分裂癥樣本與對照比較后得出的結(jié)論均是無關(guān)聯(lián)。

Pal等[17]通過研究多巴胺通路，包括COMT基因在內(nèi)的8個(gè)候選基因的tSNP與克羅埃西亞人群精神分裂癥的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)COMT基因的12個(gè)tSNP中，僅2個(gè)SNP即rs2020917和rs165815與精神分裂癥有中度關(guān)聯(lián)，其余無關(guān)聯(lián)。

rs6267（堿基變異G/T對應(yīng)氨基酸Ala22/72Ser）僅在亞洲人群如中國漢族、日本及韓國人中有多態(tài)性，在白種人和非裔美國人僅檢出G等位基因。Lee等[18]對320例精神分裂癥患者和379例對照韓國人樣本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)rs6267與精神分裂癥有顯著關(guān)聯(lián)，TT基因型對應(yīng)紅細(xì)胞內(nèi)較低COMT活性。與rs4680相比，rs6267可以引起更顯著的COMT活性下降，精神分裂癥患者的T等位基因頻率比對照組明顯偏高。Nunokawa等[11]對更大樣本量日本人群的研究發(fā)現(xiàn)，T等位基因頻率在病例組和對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)論為rs6267與精神分裂癥無關(guān)聯(lián)。

盡管rs4633（His12/62His）不能改變氨基酸序列，但是可以改變初始RNA的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致COMT翻譯效能改變而影響蛋白表達(dá)[19]。Wang等[20]報(bào)道在中國漢族人群，與CC基因型個(gè)體相比，攜帶T等位基因個(gè)體的mRNA表達(dá)水平較高，rs4633與偏執(zhí)型精神分裂癥有顯著關(guān)聯(lián)，這與Bray等[21]的研究結(jié)論一致。

rs165599 A/G位于COMT基因的3′側(cè)翼序列，G等位基因與人腦COMT的低表達(dá)有關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致額葉前皮質(zhì)多巴胺濃度增加[21]。Chien等[22]研究臺灣漢族家系后認(rèn)為，rs165599與精神分裂癥有顯著關(guān)聯(lián)，并且與病人的發(fā)病年齡、妄想或幻覺癥狀的程度及連續(xù)作業(yè)測驗(yàn)（continuous performance test，CPT）表現(xiàn)有關(guān)。

