馮冬冬，姚海莉，賀小衛(wèi)，杜亞軒，左曉梅

（陜西省延安市安塞縣畜牧獸醫(yī)局，陜西 安塞 717400）

脂肪組織在機體的能量代謝、脂肪代謝、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、繁殖等方面發(fā)揮極其重要的作用。在脂肪組織分泌的細胞因子中，瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素被認為在影響繁殖方面發(fā)揮重要作用。其通過影響下丘腦-垂體-性腺軸、卵巢和繁殖道、直接作用于卵母細胞和胚胎等途徑來影響母畜的繁殖。但目前對脂肪因子調(diào)控繁殖的具體途徑還不清楚，已有大量學者在這方面做了有益的研究，因此，本文將著重闡述脂肪細胞因子對繁殖的影響及其調(diào)控途徑。

1 脂肪組織的內(nèi)分泌功能

長期以來，脂肪組織一直被視作一個惰性的儲能器官。只有在饑餓等機體需要能量時脂肪組織才變得活躍，釋放能量。但是自從1994年Friedman等克隆了肥胖基因表達產(chǎn)物——瘦素，發(fā)現(xiàn)其可以抑制食欲，從而降低體重，開始了脂肪組織內(nèi)分泌功能的研究。隨后Scherer等發(fā)現(xiàn)了脂肪細胞特異性合成、分泌的蛋白——脂聯(lián)素，其同樣具有減肥功能，但和瘦素的作用機制不同。隨著其他重要的脂源性激素和細胞因子陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，脂肪組織作為內(nèi)分泌器官的觀點逐漸被接受。

脂肪組織除了分泌瘦素、脂聯(lián)素等脂肪因子外，目前已經(jīng)確定的還有抵抗素、腫瘤壞死因子（TNF-α）、內(nèi)臟脂肪因子（Visfatin）、白細胞介素-6（IL-6）、纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）、血管緊張素Ⅱ（AGⅡ）、自由脂肪酸（FFA）、胰島素樣生長因子（IGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等不同生物學活性的細胞因子和激素，分別參與能量代謝、免疫和炎癥反應(yīng)、發(fā)育和生殖等生理、病理活動。

2 脂肪組織對繁殖的調(diào)控

在已發(fā)現(xiàn)的眾多的脂肪因子中，瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素被認為可能在介導(dǎo)能量代謝狀態(tài)、神經(jīng)內(nèi)分泌軸及繁殖的過程中發(fā)揮重要作用。

2.1 瘦素

研究發(fā)現(xiàn)，在豬下丘腦和垂體存在肥胖基因受體（OBR），且體外研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可增加豬垂體細胞釋放LH，增加下丘腦釋放GnRH[1]。這意味著瘦素通過下丘腦來發(fā)揮作用，下丘腦神經(jīng)肽-Y（NPY）是瘦素的主要靶點[2]。采用中樞注射NPY會抑制LH的分泌，刺激采食。瘦素和NPY是下丘腦kiss-1基因系統(tǒng)的主要的代謝調(diào)控物質(zhì)。瘦素刺激kiss-1基因的表達，能阻斷NPY功能的小鼠，下丘腦kiss-1表達降低，而注射NPY后，kiss-1表達增加[3]。而下丘腦kisspeptin和其受體GPR-54是GnRH神經(jīng)元的門控者，影響繁殖功能的發(fā)揮。

瘦素主要由脂肪組織產(chǎn)生，作為一種飽感信號來調(diào)控食物攝入和能量消耗。瘦素在下丘腦結(jié)合瘦素受體（Ob-Rb），降低NPY和刺鼠調(diào)控蛋白（AgRP）的活性，增加POMC和CART神經(jīng)活性，有效降低食欲和采食。下丘腦瘦素信號傳導(dǎo)或功能缺失會導(dǎo)致肥胖，瘦素缺失小鼠表現(xiàn)出肥胖及嚴重的胰島素耐受和繁殖力的下降，當注射瘦素后即得到恢復(fù)，但是能量限飼或減少體重后卻不能得到恢復(fù)[4]。

