林 根，何志勇，林 動，胡卉華，陳 譽

(福建省腫瘤醫(yī)院，福州350014)

肺肉瘤樣癌是一類分化差的含有肉瘤或肉瘤樣成分的非小細胞肺癌(NSCLC)，發(fā)病率很低，在NSCLC中約占0.4%［1］。1998年1月～2012年3月，我們共收治肺肉瘤樣癌患者21例?，F(xiàn)分析其臨床資料，并結(jié)合文獻對其病理特點、臨床表現(xiàn)、EGFR基因表型、化療療效和預(yù)后進行討論，以期提高臨床工作者對本病的認(rèn)識。

1 資料分析

本組男16例、女5例;年齡35～76歲，中位年齡58歲，平均年齡56歲。從未吸煙者8例，既往或現(xiàn)在吸煙者13例。ECOG評分0分3例，1分16例，2分2例。起病臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰16例、胸痛5例、咳血絲痰7例、呼吸困難2例、發(fā)熱3例、無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)3例。胸部CT顯示病灶為周圍型9例、中央型12例，表現(xiàn)為團塊狀、分葉狀、毛刺、胸膜牽拉或侵犯胸壁等惡性征象等，合并阻塞性肺炎2例，2例患者行PET-CT檢查，標(biāo)準(zhǔn)攝入值(SUV)分別為10.0、15.0。根據(jù)AJCC/UICC第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)本組Ⅰ期3例，Ⅱ期6例，Ⅲ期7例，Ⅳ期5例。

根據(jù)WHO 2004年分型，本組多形性癌18例、梭形細胞癌2例、癌肉瘤1例。多形性癌均含有上皮成分，其中腺癌8例、鱗癌10例。病理標(biāo)本獲取途徑:單純活檢標(biāo)本(包括纖維支氣管鏡活檢或CT引導(dǎo)下肺穿)7例、單純手術(shù)標(biāo)本5例、活檢標(biāo)本+手術(shù)標(biāo)本9例，其中有3例患者活檢標(biāo)本僅報告低分化癌或癌，但手術(shù)標(biāo)本診斷為肉瘤樣癌。采用DNA直接測序法檢測EGFR、KRAS突變。3例上皮成分為腺癌的多形性癌患者(均為合并腺癌成分)用DNA直接測序法檢測EGFR基因型，均為野生型，其中1例患者同時行KRAS突變檢測，結(jié)果為突變型。另有3例EGFR突變狀態(tài)不明的多形性癌患者(均為合并腺癌成分)接受二/三線EGFRTKI(吉非替尼或厄洛替尼)治療，近期療效均為進展;1例患者(EGFR野生型、KRAS突變型)二線接受舒尼替尼治療，無效。

共有16例復(fù)發(fā)或晚期患者接受一線化療，化療方案均為含鉑兩藥聯(lián)合方案，含紫杉醇5例、諾唯本5例、吉西他濱4例、多烯紫杉醇4例、足葉乙甙3例。根據(jù)RECIST1.1療效為部分緩解1例、穩(wěn)定3例，未評價療效2例，其余均為進展，緩解率6.25%，疾病控制率25%。隨訪至2012年3月1日，共有17例死亡事件，無失訪病例，中位生存期8.8個月，1年生存率32%，2年生存率24%，5年生存率12.5%。16例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者中位生存期6.2個月，1年生存率6.25%。

2 討論

肺肉瘤樣癌是一類分化差的含有肉瘤或肉瘤樣成分的非小細胞肺癌，發(fā)生率很低。本組時間跨度為14 a，僅收集到21例患者。以往對肺肉瘤樣癌的組織來源和病理分型長期存在爭議，被冠以多種名稱。近年來，免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)肺肉瘤樣癌的肉瘤或肉瘤樣成分大部分有上皮性標(biāo)志物，而且電鏡也提示這些肉瘤樣間質(zhì)中存在角素母細胞顆粒、張力原纖維、橋粒和前黑色素顆粒等，證實了其中的肉瘤成分實際上是具有肉瘤樣形態(tài)的上皮癌。2004年 WHO肺腫瘤分類中將肉瘤樣癌分為5種亞型:多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤和肺母細胞瘤［2］。多形性癌是指腫瘤組織中含有肉瘤樣成分和上皮癌成分，其中肉瘤樣成分主要為梭形細胞癌或巨細胞癌，需至少占10%以上，上皮癌成分可以是腺癌、鱗癌或大細胞癌;癌肉瘤定義為一類包含癌和肉瘤成分的惡性腫瘤;若腫瘤組織中僅包含梭形細胞或巨細胞成分，稱為梭形細胞癌或巨細胞癌，但這類腫瘤非常罕見。肺母細胞瘤也同樣是一種雙相分化的惡性腫瘤，上皮部分為單一性的高分化胎兒性腺癌，而肉瘤可以是分化型或間變性的骨肉瘤、軟骨肉瘤或橫紋肌肉瘤等。

