王 瑩，宋 凡

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧大連116001)

非酮癥高血糖［1～2］可引起多種神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如癲癇發(fā)作、偏身舞蹈癥、偏盲、認(rèn)知功能障礙，甚至昏迷［1～2］。非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作國內(nèi)外已有一些報(bào)道［3～5］，但其臨床特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。本文對15例非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作患者的臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，探討其發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

收集2005年1月～2010年12月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的非酮癥高血糖伴隨癲癇發(fā)作的病例15例，排除其他引起癲癇發(fā)作的原因，如急性腦血管病、糖尿病酮癥酸中毒、高滲綜合征、低血糖癥、電解質(zhì)紊亂等。對其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)和電生理資料、治療及預(yù)后等進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)采用±s來表達(dá)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 15例患者的年齡為49～100 (68.33±16.68)歲，男9例(60%)、女6例(40%)。已確診糖尿病6例，確診時(shí)間為1～20(6.83± 7.17)a;另外9例為首次診斷糖尿病，即以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀的糖尿病。所有患者從發(fā)病到就診的時(shí)間間隔為1～60(8.07±14.83)d。

2.2 臨床表現(xiàn) 發(fā)作類型以單純部分性發(fā)作為主(12例)，其中3例呈單純部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，3例繼發(fā)全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作;復(fù)雜部分性發(fā)作1例;全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作2例。單純部分性發(fā)作多表現(xiàn)為頭眼向一側(cè)偏轉(zhuǎn)，伴同側(cè)面部或肢體抽搐，可以為強(qiáng)直(4例)、陣攣(6例)或強(qiáng)直陣攣發(fā)作(2例)，持續(xù)數(shù)秒到十余分鐘不等后緩解，常伴失語(8例)，意識(shí)保留。發(fā)作頻率不一，從1～2次/周到數(shù)百次/d，嚴(yán)重時(shí)呈持續(xù)狀態(tài)，甚至繼發(fā)全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作。3例伴發(fā)作后短暫性一側(cè)肢體癱瘓，持續(xù)數(shù)小時(shí)～2 d不等后恢復(fù)。2例伴發(fā)作性視覺癥狀(1例視幻覺，1例視物變形)。神經(jīng)系統(tǒng)查體1例左偏身痛覺減退，1例病理征陽性，其余無陽性體征。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 入院急查血糖為20.06～37.94 (27.57±5.44)mmol/L。血漿滲透壓為289.30～332.14(312.12±11.04)mosm/L。尿酮體1例為(+1)，1例為(±)，其余均為(－)。3例行腰穿檢查，腦脊液壓力均正常;腦脊液糖含量均升高，為(5.93±1.22)mmol/L(正常2.5～4.5 mmol/L);2例腦脊液蛋白水平輕度升高，分別為60、56 mg/dL (正常20～40 mg/dL);余生化常規(guī)正常。

2.4 影像學(xué)和電生理 15例均行頭CT檢查，5例行頭MRI檢查。7例影像學(xué)正常，4例顯示腦萎縮，5例存在腦白質(zhì)脫髓鞘改變，5例發(fā)現(xiàn)有腔隙性腦梗塞，均未發(fā)現(xiàn)能引起癲癇發(fā)作的責(zé)任病灶。13例行常規(guī)腦電圖檢查，8例發(fā)現(xiàn)癇性放電，異常率為61.5%。其中散在出現(xiàn)棘慢波、尖慢波6例(以一側(cè)為主4例)，陣發(fā)性高波幅棘波1例，一側(cè)棘/尖慢波長程發(fā)放(伴臨床發(fā)作)1例。

2.5 治療及預(yù)后 患者均采用小劑量胰島素靜脈微量泵泵入控制血糖，胰島素以4～6 U/h進(jìn)入體內(nèi)，監(jiān)測血糖，調(diào)整泵速。同時(shí)積極補(bǔ)液，糾正電解質(zhì)紊亂。待血糖降至13.9 mmol/L時(shí)，改為皮下注射胰島素或口服降糖藥。3例部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)和4例發(fā)作頻繁的患者給予口服抗癲癇藥物治療(丙戊酸鈉2例、卡馬西平5例)，待病情平穩(wěn)后2個(gè)月內(nèi)逐漸停藥。15例患者癲癇發(fā)作隨血糖控制而終止，從治療開始到癲癇發(fā)作停止時(shí)間為12 h～5 d不等。發(fā)作終止時(shí)血糖波動(dòng)于9～16 mmol/L之間。

