雷媚，趙洪國，楊頡

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，山東 青島 266003）

慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）是一種起源于多能造血干細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性疾病，90%以上CML病人白血病細(xì)胞中有恒定的、特征性的Ph染色體，其中絕大多數(shù)為典型t（9；22）（q34；q11），少數(shù)病人可有變異易位（包括簡單變異易位和復(fù)雜易位）［1］。典型異位者形成BCR－ABL融合基因，此致病基因可以通過轉(zhuǎn)錄等過程產(chǎn)生融合蛋白P210，后者具有較高的酪氨酸激酶活性，可刺激異常白細(xì)胞增殖，導(dǎo)致白血病的發(fā)生。伊馬替尼主要通過抑制ABL酪氨酸激酶的活性，特異性地抑制BCR－ABL細(xì)胞的增殖，實(shí)現(xiàn)分子靶向治療的目標(biāo)。2005年12月—2010年10月，我科應(yīng)用伊馬替尼治療CML病人51例，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

CML病人51例，男28例，女23例；年齡3～70歲，中位年齡42歲。其中慢性期（CP）46例，加速期（AP）3例，急變期（BP）2例。確診至服用伊馬替尼的中位時間為3個月（0～60個月）。其中36例病人伊馬替尼治療前用過羥基脲和（或）干擾素治療。CML的診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［2］。

1.2 治療方法

伊馬替尼初始劑量：CP病人400 mg／d（1例3歲病人應(yīng)用100 mg／d），AP和BP病人600 mg／d，持續(xù)口服，治療過程中根據(jù)病人血常規(guī)和藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重程度及時調(diào)整藥物劑量或暫時停藥。劑量調(diào)整方法參見文獻(xiàn)［3］。治療期間，每周檢查血常規(guī)，每1～3個月復(fù)查血液生化指標(biāo)，第3、6、12、18個月復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)和染色體核型，并行BCRABL定量檢測。

1.3 有效性評估

完全血液學(xué)緩解（CHR）：外周血 WBC＜10×109／L，Ph＜300×109／L，WBC分類正常，無幼稚粒細(xì)胞，無髓外白血病浸潤，維持4周。完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCy R）：至少檢查20個核分裂象，Ph＋細(xì)胞為0；部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（PCy R）：Ph＋細(xì)胞為1%～35%；次要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（Minor CR）：Ph＋細(xì)胞36%～65%；微小細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（Mini mal CR）：Ph＋細(xì)胞66%～95%。完全分子遺傳學(xué)緩解（CMo R）：BCR－ABL的 RT－PCR陰性。

1.4 安全性評估

根據(jù)國家癌癥研究所－美國國家衛(wèi)生局（NCI／NI H）毒性標(biāo)準(zhǔn)分級［4］，確定病人的血液學(xué)以及非血液學(xué)不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 伊馬替尼治療CML的效果

2.1.1 伊馬替尼治療CML－CP的效果 CML－CP病人應(yīng)用伊馬替尼治療3個月時97.8%（45／46）獲得CHR；用藥1年后，79.4%（27／34）獲得 CCy R，5.9%（2／34）獲得 PCy R，2.9%（1／34）獲得 Minor CR，5.9%（2／34）獲得 Mini mal CR，2例（5.9%）未獲得遺傳學(xué)反應(yīng)。未獲得遺傳學(xué)緩解的2例病人中1例因用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)，不能耐受，間斷服藥；1例病人依從性差，自行停藥5個月，治療無效死亡。獲得Mini mal CR的2例病人，其中1例加量至600 mg／d后11個月仍未獲得CCy R，在繼續(xù)治療中；另外1例應(yīng)用格列衛(wèi)400 mg／d治療，用藥19個月后病人進(jìn)入AP，將格列衛(wèi)加量至600 mg／d，治療2個月無效死亡，總病程31個月。獲得Minor CR的1例病人，加量至600 mg／d后7個月獲得CCy R。29.4%（10／34）獲得CMo R。