3.2 COMT基因的單倍型與精神分裂癥

單倍型分析是一種較為有效的鑒別疾病易感基因的方法，尤其是復(fù)雜疾病。就分子遺傳學(xué)方面來說，COMT基因和精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系遠(yuǎn)非單個(gè)SNP所能決定的，涉及該基因上的多個(gè)基因座。與精神分裂癥有顯著關(guān)聯(lián)的經(jīng)典rs737865-rs4680-rs165599三SNP單倍型組合跨越大約27 kb。Shifman等[23]對700例患者和3 000例對照進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)rs737865和rs165599與精神分裂癥關(guān)聯(lián)顯著，而rs4680與精神分裂癥僅有弱的關(guān)聯(lián)，單倍型G-G-G與精神分裂癥顯著相關(guān)，說明rs4680與精神分裂癥的陽性關(guān)聯(lián)可能是因?yàn)榕c其他的SNP之間的連鎖關(guān)系。自Shifman等[23]報(bào)道單倍型G-G-G與精神分裂癥有顯著關(guān)聯(lián)后，有大量病例對照和家系研究重復(fù)這個(gè)實(shí)驗(yàn)，以檢測這3個(gè)SNP及單倍型是否與精神分裂癥有關(guān)，研究結(jié)果既有陰性也有陽性。Handoko等[24]對澳大利亞白種人精神分裂癥家系的4個(gè)SNP（rs737865 A/G-rs4633 C/T-rs4680 G/A-rs165599 A/G）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)只有rs737865-rs4680-rs165599的單倍型與精神分裂癥存在顯著關(guān)聯(lián)。即使在歐洲白種人群體中，不同地域群體與精神分裂癥相關(guān)的具體單倍型也是不同的。Handoko等[24]發(fā)現(xiàn)在澳大利亞家系樣本中rs737865-rs4680-rs165599的單倍型A-A-G起保護(hù)作用，有顯著相關(guān)性。Chen等[25]發(fā)現(xiàn)rs737865-rs4680-rs165599的單倍型A-G-A是愛爾蘭人的風(fēng)險(xiǎn)單倍型。Gupta等[26]研究398例精神分裂癥患者和241例對照，均為南印度人，發(fā)現(xiàn)7個(gè)SNP（rs3788319-rs737865-rs6269-rs4633-rs4818-rs4680-rs165599）組成的單倍型與精神分裂癥有非常顯著的關(guān)聯(lián)，各個(gè)SNP之間有較強(qiáng)的相互作用，單倍型G-C-G-C-G-G-G、A-T-A-CC-G-G、G-T-A-C-C-G-G與精神分裂癥顯著相關(guān)，單倍型G-C-G-C-G-G-G中的C-G-G（rs4633-rs4818-rs4680）對應(yīng)最高的COMT活性[19]，單倍型AT-A-C-C-G-G和G-T-A-C-C-G-G中的C-C-G（rs4633-rs4818-rs4680）對應(yīng)最低的COMT活性[19]。Bray等[21]發(fā)現(xiàn)G-G-G（rs737865-rs4680-rs165599）下調(diào)COMT在人腦中的表達(dá)。Sanders等[27]研究包括COMT基因（29個(gè)SNP，其中19個(gè)為tSNP）在內(nèi)的14個(gè)候選基因與精神分裂癥的關(guān)系，其樣本量是歐洲祖系白種人史上最大的，含1870例精神分裂癥、情感性分裂癥患者和2002例對照，均沒有發(fā)現(xiàn)顯著性關(guān)聯(lián)。亞洲人群也有多項(xiàng)病例對照研究[11，13]未發(fā)現(xiàn)經(jīng)典單倍型[23]與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。Okochi等[13]對大樣本日本人（1118例精神分裂癥患者和1100例對照）進(jìn)行病例對照研究，選取19個(gè)tSNP，包括5個(gè)功能性的SNP（rs2075507、rs737865、rs6267、rs4680、rs165599），并對這些功能性SNP及其單倍型進(jìn)行Meta分析，無論逐個(gè)分析還是單倍型分析，結(jié)果均無關(guān)聯(lián)。

3.3 COMT基因的SNP與攻擊或暴力行為

與一般人群相比，精神分裂癥患者的刑事犯罪發(fā)生率較高，尤其是暴力犯罪[28]。COMT基因變異與精神分裂癥患者的暴力攻擊行為有相關(guān)性的報(bào)道較多，精神分裂癥暴力攻擊行為與低活性COMT變異有關(guān)聯(lián)。Strous等[29]評估37例有暴力行為史精神分裂癥患者的危險(xiǎn)程度與rs4680的相關(guān)性，認(rèn)為AA個(gè)體比GG個(gè)體發(fā)生攻擊行為的危險(xiǎn)更高。Strous等[30]對122例猶太精神分裂癥患者的重復(fù)試驗(yàn)確證了這一結(jié)論。Gu等[31]按照精神分裂癥有無暴力行為史分為病例組和對照組，均為中國漢族男性，對SNP逐個(gè)分析均無關(guān)聯(lián)，但是rs737865-rs4680-rs165599構(gòu)成的單倍型與精神分裂癥患者的暴力行為有顯著關(guān)聯(lián)，A-A-G的頻率在病例組更高，G-G-A的頻率在對照組更高，認(rèn)為G-G-A和A-A-G可以預(yù)測中國漢族精神分裂癥患者的暴力行為。不過，COMT基因遺傳變異與精神分裂癥暴力攻擊行為密切相關(guān)的觀點(diǎn)存在爭議[32-33]。

