喬小芝，楊麗愛，俞玲娣，周飛雪

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，浙江杭州 310009)

目前國內(nèi)外對前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia，BPH)患病率的調(diào)查主要采用國際前列腺癥狀評分(the international prostate symptom score，IPSS)，對不同地域人群BPH患病率調(diào)查的結(jié)果基本一致。BPH的診斷尚未標(biāo)準(zhǔn)化，研究者多將IPSS癥狀分＞7，最大尿流率＜12 mL/s及前列腺體積＞30 mL定義為 BPH［1］。

代謝綜合征［2］包含了中心性肥胖、2型糖尿病、胰島素抵抗、上皮功能失調(diào)、動脈粥樣硬化、氧化應(yīng)激及慢性炎性刺激等多種因素引起的相關(guān)疾病的癥狀，在男性還包括了低雄激素水平。

近年來，組織病理學(xué)研究已證實，BPH的特點是上皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞增生。但BPH的病因及發(fā)病機(jī)理仍未完全闡明。最近研究表明，代謝綜合征和前列腺增生癥均與血管損傷、高胰島素血癥、交感神經(jīng)過度激活有關(guān)，兩者之間在多方面存在著密切的聯(lián)系。

1 BPH和性激素失衡

通常認(rèn)為，BPH發(fā)生有兩個基本條件:高齡和正常的睪丸功能。雄激素被認(rèn)為是導(dǎo)致前列腺增生癥最重要的因素，睪酮在5α-還原酶的作用下轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的雙氫睪酮(dihydrotestosterone，DHT)，而后者具有更強(qiáng)的誘發(fā)前列腺組織增生的作用。

有證據(jù)表明，雄激素不僅在男性身體健康，而且在肌肉和骨骼、紅細(xì)胞生成甚至在血糖和脂質(zhì)代謝方面都起了非常重要的作用［2］。雄激素水平過低明顯與代謝綜合征相關(guān)［3－4］。許多研究表明，代謝綜合征組分如高血壓［5－6］、肥胖、高胰島素血癥［7］、2型糖尿?。?］、高血糖［9］(高糖化血紅蛋白)、甘油三酯［10］、高 C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)［11］、低高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)等都與雄激素水平減低有關(guān)。然而，BPH發(fā)病的年齡特征是在人生雄激素水平逐漸下降的老齡階段，這使人們對雄激素的致病作用產(chǎn)生了質(zhì)疑。Wilson等于1975年首先注意到雌雄激素與BPH的關(guān)系。在細(xì)胞水平，雌激素直接或間接地削弱雄激素對前列腺細(xì)胞的刺激作用，使細(xì)胞數(shù)目、細(xì)胞器及分泌顆粒減少;給予雄激素后，可使這些改變得到逆轉(zhuǎn)［12］。雌激素在BPH的發(fā)生中具有協(xié)同作用，一方面相對增高的雌激素可通過抑制垂體促性腺激素(Pituitary gonadotropin，GnRH)的分泌使睪酮的分泌減少;另一方面，雌激素也可直接作用于前列腺細(xì)胞上的同源受體，促使前列腺細(xì)胞增生［13］。近期有報道指出，雌激素刺激培養(yǎng)的前列腺基質(zhì)細(xì)胞增殖，是雌激素作用于表達(dá)在基質(zhì)細(xì)胞上的雌激素受體p(Estrogen receptor p，ERp)介導(dǎo)的。

代謝綜合征往往有肥胖。肥胖男性通常有雌激素/雄激素的比例失調(diào)，由于雌激素較高而雄激素較低，從而影響前列腺的體積。有學(xué)者為驗證老年男性雌/雄激素水平失衡可促使前列腺疾病發(fā)生的假設(shè)，比較了不同雌二醇(estradiol，E2)/DHT濃度比例的性激素對培養(yǎng)的正常前列腺基質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞增殖的影響。結(jié)果顯示，前列腺基質(zhì)細(xì)胞增生直接受E2/DHT比值的影響。隨E2/DHT比值增加，對前列腺基質(zhì)細(xì)胞增殖的刺激越明顯;E2/DHT比值增加，可通過刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞的作用，間接促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞的增殖。該研究還發(fā)現(xiàn)BPH基質(zhì)中芳香化酶活性增加，使局部雄激素前體向雌激素轉(zhuǎn)化增加。這些均表明，老年患者雌雄激素平衡的改變在BPH發(fā)病機(jī)制中占有重要地位。