CML－CP病人應(yīng)用伊馬替尼治療1、2、3年總生存率分別為100.0%、97.0%和91.6%，1、2、3年疾病無進(jìn)展生存率（PFS）分別為100.0%、85.3%和73.1%。1例病人伊馬替尼400 mg／d治療后第3年遺傳學(xué)及分子學(xué)復(fù)發(fā)，加量至600 mg／d，加量后5個月時未獲得遺傳學(xué)和分子學(xué)緩解，在繼續(xù)治療中；1例服用伊馬替尼400 mg／d病人17個月后出現(xiàn)遺傳學(xué)復(fù)發(fā)，加量至600 mg／d，加量后3個月獲得再次遺傳學(xué)緩解，此病人伊馬替尼加量后第39個月出現(xiàn)47，XY，＋Y［1］／46，XY。

2.1.2 伊馬替尼治療CML－AP病人的效果 AP病人3例，2例獲得CHR，獲得CHR的時間分別為2、3個月；1例獲得 CCy R，1例獲得PCy R，獲得CCy R的時間為1年。1例病人服用伊馬替尼8個月時進(jìn)入BP，2個月后死亡，總病程為10個月。

2.1.3 伊馬替尼治療CML－BP病人的效果 BP病人2例，1例進(jìn)展為急性淋巴細(xì)胞白血病，格列衛(wèi)600 mg／d聯(lián)合多療程化療，治療無效死亡，總病程為9個月。1例進(jìn)展為急性粒細(xì)胞白血病，伊馬替尼600 mg／d聯(lián)合多療程化療，治療無效死亡，總病程為15個月。2例BP病人均未獲得血液學(xué)、遺傳學(xué)緩解。

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 血液學(xué)不良反應(yīng) 主要為白細(xì)胞和血小板減少，所有病人接受伊馬替尼治療后均有不同程度的白細(xì)胞和（或）血小板減少，多發(fā)生于用藥后2～3周。5例病人服用伊馬替尼后，因出現(xiàn)嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)，減量治療。

2.2.2 非血液學(xué)不良反應(yīng) 主要表現(xiàn)為水腫，惡心，皮疹，骨、關(guān)節(jié)、肌肉痛，頭暈。其中最常見者為水腫35例（68.6%），尤以眼瞼水腫為重；惡心30例（58.9%），骨、關(guān)節(jié)、肌肉痛16例（31.4%），頭暈4例（7.8%），皮疹5例（9.8%）。1例AP期病人服用伊馬替尼600 mg／d，出現(xiàn)全身廣泛嚴(yán)重皮疹，停藥1周后皮疹消退，后再用伊馬替尼時又出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹，最終改為達(dá)希納治療后皮疹消退。

3 討 論

目前，CML的主要治療方法為羥基脲、干擾素、伊馬替尼治療以及異基因造血干細(xì)胞移植。羥基脲治療只能緩解癥狀，不能使病人獲得細(xì)胞遺傳學(xué)及分子學(xué)效果，不能延緩疾病進(jìn)展；干擾素可使部分病人獲得血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，但比例很低；造血干細(xì)胞移植曾被認(rèn)為是治愈慢性粒細(xì)胞白血病的惟一途徑，但風(fēng)險較大，花費(fèi)高，并發(fā)癥多。伊馬替尼作為新型的治療CML的靶點(diǎn)藥物，2001年開始用于臨床后取得了滿意的效果。