3.4 COMT基因的SNP與精神分裂癥患者額葉認(rèn)知功能

研究結(jié)果均認(rèn)為rs4680顯著影響額葉認(rèn)知功能。G等位基因損害精神分裂癥患者額葉認(rèn)知功能，氯氮平對認(rèn)知功能損害的AA和GA型患者治療效果較好[34]。Egan等[35]檢測175例精神分裂癥患者、219例非患病同胞及55例健康對照的rs4680，認(rèn)為G等位基因增加多巴胺代謝，損害額葉認(rèn)知功能，增加發(fā)生精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)。Joober等[36]對94例白種人精神分裂癥患者和31例健康志愿者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)AA基因型個(gè)體的威斯康星卡片分類測驗(yàn)（Wisconsin Card Sorting Test，WCST）表現(xiàn)最好。Meyer-Lindenberg等[37]報(bào)道rs2075507、rs4680及rs165599的相互作用，與通過神經(jīng)影像學(xué)檢測的額葉工作記憶反應(yīng)功能低下有關(guān)。但不是所有的研究都支持其與額葉功能的關(guān)聯(lián)[38]。Winterer等[39]認(rèn)為在額葉前皮質(zhì)多巴胺活性與工作記憶表現(xiàn)之間存在正態(tài)分布模式關(guān)系，適宜多巴胺水平對應(yīng)額葉前皮質(zhì)功能的峰值，由D1和D2受體調(diào)節(jié)，多巴胺水平低下或者亢進(jìn)對于額葉前皮質(zhì)的功能都是不利的，即COMT與額葉前皮質(zhì)功能之間的關(guān)系遠(yuǎn)非A等位基因是保護(hù)因素、G等位基因是風(fēng)險(xiǎn)因素那么簡單。

3.5 COMT基因啟動(dòng)子區(qū)的表觀遺傳學(xué)改變與精神分裂癥

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳因素在精神分裂癥、雙相障礙、藥物成癮等重性精神障礙的發(fā)病中扮演著重要角色。甲基化狀態(tài)的改變與基因表達(dá)異常密切相關(guān)，因此基因的表觀遺傳學(xué)修飾特別是甲基化狀態(tài)改變備受關(guān)注，這里主要對DNA甲基化相關(guān)研究加以綜述。COMT基因的啟動(dòng)子區(qū)有豐富的甲基化位點(diǎn)，通過甲基化而致使基因沉默也是一種重要的調(diào)控機(jī)制。Murphy等[40]檢測了精神分裂癥患者的31份腦標(biāo)本和51份血標(biāo)本的S-COMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)，認(rèn)為S-COMT啟動(dòng)子甲基化與精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制無關(guān)。Mill等[41]定量分析了12對單卵雙生子S-COMT啟動(dòng)子區(qū)域兩個(gè)CpG位點(diǎn)的甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)甲基化水平在單卵雙生子之間有很大差異，該研究支持甲基化作用等因素導(dǎo)致單卵雙生子之間表型的不一致性。Abdolmaleky等[42]研究首次揭示了精神分裂癥患者M(jìn)B-COMT啟動(dòng)子區(qū)域DNA為低甲基化，尤其在額葉部位，定量基因表達(dá)分析表明精神分裂癥患者M(jìn)B-COMT基因轉(zhuǎn)錄水平增加，這種較高的轉(zhuǎn)錄水平促使額葉COMT功能活動(dòng)增強(qiáng)，進(jìn)而加速多巴胺代謝。