本研究結(jié)果顯示，肺肉瘤樣癌好發(fā)于中老年、男性患者。另外本病基本臨床特征、起病癥狀以及胸部CT影像學(xué)特征與其他類型的NSCLC并沒有明顯差別，但有兩點值得我們重視:①在9例活檢標(biāo)本與手術(shù)標(biāo)本均有的患者中，有3例患者活檢標(biāo)本未報告肉瘤樣癌，這說明活檢診斷肉瘤樣癌可能有一定的局限性。②有2例肺肉瘤樣癌患者行PET-CT檢查，其SUV值遠高于一般的NSCLC，以往也有類似的報道［3］，這提示PET-CT在診斷肉瘤樣癌可能有一定優(yōu)勢，對SUV值很高的肺腫瘤要警惕此類型肺癌的可能性。

肺肉瘤樣癌發(fā)病率低，以往的臨床治療往往參考其他類型NSCLC。但本研究結(jié)果顯示，肺肉瘤樣癌化療療效極差，在16例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者中，一線化療的緩解率僅為6.25%，疾病控制率25%，中位生存期6.2個月，1年生存率僅為6.25%，遠低于我科晚期NSCLC的化療療效［4］，這提示肺肉瘤樣癌對化療高度抵抗。另外，本研究納入分析的肺肉瘤樣癌患者包括了臨床各期的患者，總體樣本的中位生存期8.8個月，1年生存率32%，2年生存率24%，5年生存率12.5%，也明顯低于歷史數(shù)據(jù)［4］。與本研究相類似，以往一些研究也提示肺肉瘤樣癌的預(yù)后顯著差于其他類型的NSCLC［1，3，5］。上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化是肉瘤樣癌一個典型特征，越來越多證據(jù)顯示上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移［6］，但這一現(xiàn)象是否與肺肉瘤樣癌的預(yù)后差有關(guān)以及更深層次的機制仍有待進一步明確。

本研究中多形性癌是最常見的病理亞型，在18例多形性癌患者中，上皮成分為鱗癌和腺癌。在8例含有腺癌成分的多形性癌患者中，3例患者明確為EGFR野生型，另外5例患者的EGFR突變狀態(tài)不明，值得重視的是，在這5例EGFR突變狀態(tài)不明的患者中有3例患者接受過EGFR-TKI治療，但均未見有效病例。目前已經(jīng)明確，EGFR突變是強有力的EGFR-TKI療效預(yù)測因子，EGFR-TKI治療EGFR突變患者的近期有效率可以高達60% ～80%。另外EGFR突變常見于腺癌患者，鱗癌患者少見［7］。因此我們有理由推測在本研究中肺肉瘤樣癌患者EGFR突變率可能很低，對EGFR-TKI治療不敏感。

目前，肺肉瘤樣癌基因表達譜的相關(guān)研究很少見，兩個小樣本(樣本量分別為22例、23例)的研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤組織 EGFR［8，9］、HER2［9］、BRAF［9］、PIK3CA突變［9］，但TP53、KRAS突變常見，突變率分別為30%［9］、22% ～38%［8，9］，另外，EGFR、ALK常常高表達，主要原因是EGFR、ALK基因染色體多體發(fā)生率高，分別達23%［8］、22%［9］。但國內(nèi)一項研究結(jié)果與其不一致，33例肺肉瘤樣癌的EGFR突變率高達28%，僅有1例患者KRAS突變［10］。這些截然不同的數(shù)據(jù)是否提示肺肉瘤樣癌EGFR突變發(fā)生率也存在人種差異，但依據(jù)目前的臨床證據(jù)還很難做出判斷，仍需要進一步積累證據(jù)。另外，以往研究表明上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化與EGFR-TKI耐藥有關(guān)［11］，但目前EGFR-TKI在EGFR突變肺肉瘤樣癌患者的治療療效的相關(guān)報道非常少見。

綜上所述，肺肉瘤樣癌是發(fā)病率很低的一類NSCLC，其臨床表現(xiàn)與其他NSCLC無明顯區(qū)別，活檢標(biāo)本病理診斷可靠性偏差。本病化療療效差、預(yù)后不良，這類腫瘤關(guān)鍵的驅(qū)動癌基因譜仍未明確，有限的研究資料存在著不一致的結(jié)果，仍需要不斷積累證據(jù)，其治療療效的提高有待于新的有效治療手段的發(fā)展。

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