干擾素和STI571的國際隨機(jī)研究（IRIS）7年數(shù)據(jù)顯示，隨訪累積的CML主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率和CCy R率分別為89%和82%；主要分子反應(yīng)率為85%～90%；7年的總體生存率為86%，無疾病進(jìn)展生存率為81%，未進(jìn)展至加速期或急變期率為93%［4］。O＇BRIEN 等［5］研究顯示，接受伊馬替尼治療的病人12個月時累積獲得的CHR達(dá)到96%，60個月達(dá)到98%；12個月時累積獲得的CCy R率達(dá)到69%，60個月達(dá)到87%，病人預(yù)期5年生存率達(dá)到89%?；诖隧椦芯棵绹鴩野┌Y綜合治療網(wǎng)絡(luò)（NCCN）將伊馬替尼列為Ph＋CML病人的一線治療藥物。本文的研究結(jié)果顯示，CML－CP病人應(yīng)用伊馬替尼治療3個月時97.8%（45／46）獲得CHR；用藥1年后，79.4%獲得CCy R，5.9%獲得PCy R，2.9%獲得Minor CR，共有5.9%獲得Mini mal CR，29.4%獲得CMo R，與國內(nèi)外的研究結(jié)果相似。未獲得遺傳學(xué)緩解的2例病人，其中1例因用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)，不能耐受，間斷服藥；1例病人依從性差，自行停藥5個月，治療無效死亡。該2例病人的效果較差，與病人體內(nèi)血藥濃度不穩(wěn)定有關(guān)，說明規(guī)律用藥、維持較穩(wěn)定的血藥濃度，是保證臨床效果的關(guān)鍵因素。1例CP病人給予伊馬替尼400 mg／d治療12個月時獲得Minor CR，加量至600 mg／d后7個月獲得CCy R，說明藥物的臨床效果與藥物劑量有關(guān)。2例CP病人分別于獲得遺傳學(xué)緩解后13、25個月時出現(xiàn)遺傳學(xué)復(fù)發(fā)，考慮與繼發(fā)耐藥有關(guān)。伊馬替尼耐藥最常見的原因是BCRABL激酶域點(diǎn)突變，這些突變導(dǎo)致激酶域氨基酸的置換，并阻止或減弱伊馬替尼與BCR－ABL激酶結(jié)合使之不能發(fā)揮藥效。此外，BCR－ABL基因組的擴(kuò)增、藥物內(nèi)流或外流轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的改變以及BCRABL獨(dú)立的機(jī)制，也都在耐藥的發(fā)展過程中起著不同的作用［4］。病人在治療達(dá)Ph染色體陰性甚至達(dá)CCy R后，仍需要繼續(xù)服用伊馬替尼治療，同時可用RT－PCR監(jiān)測BCR－ABL mRNA的水平及病情變化，從而達(dá)到更有效治療CML和預(yù)防耐藥發(fā)生的目的［6］。本文1例將伊馬替尼加量至600 mg／d后3個月再次獲得遺傳學(xué)緩解，證明加大劑量能夠改善病人的耐藥性，但有一定的個體差異。遺傳學(xué)復(fù)發(fā)的病人可考慮換用二代藥物或者異基因造血干細(xì)胞移植。

本文研究中，有1例兒童病人1歲時確診為CMLCP期，服用伊馬替尼100 mg／d，12個月時獲得CCy R，用藥時間2年，現(xiàn)仍處于細(xì)胞遺傳學(xué)緩解中。此例病兒應(yīng)用伊馬替尼取得良好效果，證明了小劑量伊馬替尼治療CML病兒有效、安全，同時對異基因造血干細(xì)胞移植的治療地位提出了挑戰(zhàn)。以往的觀點(diǎn)認(rèn)為，年齡＜16歲的兒童病人應(yīng)首選異基因造血干細(xì)胞移植，考慮到后者相關(guān)的并發(fā)癥較多，風(fēng)險大，對于兒童病人應(yīng)該首選哪種治療方案，有待于進(jìn)一步的臨床研究。