3.6 基因間上位性與精神分裂癥

兩個(gè)基因之間有上位性即是一個(gè)基因的功能性變異發(fā)揮作用依賴于另一個(gè)基因的多態(tài)性，上位性廣泛應(yīng)用于疾病易感性相關(guān)研究。谷氨酸脫羧酶1（glutamate decarboxylase 1，GAD1）基因的遺傳變異與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)，尤其是當(dāng)rs4680為GG純合時(shí)[43]。Wang等[20]研究COMT基因與乙醛脫氫酶3B1（aldehyde dehydrogenase 3B1，ALDH3B1）基因之間的上位性對于精神分裂癥的病理生理學(xué)機(jī)制影響，檢測了這2個(gè)基因的所有功能性SNP，發(fā)現(xiàn)當(dāng)ALDH3B1基因的rs3751082為A等位基因時(shí)，rs4633的T等位基因與偏執(zhí)型精神分裂癥的易感性、幻覺產(chǎn)生、P300潛伏期延遲有關(guān)聯(lián)，并且增加了對照組COMT基因的表達(dá)；當(dāng)rs3751082為GG時(shí)，rs4633的T等位基因與偏執(zhí)型精神分裂癥無任何相關(guān)性，因而這兩個(gè)基因間的上位性在精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。

3.7 小結(jié)

鑒于COMT基因的遺傳多態(tài)性與精神分裂癥相關(guān)性的研究結(jié)論眾說紛紜，筆者認(rèn)為進(jìn)一步研究應(yīng)注意下面幾點(diǎn)。第一，精神分裂癥是復(fù)雜疾病，涉及多基因及基因與環(huán)境的交互作用，同一種表型可能是由于同一代謝途徑或信號傳導(dǎo)途徑上不同基因突變共同作用的結(jié)果，單獨(dú)的每個(gè)變異都只能微效地增加疾病的易感性，所以孤立地針對某個(gè)候選基因與疾病進(jìn)行單獨(dú)關(guān)聯(lián)分析，可能難以達(dá)到顯著性水平，應(yīng)多基因多位點(diǎn)結(jié)合環(huán)境因素聯(lián)合研究。第二，精神分裂癥的遺傳基礎(chǔ)具有高度的異質(zhì)性，在不同人群或同一人群，疾病的發(fā)生可能由于不同的基因作用所致，難以找到遺傳上完全同質(zhì)的研究人群，應(yīng)有效利用特質(zhì)性指標(biāo)如內(nèi)表型來提高樣本同質(zhì)性。第三，目前采用的研究方法主要是無關(guān)個(gè)體的病例對照關(guān)聯(lián)分析或核心家系的傳遞不平衡分析，尋找特定遺傳標(biāo)記與精神障礙表型的關(guān)聯(lián)，而功能基因組方面的研究較少，應(yīng)加強(qiáng)功能基因組方面研究，檢測其他與之相互作用的基因或蛋白因子。

4 COMT基因相關(guān)研究的法醫(yī)學(xué)意義

精神疾病是刑事或民事訴訟案件中司法鑒定的重要項(xiàng)目，然而目前在司法鑒定工作中尚缺乏有效的客觀指標(biāo)，結(jié)論易引起爭議。同時(shí)，個(gè)體自殺、暴力攻擊等傾向的分析在提供偵察方向與制訂犯罪預(yù)防對策方面具有一定意義。精神分裂癥患者多具有焦慮、恐慌、自殺、暴力等傾向，Gu等[31]報(bào)道COMT基因特定單倍型與中國漢族精神分裂癥患者的暴力行為有顯著關(guān)聯(lián)。COMT基因與精神分裂癥相關(guān)性深入研究的法醫(yī)學(xué)意義有：結(jié)合對犯罪嫌疑人抑或受害者精神狀態(tài)的評估，可能為鎖定犯罪嫌疑人提供偵察線索；結(jié)合犯罪心理學(xué)聯(lián)合判斷嫌疑人及受害者案發(fā)時(shí)心理狀態(tài)、是否有自殺意圖、暴力傾向等，利于現(xiàn)場重建；作為間接證據(jù)（或參考依據(jù)）應(yīng)用于法醫(yī)司法精神病鑒定。因此，從司法精神病鑒定的角度考慮，COMT基因遺傳變異與精神分裂癥患者暴力、攻擊等傾向的相關(guān)性有深入研究的價(jià)值。

[1] Wonodi I，Stine OC，Mitchell BD，et al.Association between Val108/158 Met polymorphism of the COMT gene and schizophrenia[J].Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2003，120B（1）：47-50.