在外周組織，瘦素參與脂肪代謝調(diào)控。瘦素可對抗胰島素作用，降低胰腺-β細胞分泌的胰島素數(shù)量，間接影響葡萄糖代謝，如影響胰島素通過下丘腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)向骨骼肌的轉(zhuǎn)運[5-6]。瘦素增加脂肪組織及細胞中以及骨骼肌中的脂肪降解，但是對肝臟的功能無重要影響。瘦素受體在外周組織信號轉(zhuǎn)導(dǎo)尚未清楚，但其轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中包含許多轉(zhuǎn)錄因子，如脂肪組織中的STAT1和STAT3及骨骼肌中的STAT3和Akt[7-8]。瘦素增加骨骼肌脂肪酸氧化，歸因于瘦素激活A(yù)MPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[9]。

2.2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素在哺乳動物早期發(fā)育中發(fā)揮重要的生理作用，對減數(shù)分裂的成熟及卵母細胞的發(fā)育具有正效應(yīng)。脂聯(lián)素通過p38MAPK途徑提高卵母細胞成熟，加快胚胎發(fā)育到胚泡期的速度[10]。

脂聯(lián)素在能量代謝中發(fā)揮重要作用，是胰島素敏感性的一個重要調(diào)控者。有胰島素致敏和抗動脈粥樣硬化的特性，低血漿脂聯(lián)素水平是2型糖尿病和肥胖的危險信號。脂聯(lián)素增加外周組織對胰島素的敏感性。

目前并不清楚脂聯(lián)素和繁殖之間的任何聯(lián)系。但肥胖動物較體瘦的動物，其血漿脂聯(lián)素水平低，而脂肪組織的其他分泌蛋白，如瘦素、TNF-α、IL-6卻較高。在人的研究中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素和體重、BMI、胰島素水平成負相關(guān)。肥胖動物減肥會伴隨著血漿脂聯(lián)素濃度的增加。給嚙齒動物注射重組脂聯(lián)素會增加肌肉中葡萄糖的吸收和脂肪的氧化，減少脂肪酸吸收和肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，改善整個機體胰島素的耐受性。在獼猴上的研究發(fā)現(xiàn)，血漿脂聯(lián)素水平的降低同時伴隨著胰島素耐受及2-型糖尿病的發(fā)生。在鼠和人上的研究發(fā)現(xiàn)，體重減少或用噻唑烷二酮治療可提高胰島素的敏感性及增加脂聯(lián)素的產(chǎn)生。

脂聯(lián)素由脂肪組織大量生成，脂聯(lián)素基因定位于染色體3q27這個區(qū)域被認為是極易產(chǎn)生2-型糖尿病和肥胖的位點，可能是連接肥胖和胰島素耐受的紐帶[11]。脂聯(lián)素的受體，AdipoR1和Adi?poR2已在老鼠上發(fā)現(xiàn)，第3個受體t-cadherin已鑒定，但其組織分布及功能未清楚[12]。脂聯(lián)素是胰島素致敏劑，通過減少肝臟葡萄糖生成以及提高肝臟胰島素活性，脂聯(lián)素減少葡萄糖異生酶-磷酸烯醇式丙酮酸羧酶PEPCK及6-磷酸葡萄糖酶活性，降低肝臟脂肪酸氧化[13-14]。脂聯(lián)素對胰島素產(chǎn)量的直接影響目前還不清楚，然而AdipoR1在胰島細胞有表達，體外培養(yǎng)正常和高脂肪飼喂小鼠，脂聯(lián)素對胰島素產(chǎn)量具有不同作用，意味著胰島素耐受狀態(tài)不同時脂聯(lián)素發(fā)揮不同作用[15-16]。脂聯(lián)素通過減少在CD36中的表達而增加肝臟脂肪酸氧化。