3 討論

1965年Maccario等首先報(bào)道了非酮癥高血糖并發(fā)部分性癲癇發(fā)作，具有高血糖、無酮癥、意識(shí)清楚和部分性發(fā)作4個(gè)特征［3］。此后很多研究描述了這一臨床綜合征［4～6］。非酮癥高血糖患者癲癇發(fā)作的幾率為19%～25%，多見于50歲以上患者，男女發(fā)病率無差異［4～6］。超過一半的患者癲癇發(fā)作前未確診糖尿病，但可能已存在煩渴、多尿等糖尿病癥狀［4，5］。已確診糖尿病患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作說明血糖控制不良［5］。

本研究中9例患者(60%)既往無糖尿病史，以癲癇發(fā)作首發(fā)，提示老年人隱性糖尿病不容忽視。發(fā)病到就診的時(shí)間間隔為1～60(8.07±14.83)d，說明臨床上對本病認(rèn)識(shí)不足，常常延誤診治，影響預(yù)后。臨床表現(xiàn)以單純部分性發(fā)作為主(12/15)，部分呈單純部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)或繼發(fā)全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作;亦有復(fù)雜部分性發(fā)作和全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作，但相對少見。這與以往研究［3～5，7］類似。單純部分性發(fā)作多表現(xiàn)為頭眼向一側(cè)偏轉(zhuǎn)，伴頭面部、同側(cè)肢體強(qiáng)直、陣攣或強(qiáng)直陣攣，常伴失語，持續(xù)時(shí)間短暫，發(fā)作頻繁，意識(shí)保留。值得注意的是本組有2例伴發(fā)作性視覺癥狀(1例視幻覺、1例視物變形)，這與以往關(guān)于非酮癥高血糖引起枕葉癲癇的研究［8］類似。本組患者均處于嚴(yán)重高血糖狀態(tài)，血漿滲透壓正常或輕度升高，尿酮體除2例外其余均為陰性，3例行腰穿檢查，2例腦脊液蛋白輕度升高，其臨床意義尚不清楚，是否提示非酮癥高血糖狀態(tài)下血腦屏障破壞或是非特異性炎癥的存在，尚需進(jìn)一步研究。

本組影像學(xué)檢查大多正常，或存在陳舊性腔隙性腦梗塞、腦白質(zhì)脫髓鞘改變及腦萎縮等年齡相關(guān)性異常。這與以往大多數(shù)研究［4，5］相似。但最近有研究［9～11］描述了非酮癥高血糖致癲癇發(fā)作時(shí)頭MRI的一過性改變，表現(xiàn)為可逆性T2加權(quán)和Flair皮質(zhì)區(qū)高信號(hào)，皮質(zhì)下白質(zhì)低信號(hào)及DWI顯示細(xì)胞毒性水腫。其機(jī)制尚不清楚，可能由于癇性發(fā)作時(shí)皮質(zhì)缺血及血管性水腫，引起自由基的聚集和鐵的沉積［9～11］;也有學(xué)者認(rèn)為這些改變與長期高血糖引起的血腦屏障破壞有關(guān)［12］。近期一項(xiàng)研究對非酮癥高血糖性癲癇患者進(jìn)行EEG和fMRI聯(lián)合研究，能更好的定位癇性放電部位，有助于探討其發(fā)病機(jī)制［13］。本組腦電圖異常率較高，可能與本組患者發(fā)作頻率較高、程度較重有關(guān)。