[2]Tunbridge EM，Weinberger DR，Harrison PJ.A novel protein isoform of catechol O-methyltransferase（COMT）：brain expression analysis in schizophrenia and bipolar disorder and effect of Val158Met genotype[J]. Mol Psychiatry，2006，11（2）：116-117.

[3] Karoum F，Chrapusta SJ，Egan MF.3-Methoxytyramine is the major metabolite of released dopamine in the rat frontal cortex：reassessment of the effects of antipsychotics on the dynamics of dopamine release and metabolism in the frontal cortex，nucleus accumbens，and striatum by a simple two pool model[J].J Neurochem，1994，63（3）：972-979.

[4] Sesack SR，Hawrylak VA，Matus C，et al.Dopamine axon varicosities in the prelimbic division of the rat prefrontal cortex exhibit sparse immunoreactivity for the dopamine transporter[J].J Neurosci，1998，18（7）：2697-2708.

[5] Xie T，Ho SL，Ramsden D.Characterization and implicationsofestrogenic down-regulation ofhuman catechol-O-methyltransferase gene transcription[J].Mol Pharmacol，1999，56（1）：31-38.

[6] Palmatier MA，Pakstis AJ，Speed W，et al.COMT haplotypes suggest P2 promoter region relevance for schizophrenia[J].Mol Psychiatry，2004，9（9）：859-870.

[7] Mukherjee N，Kidd KK，Pakstis AJ，et al.The complex global pattern of genetic variation and linkage disequilibrium at catechol-O-methyltransferase[J].Mol Psychiatry，2010，15（2）：216-225.

[8] Sazci A，Ergul E，Kucukali I，et al.Catechol-O-methyltransferase gene Val108/158Met polymorphism，and susceptibility to schizophrenia：association is more significant in women[J].Brain Res Mol Brain Res，2004，132（1）：51-56.

[9] Ohmori O，Shinkai T，Kojima H，et al.Association study of a functional catechol-O-methyltransferase gene polymorphism in Japanese schizophrenics[J].Neurosci Lett，1998，243（1-3）：109-112.

[10]Kunugi H，Vallada HP，Sham PC，et al.Catechol-O-methyltransferase polymorphisms and schizophrenia：a transmission disequilibrium study in multiply affected families[J].Psychiatr Genet，1997，7（3）：97-101.

[11]Nunokawa A，Watanabe Y，Muratake T，et al.No associations existbetween five functionalpolymorphisms in the catechol-O-methyltransferase gene and schizophrenia in a Japanese population[J].Neurosci Res，2007，58（3）：291-296.

[12]Munafò MR，Bowes L，Clark TG，et al.Lack of association of the COMT（Val158/108 Met）gene and schizophrenia：a meta-analysis of case-control studies[J].Mol Psychiatry，2005，10（8）：765-770.

[13]Okochi T，Ikeda M，Kishi T，et al.Meta-analysis of association between genetic variants in COMT and schizophrenia：an update[J].Schizophr Res，2009，110（1-3）：140-148.

[14]Chen J，Lipska BK，Halim N，et al.Functional analysis of genetic variation in catechol-O-methyltransferase（COMT）：effects on mRNA，protein，and enzyme activity in postmortem human brain[J].Am J Hum Genet，2004，75（5）：807-821.

[15]Funke B，Malhotra AK，F(xiàn)inn CT，et al.COMT genetic variation confers risk for psychotic and affective disorders：a case control study[J].Behav Brain Funct，2005，1：19.

[16]Norton N，Kirov G，Zammit S，et al.Schizophrenia and functional polymorphisms in the MAOA and COMT genes：no evidence for association or epistasis[J].Am J Med Genet，2002，114（5）：491-496.