國際臨床試驗結(jié)果顯示，伊馬替尼對CML病人AP期和BP期的血液學(xué)有效率分別為69%～91%和49%～70%，AP期病人預(yù)計4年OS率為53%，顯著長于歷史對照；BP期病人預(yù)計1年和2年OS率分別為32%和18%［7］。本研究中AP期病人3例，2例獲得CHR，獲得CHR的時間分別為2、3個月；1例獲得CCy R，1例獲得PCy R，獲得CCy R的時間為1年；BP期病人2例，伊馬替尼聯(lián)合多療程化療治療效果不好，分別于確診后9、15個月死亡。AP期及BP期病人應(yīng)用伊馬替尼治療的臨床效果與CP期相比較差，病人生存期短，預(yù)后差；伊馬替尼治療CML－BP病人雖然近期效果明顯，但遠(yuǎn)期效果并不理想，可能與其對靜止期的BCR－ABL陽性細(xì)胞無作用，因此不能根除惡性克隆，導(dǎo)致復(fù)發(fā)有關(guān)。如何使CML的AP期和BP期病人獲得較好臨床效果，能否在伊馬替尼治療基礎(chǔ)上聯(lián)合異基因造血干細(xì)胞移植，有待于進(jìn)一步研究。

伊馬替尼的主要不良反應(yīng)為造血功能受抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板在短時間內(nèi)明顯下降，甚至出現(xiàn)Ⅲ級白細(xì)胞、血小板減少。繆華偉等［8］報道，NCI標(biāo)準(zhǔn)3或4級的白細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為23.7%和19.9%，在治療CML晚期病人時較為嚴(yán)重。本研究中所有病人接受伊馬替尼治療后均有不同程度的白細(xì)胞和血小板減少，多發(fā)生于用藥后2～3周；應(yīng)用伊馬替尼400 mg／d，病人不良反應(yīng)較輕，往往能夠耐受或者自行消失；服用伊馬替尼600 mg／d的病人中，1例出現(xiàn)全身嚴(yán)重廣泛皮疹，改為二代達(dá)希納治療后好轉(zhuǎn)，1例出現(xiàn)嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)，減量后好轉(zhuǎn)，說明隨著伊馬替尼劑量的增加，其不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度可能也會升高。血液不良反應(yīng)的發(fā)生主要與病人體內(nèi)具有較高的白血病負(fù)荷和較少的正常造血克隆有關(guān)。此外，伊馬替尼抑制正常造血祖細(xì)胞的生長、分化和動員也是導(dǎo)致血液學(xué)不良反應(yīng)的另一原因［8］。對于伊馬替尼不能耐受的病人，應(yīng)加強(qiáng)對癥支持治療，以期獲得較好的效果。

綜上所述，伊馬替尼治療可以使CML－CP病人獲得較高的血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率，延長病人的生存時間，因此對于新確診的CML－CP病人，應(yīng)將伊馬替尼作為一線用藥。但是其對CML－AP和CML－BP病人效果不理想，有待于進(jìn)一步探討和研究更加有效的治療方案。

［1］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.3版.北京：科學(xué)出版社，2007：134－138.

［2］楊頡，劉竹珍，趙洪國，等.慢性粒細(xì)胞白血病染色體核型分析及其臨床意義［J］.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009，45（1）：52－56.

［3］江浩，陳珊珊，江濱，等.格列衛(wèi)治療54例Ph陽性慢性粒細(xì)胞白血?。跩］.中華血液學(xué)雜志，2003，24（6）：281－285.

［4］倉順東，宋永平，DELONG LIU.慢性粒細(xì)胞白血病治療新進(jìn)展及第50屆美國血液病年會熱點(diǎn)［J］.白血病淋巴瘤，2009，18（5）：304－308.

［5］O’BRIEN S G，GUILHOT F，LARSON R A，et al.Imatinib compared with interferon and low dose cytarabine for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia［J］.N Engl J Med，2003，348：994－1004.

［6］李萍，管洪在，楊頡，等.格列衛(wèi)對慢性粒細(xì)胞白血病病人Ph染色體和bcr／abl融合基因表達(dá)影響［J］.齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2009，24（4）：189－294.

［7］TALPAZ M，SILVER R T，DRUKER B J，et al.Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chr onic myeloid leukemia：results of a phase 2 study［J］.Blood，2002，99：1928－1937.

［8］繆華偉，曾慶曙，楊明珍，等.甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病122例療效評價［J］.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2009，44（2）：273－276.