非酮癥高血糖引起癲癇發(fā)作的機(jī)制仍存在爭議，可能是多因素的，包括高血糖和高滲透壓、GABA水平下降、局灶性腦缺血及免疫異常等［3～6］。具體機(jī)制分析如下:①快速高血糖在神經(jīng)元內(nèi)外產(chǎn)生滲透壓梯度，導(dǎo)致神經(jīng)元脫水，酶活性改變，膜的Na+-K+-ATP泵功能受損，細(xì)胞內(nèi)鉀丟失，鈉蓄積，破壞了膜穩(wěn)定性，使細(xì)胞發(fā)生去極化，從而引起癲癇發(fā)作。②高血糖患者體內(nèi)三羧酸循環(huán)受到抑制，GABA代謝增加，從而降低癲癇發(fā)作閾值。與此相反，臨床發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作很少發(fā)生于酮癥酸中毒患者，因?yàn)橥Y患者細(xì)胞內(nèi)酸中毒，提高了GABA合成酶的活性并減少其轉(zhuǎn)氨化，從而增加了GABA這一抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的含量。GABA與突觸敏感性的快速變化有關(guān)，它作用于神經(jīng)元的結(jié)合位點(diǎn)，增加氯離子的通透性，使細(xì)胞膜電位處于穩(wěn)定靜息電位水平，從而減弱了突觸興奮性輸入的反應(yīng)，防止癲癇發(fā)生。這也從另一側(cè)面說明了GABA含量降低在非酮癥高血糖患者引起癲癇發(fā)作的作用機(jī)制。③糖尿病高血糖時(shí)血漿纖維蛋白原顯著增加，紅細(xì)胞和血小板容易聚集，血液處于高凝狀態(tài);同時(shí)加重糖尿病原有的微循環(huán)障礙和小動(dòng)脈透明樣變，微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)受損，局部腦血流下降，引起缺血缺氧性損害，導(dǎo)致皮質(zhì)細(xì)胞的功能變化，成為“癲癇細(xì)胞”，此種細(xì)胞對代謝紊亂敏感，是癲癇發(fā)作的電生理基礎(chǔ)，特別是在高血糖狀態(tài)下容易誘發(fā)癲癇發(fā)作。④免疫異常:在1型糖尿病和癲癇患者中都有谷氨酸脫羧酶自身抗體存在。Peltola等研究51例難治性癲癇，發(fā)現(xiàn)這類患者的自身抗體都是陽性，且大多數(shù)抗體效價(jià)與1型糖尿病相似，表明兩者間可能有某種內(nèi)在聯(lián)系，支持免疫功能異常參與了糖尿病性癲癇的發(fā)生［14］。⑤最近有研究認(rèn)為非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作與長期高血糖引起血腦屏障破壞有關(guān)［12］。但是大多數(shù)糖尿病患者血糖增高時(shí)無癲癇發(fā)作，故血糖升高不是癲癇發(fā)作的唯一因素，可能還與個(gè)體素質(zhì)、遺傳因素有關(guān)［6］。而且高血糖這一系統(tǒng)性損害為什么大多引起部分性癲癇發(fā)作，這可能是由于長期高血糖引起局部血管異常、缺血所致，或者與不同部位腦細(xì)胞對高血糖、高滲透壓的敏感性及耐受性不同有關(guān)［12］。

非酮癥高血糖并發(fā)癲癇發(fā)作屬狀態(tài)關(guān)聯(lián)性癲癇，首要的治療措施是早期積極的胰島素降血糖和補(bǔ)液治療，同時(shí)密切監(jiān)測血糖，糾正電解質(zhì)紊亂?？拱d癇藥物常常無效，有的甚至加重病情。如苯妥英鈉可抑制胰島素的釋放和誘發(fā)胰島素抵抗，因此可能加重癲癇發(fā)作。地西泮增加GABA介導(dǎo)的氯離子通道開放頻率，苯巴比妥可延長GABA介導(dǎo)的氯離子通道開放時(shí)間。由于非酮癥高血糖患者腦內(nèi)GABA含量減少，使地西泮和苯巴比妥的抗癲癇作用下降［3～6］。然而對于癲癇頻發(fā)或有生命危險(xiǎn)的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作，可適當(dāng)應(yīng)用抗癲癇藥物，首選卡馬西平、氯硝西泮等不影響血糖的藥物，且抗癲癇藥不需長期服用，當(dāng)血糖控制良好，又無癲癇發(fā)作時(shí)可停用觀察。本組有7例因癲癇發(fā)作頻繁或持續(xù)狀態(tài)而應(yīng)用抗癲癇藥物(地西泮、丙戊酸鈉、卡馬西平等)，待病情平穩(wěn)后2個(gè)月內(nèi)將其逐漸停用，未再復(fù)發(fā)。