[17]Pal P，Mihanovi＇с M，Molnar S，et al.Association of tagging single nucleotide polymorphisms on 8 candidate genes in dopaminergic pathway with schizophrenia in Croatian population[J].Croat Med J，2009，50（4）：361-369.

[18]Lee SG，Joo Y，Kim B，et al.Association of Ala72Ser polymorphism withCOMT enzymeactivityandthe risk of schizophrenia in Koreans[J].Hum Genet，2005，116（4）：319-328.

[19]Nackley AG，Shabalina SA，Tchivileva IE，et al.Human catechol-O-methyltransferase haplotypes modulate protein expression by altering mRNA secondary structure[J].Science，2006，314（5807）：1930-1933.

[20]Wang Y，Hu Y，F(xiàn)ang Y，et al.Evidence of epistasis between the catechol-O-methyltransferase and aldehyde dehydrogenase 3B1 genes in paranoid schizophrenia[J].Biol Psychiatry，2009，65（12）：1048-1054.

[21]Bray NJ，Buckland PR，Williams NM，et al.A haplotype implicated in schizophrenia susceptibility is associated with reduced COMT expression in human brain[J].Am J Hum Genet，2003，73（1）：152-161.

[22]Chien YL，Liu CM，F(xiàn)ann CS，et al.Association of the 3′region of COMT with schizophrenia in Taiwan[J]. J Formos Med Assoc，2009，108（4）：301-309.

[23]Shifman S，Bronstein M，Sternfeld M，et al.A highly significant association between a COMT haplotype and schizophrenia[J].Am J Hum Genet，2002，71（6）：1296-1302.

[24]Handoko HY，Nyholt DR，Hayward NK，et al.Separate and interacting effects within the catechol-O-methyltransferase（COMT）are associated with schizophrenia[J]. Mol Psychiatry，2005，10（6）：589-597.

[25]Chen X，Wang X，O’Neill AF，et al.Variants in the catechol-O-methyltransferase（COMT）gene are associated with schizophrenia in Irish high-density families[J]. Mol Psychiatry，2004，9（10）：962-967.

[26]Gupta M，Bhatnagar P，Grover S，et al.Association studies of catechol-O-methyltransferase（COMT）gene with schizophrenia and response to antipsychotic treatment[J].Pharmacogenomics，2009，10（3）：385-397.

[27]Sanders AR，Duan J，Levinson DF，et al.No significant association of 14 candidate genes with schizophrenia in a large European ancestry sample:implications for psychiatric genetics[J].Am J Psychiatry，2008，165（4）：497-506.

[28]Fazel S，Grann M.The population impact of severe mental illness on violent crime[J].Am J Psychiatry，2006，163（8）：1397-1403.

[29]Strous RD，Bark N，Parsia SS，et al.Analysis of a functional catechol-O-methyltransferase gene polymorphism in schizophrenia：evidence for association with aggressive and antisocial behavior[J].Psychiatry Res， 1997，69（2-3）：71-77.

[30]Strous RD，Nolan KA，Lapidus R，et al.Aggressive behavior in schizophrenia is associated with the low enzyme activity COMT polymorphism：A replication study[J].Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2003，120B（1）：29-34.

[31]Gu Y，Yun L，Tian Y，et al.Association between COMT gene and Chinese male schizophrenic patients with violent behavior[J].Med Sci Monit，2009，15（9）：484-489.

[32]Koen L，Kinnear CJ，Corfield VA，et al.Violence in male patients with schizophrenia：risk markers in a South African population[J].Aust N Z J Psychiatry，2004，38（4）：254-259.

[33]Han DH，Park DB，Na C，et al.Association of aggressive behavior in Korean male schizophrenic patients with polymorphisms in the serotonin transporter promoter and catecholamine-O-methyltransferase genes[J]. Psychiatry Res，2004，129（1）：29-37.

[34]Woodward ND，Jayathilake K，Meltzer HY.COMT val108/158met genotype，cognitive function，and cognitive improvement with clozapine in schizophrenia[J]. Schizophr Res，2007，90（1-3）：86-96.