2 BPH與高胰島素血癥

探討空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)以及胰島素抵抗(insulin resistance，IR)對BPH病程的影響時發(fā)現(xiàn)，高FINS組及高血糖組前列腺體積與FINS正常組比較，前者明顯升高，說明FINS、IR可促進(jìn)BPH病程的進(jìn)展，是BPH患者病情進(jìn)展的危險因素。近年來認(rèn)為，高胰島素血癥通過兩種不同的機(jī)制引起下尿路癥狀［14］:1)其營養(yǎng)作用使前列腺增大并導(dǎo)致尿流梗阻;2)通過對交感神經(jīng)的刺激作用，導(dǎo)致動力學(xué)因素造成尿流梗阻。用α-受體阻滯劑多沙唑嗪治療癥狀性BPH可以增加對胰島素的敏感性，并降低胰島素水平。循環(huán)中胰島素水平直接或間接地影響分子信號傳導(dǎo)，促進(jìn)了前列腺增生［15］。

體外實驗證明，前列腺的生長需要胰島素，并在前列腺的上皮細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)了胰島素樣生長因子受體［16］。胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGFs)是一種小分子多肽，會增加細(xì)胞的增殖并引起很多組織(包括前列腺的基質(zhì)和上皮)的凋亡［17］。血中胰島素和IGF-1濃度升高可能伴有臨床前列腺增生。IGF-1可以促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞生長，并可增加BPH的患病風(fēng)險。

3 BPH與中心性肥胖

研究了422例BPH患者，發(fā)現(xiàn)正常者與超重者相比的比值比(odds ratio，OR)為1.41;與肥胖者相比的比值比為1.27;與嚴(yán)重肥胖者相比則為3.52［18］。還研究了肥胖、空腹血糖濃度、2型糖尿病與前列腺增生癥的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)BMI與前列腺體積呈正相關(guān)。BMI每升高1 kg/m2，前列腺的體積就增加0.41 mL。BMI與血清前列腺特異性抗原水平(serum prostate specific antigen level，PSA)相關(guān)［19］。這些均表明BPH與中心性肥胖相關(guān)。

4 BPH與2型糖尿病

前列腺體積和2型糖尿病也呈正相關(guān)關(guān)系［18］?？崭寡菨舛仍礁撸纯崭寡牵?.1 mmol/L者比≤6.1 mmol/L者前列腺體積更大(OR=2.98);糖尿病患者發(fā)生前列腺增生的可能性是空腹血糖正常者的2倍?？崭寡巧叩奶悄虿∨c下尿路癥狀相關(guān)。382例BPH中，代謝綜合征組與沒有代謝綜合征組相比，不管在血壓、血糖、血脂還是IPSS、前列腺體積及PSA水平等方面，前者均比后者明顯增高，代謝綜合征組下尿路癥狀明顯加重［20］。

5 BPH與自主神經(jīng)功能

自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)的過度活動與前列腺的增長有關(guān)。代謝綜合征患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)活性明顯增高［21］，交感神經(jīng)的過度活動與下尿路梗阻(lower urinary tract symptom，LUTS)有關(guān)系。BPH癥狀與交感神經(jīng)活動增加的疾病(如心臟病、β-阻滯劑的應(yīng)用、久坐的生活方式)有關(guān)［22］。BPH癥狀發(fā)展較快的患者與交感神經(jīng)的過度活動(包括肥胖、胰島素水平升高、2型糖尿病危險增加、高血壓)有關(guān)。ANS的過度活動是BPH癥狀進(jìn)展的原因之一。

6 BPH與氧化應(yīng)激、慢性炎性反應(yīng)

Rho激酶(Rho-kinase，ROK)系統(tǒng)可以進(jìn)一步說明前列腺增生與代謝綜合征之間的關(guān)系。ROK在前列腺的收縮功能中起到了至關(guān)重要的作用［23］，ROK通過影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，促進(jìn)前列腺平滑肌細(xì)胞收縮。慢性炎性反應(yīng)氧化應(yīng)激如:α-腎上腺素能神經(jīng)的激活，白介素-8(interleukin-8，IL-8)和內(nèi)皮因子 (endothelial growth factor，ET-1)增高都可以激活ROK途徑，使前列腺平滑肌細(xì)胞增殖［24］，從而引起B(yǎng)PH。有研究發(fā)現(xiàn)［23］，人和老鼠前列腺平滑肌細(xì)胞的增殖均因Y-27632(一種ROK抑制劑)的表達(dá)增加而被抑制。

總之，良性前列腺增生癥的病因和發(fā)病機(jī)理較為復(fù)雜，代謝紊亂可能在其中起到了重要作用。適當(dāng)控制各代謝因素的影響是否有利于減少BPH的發(fā)生，需要進(jìn)行更廣泛的基礎(chǔ)和臨床研究。

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