總之，非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作發(fā)病率不低，多見于尚未確診糖尿病或已確診糖尿病但血糖控制不良的老年患者，以單純部分性發(fā)作為主，嚴(yán)重時(shí)可呈單純部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)甚至繼發(fā)全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作。早期識(shí)別這一臨床綜合征，并與其他引起癲癇發(fā)作的原因相鑒別是至關(guān)重要的，因?yàn)楸静】梢酝ㄟ^糾正高血糖和補(bǔ)液治療使病情迅速得到改善。本病發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能包括高血糖和高滲透壓、GABA水平下降、局灶性腦缺血及免疫異常等多種因素。為了進(jìn)一步明確本病的臨床特征和發(fā)病機(jī)制，應(yīng)在影像學(xué)、電生理方面進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

［1］Abe Y，Yamamoto T，Soeda T，et al.Diabetic striatal disease: clinical presentation，neuroimaging，and pathology［J］.Intern Med，2009，48(13):1135-1141.

［2］Hobha N，Sinha S，Taly AB，et al.Diabetic nonketotic hyperosmolar state:interesting imaging observations in 2 patients with involuntary movements and seizures［J］.Neurol India，2006，54(4): 440-442.

［3］Maccario M，Messis CP，Vastola EF.Focal seizures as a manifestation of hyperglycemia without ketoacidosis［J］.Neurology，1965，15:195-206.

［4］Lammouchi T，Zoghlami F，Ben Slamia L，et al.Epileptic seizures in non-ketotic hyperglycemia［J］.Neurophysiol Clin，2004，34(3-4):183-187.

［5］Scherer C.Seizures and non-ketotic hyperglycemia［J］.Presse Med，2005，34(15):1084-1086.

［6］Huang CW，Tsai JJ，Ou HY，et al.Diabetic hyperglycemia is associated with the severity of epileptic seizures in adults［J］.Epilepsy Res，2008，79(1):71-77.

［7］Pro S，Randi F，Pulitano P，et al.Non-convulsive status epilepticus characterised exclusively by a language disorder induced by non-ketotic hyperglycemia［J］.Epileptic Disord，2011，13(2):193-196.

［8］Moien-Afshari F，Téllez-Zenteno JF.Occipital seizures induced by hyperglycemia:a case report and review of literature［J］.Seizure，2009，18(5):382-385.

［9］Seo DW，Na DG，Na DL，et al.Subcortical hypointensity in partial status epilepticus associated with nonketotic hyperglycemia［J］.J Neuroimaging，2003，13(3):259-263.

［10］Raghavendra S，Ashalatha R，Thomas SV，et al.Focal neuronal loss，reversible subcortical focal T2 hypointensity in seizures with a nonketotic hyperglycemic hyperosmolar state［J］.Neuroradiology，2007，49(4):299-305.

［11］Goto H，Kumagai T，Momozaki N.MRI findings of occipital seizures in non-ketotic hyperglycemia［J］.Intern Med，2011，50 (4):367-368.

［12］Kim DW，Moon Y，Gee Noh H，et al.Blood-brain barrier disruption is involved in seizure and hemianopsia in nonketotic hyperglycemia［J］.Neurologist，2011，17(3):164-166.

［13］Del Felice A，Zanoni T，Avesani M，et al.EEG-fMRI coregistration in non-ketotic hyperglycemia occipital seizures［J］.Epilepsy Res，2009，85(2-3):321-324.

［14］Peltola J，Kulmala P，Isojarvi J，et al.Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in patients with therapy-resistant epilepsy［J］.Neurology，2000，55(1):46-50.