[35]Egan MF，Goldberg TE，Kolachana BS，et al.Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2001，98（12）：6917-6922.

[36]Joober R，Gauthier J，Lal S，et al.Catechol-O-methyltransferase Val-108/158-Met gene variants associated with performance on the Wisconsin Card Sorting Test[J].Arch Gen Psychiatry，2002，59（7）：662-663.

[37]Meyer-Lindenberg A，Nichols T，Callicott JH，et al. Impact of complex genetic variation in COMT on human brain function[J].Mol Psychiatry，2006，11（9）：867-877.

[38]Ho BC，Wassink TH，O’Leary DS，et al.Catechol-O-methyl transferase Val158Met gene polymorphism in schizophrenia：working memory，frontal lobe MRI morphology and frontal cerebral blood flow[J].Mol Psychiatry，2005，10（3）：229，287-298.

[39]Winterer G，Weinberger DR.Genes，dopamine and cortical signal-to-noise ratio in schizophrenia[J].Trends Neurosci，2004，27（11）：683-690.

[40]Murphy BC，O’Reilly RL，Singh SM.Site-specific cytosine methylation in S-COMT promoter in 31 brain regions with implications for studies involving schizophrenia[J].Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2005，133B（1）：37-42.

[41]Mill J，Dempster E，Caspi A，et al.Evidence for monozygotic twin（MZ）discordance in methylation level at two CpG sites in the promoter region of the catechol-O-methyltransferase（COMT）gene[J].Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2006，141B（4）：421-425.

[42]Abdolmaleky HM，Cheng KH，F(xiàn)araone SV，et al.Hypomethylation of MB-COMT promoter is a major risk factor for schizophrenia and bipolar disorder[J].Hum Mol Genet，2006，15（21）：3132-3145.

[43]Nicodemus KK，Kolachana BS，Vakkalanka R，et al. Evidence for statistical epistasis between catechol-O-methyltransferase （COMT） and polymorphisms in RGS4，G72（DAOA），GRM3，and DISC1：influence on risk of schizophrenia[J].Hum Genet，2007，120（6）：889-906.

2011-12-14）

（本文編輯：柳 燕）

Association and Its Forensic Significance between COMT Gene and Schizophrenia

DING Chun-li1,ZHOU Xue2,WANG Bao-jie2,DING Mei2,PANG Hao2
（1.Key Laboratory of Evidence Identification in Universities of Shandong,Shandong University of Political Science and Law,Jinan 250014,China;2.Department of Forensic Serology,School of Forensic Medicine, China Medical University,Shenyang 110001,China）

Catechol-O-methyltransferase（COMT）gene encodes catechol-O-methyltransferase,the variant of this gene may affect the expression and metabolic activity of COMT.As the result of the changes of the effective concentration of the catecholamine neurotransmitter in the central nervous system,central nervous system dysfunctions associated with schizophrenia.This review summarizes genetic polymorphism and diversity of COMT gene.It also elaborates the relation between SNP and haplotype of COMT gene and three aspects,which including schizophrenia,attacking and violent tendency,and the frontal cognitive function of the schizophreniac.The correlativity study between genetic variation of the COMT gene and schizophrenia in patients with attacking and violent tendency may be helpful for the assessment of forensic psychiatry.

forensic genetics;schizophrenia;review[publication type];catechol-O-methyltransferase

DF795.2

A

10.3969/j.issn.1004-5619.2012.04.014

1004-5619（2012）04-0299-06

遼寧省教育廳高等學(xué)校科研項(xiàng)目（2004D052）

丁春麗（1984—），女，河南鹿邑人，助教，碩士研究生，主要從事法醫(yī)物證學(xué)的科研與鑒定工作；E-mail：lichun999_@ 126.com

王保捷，男，博士研究生導(dǎo)師，主要從事法醫(yī)物證學(xué)和人類遺傳學(xué)研究；E-mail：bjwang@mail.cmu.edu.cn