2.3 抵抗素

抵抗素對胰島素敏感性和脂肪細胞分化有一定作用。日糧誘導(dǎo)的肥胖及基因肥胖小鼠，抵抗素水平增加。噻唑烷二酮會降低抵抗素水平。所以，抵抗素也可作為聯(lián)系肥胖和糖尿病的紐帶而發(fā)揮作用。然而，最初在人的研究上，卻未發(fā)現(xiàn)循環(huán)抵抗素調(diào)節(jié)胰島素耐受。

多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的胰島素耐受受損，很多研究已經(jīng)嘗試探索患PCOS的婦女其血清和卵泡液中抵抗素水平。直到現(xiàn)在，諸如此類的研究未發(fā)現(xiàn)抵抗素水平和任何與PCOS有關(guān)的身體或激素參數(shù)有關(guān)。

對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，在出生后的整個發(fā)育過程中，鼠睪丸中均有抵抗素基因表達，在成年的時候其mRNA水平達最大水平[17]。在細精管的間質(zhì)萊迪希細胞和塞爾托利細胞中均檢測到抵抗素。抵抗素在睪丸的表達是在垂體促性腺素的激素控制下實現(xiàn)的，并且顯示出階段特異性，在生精上皮周期的第Ⅱ～Ⅵ階段達到峰值表達。睪丸抵抗素mRNA被噻唑烷二酮下調(diào)。限飼及中樞注射脂肪因子如瘦素，引起睪丸抵抗素mRNA水平降低，然而日糧誘導(dǎo)的肥胖模型中睪丸抵抗素mRNA水平卻未改變。

抵抗素也叫FIZZ3或者ADSF。由3個獨立的組織同時發(fā)現(xiàn)的，分別研究肺炎癥、脂肪細胞分化、胰島素致敏藥物噻唑烷二酮的篩選靶點。最初設(shè)想抵抗素可能是聯(lián)系肥胖和糖尿病的紐帶[18]。然而研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素有較低的種間序列同源性，不同的物種間有不同的染色體定位，不同的物種間有不同的合成位點，使得對抵抗素在肥胖和胰島素耐受中發(fā)揮的作用產(chǎn)生了困惑[19-21]。大多數(shù)的研究探索抵抗素的代謝作用只是局限于嚙齒類和人類，當由這些模型得出的結(jié)論推廣到其他物種時，一定要小心的解釋，因為物種不同可能有不同的結(jié)論。

對嚙齒類動物，抵抗素在脂肪組織中大量表達，通過增加肝臟葡萄糖異生酶PEPCK和G6Pase而增加肝臟葡萄糖產(chǎn)量，降低AMPK活性[22]。抵抗素減少脂肪細胞和骨骼肌對葡萄糖的吸收[18,23]。然而，抵抗素mRNA在人類脂肪細胞中的表達卻相當?shù)牡蚚24]。盡管抵抗素改變培養(yǎng)的人類脂肪細胞的增殖，但是抵抗素并不影響葡萄糖吸收或Akt磷酸化，這說明人類抵抗素并不直接在脂肪細胞的葡萄糖穩(wěn)衡中發(fā)揮作用。抵抗素在巨噬細胞和單核細胞中高度表達，意味著抵抗素可能通過影響炎癥來影響胰島素耐受[25]。說明在嚙齒類動物上，抵抗素在肥胖和葡萄糖利用方面發(fā)揮的直接作用比在人上更顯著。

3 小結(jié)

脂肪因子在對下丘腦和垂體、對卵巢和繁殖道、對卵母細胞和胚胎、對妊娠的影響上和雌性繁殖相聯(lián)系。但是，脂肪組織對動物繁殖的調(diào)控是否還存在其他調(diào)控途徑還有待研究，而且對于脂聯(lián)素和抵抗素在繁殖過程中所發(fā)揮的具體作用還需要做深入的探索。這些問題的發(fā)現(xiàn)，必將有助于更好理解繁殖的調(diào)控機理，對人為調(diào)控母畜的繁殖具有重要意義。

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