薄威,邢雪松
(1.沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2009級(jí)臨床醫(yī)學(xué)9班;遼寧 沈陽 110034;2.沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)教研室)
血管性癡呆(vascular dementia,VD)是指由各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的一種獲得性智能損害綜合征,是一種慢性進(jìn)行性疾病。其臨床表現(xiàn)除神經(jīng)系統(tǒng)定位損害的癥狀和體征外,尚有系列異常的神經(jīng)心理癥狀和精神行為。近年來隨著人口的老齡化,VD發(fā)病漸有上升趨勢,嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。據(jù)國外資料報(bào)道,VD是迄今為止唯一可防治的癡呆,如早期治療會(huì)具有可逆性[1]。
目前普遍認(rèn)為凡是直接或間接導(dǎo)致腦血管病變的疾病均有可能是VD的致病因素。已有的研究證實(shí)VD除有腦血管的因素外,和年齡、文化素質(zhì)、遺傳以及其他導(dǎo)致大腦缺血缺氧等因素也有密切關(guān)聯(lián)[2]。
1.1 VD干預(yù)有關(guān)的因素 (1)高血壓:長期高血壓可導(dǎo)致血管的動(dòng)脈粥樣硬化或形成動(dòng)脈瘤及微栓塞,最終導(dǎo)致腦血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變,造成局部腦組織缺血缺氧,致使神經(jīng)元丟失而發(fā)生癡呆[3]。(2)糖尿病:糖尿病影響了腦部血流動(dòng)力,致使血管的反應(yīng)性和自身調(diào)節(jié)功能下降,增加了臨床“靜息性”腦梗死的危險(xiǎn)程度[4]。(3)血脂、載脂蛋白、維生素:過多的n-6多飽和脂肪酸攝入以及n-3多飽和脂肪酸、多種維生素(如抗氧化劑、維生素C、胡蘿卜素和B族維生素)相對(duì)攝入的不足,都是VD的高危因素[5]。(4)心臟病與炎癥:心肌梗死、充血性心臟病及房顫均是VD的高危因素。William等[6]研究發(fā)現(xiàn)中風(fēng)患者存在高血漿炎性物質(zhì)、氧自由基標(biāo)志物、低前列環(huán)素、和前列腺素E2(PGE2),表明炎性反應(yīng)與中風(fēng)相關(guān)。
1.2 干預(yù)無關(guān)的因素 (1)年齡與性別 :VD發(fā)病隨年齡增加而增加。55歲以上患者中,年齡每增長10歲,VD患者即增加1倍。這主要與腦動(dòng)脈硬化的發(fā)生有關(guān),因?yàn)榇蠖鄶?shù)人在進(jìn)入60歲以后,均有不同程度的動(dòng)脈硬化,動(dòng)脈硬化又可致血管狹窄,促使腦組織處于低灌注狀態(tài)。(2)文化素質(zhì)及心理因素:國內(nèi)外學(xué)者在分析VD的可能心理社會(huì)危險(xiǎn)因素時(shí)指出:低教育者患VD的可能性是高教育的1.6倍;抑郁癥患者患VD的相對(duì)危險(xiǎn)性是非抑郁癥老年人的1.91倍;不參加集體活動(dòng)患者是參加者的3.65倍;而不良生活事件、心理不健康、對(duì)生活不滿意老人患VD的可能性都有提高[7-10]。
隨著現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)、基因技術(shù)及組織病理學(xué)的發(fā)展,從神經(jīng)生化、分子免疫、遺傳基因等角度使人們對(duì)VD可能的發(fā)病機(jī)制有了更加深入地認(rèn)識(shí)。
2.1 神經(jīng)生化機(jī)制
2.1.1 膽堿能傳導(dǎo)通路受損 實(shí)驗(yàn)性研究發(fā)現(xiàn),在VD大鼠中可發(fā)現(xiàn)腦組織乙酰膽堿合成酶活性明顯升高[11]。膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase,ChAT)免疫組化表明,海馬CA1區(qū)ChAT免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元和纖維數(shù)量明顯減少,與大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙程度呈正相關(guān)。大鼠缺血再灌后Ach濃度下降,含量降低,同時(shí)給予擬膽堿能藥物能改善學(xué)習(xí)記憶功能[12]。許多研究證明,記憶突觸即為膽堿能突觸,膽堿能神經(jīng)通路本身即參與構(gòu)成記憶痕跡。隔核海馬的傳導(dǎo)通路與空間識(shí)別、工作記憶有關(guān),大細(xì)胞基底核-大腦皮質(zhì)的傳導(dǎo)通路與學(xué)習(xí)過程的調(diào)制、參照記憶有關(guān)。這些部位的損傷可導(dǎo)致皮質(zhì)、海馬及大細(xì)胞基底核細(xì)胞萎縮,膽堿能傳導(dǎo)通路受損,從而引起膽堿能缺陷和學(xué)習(xí)記憶功能障礙[12]。
2.1.2 神經(jīng)元間接觸點(diǎn) 近年來,神經(jīng)元間的接觸點(diǎn)及突觸的改變?cè)赩D發(fā)病中的作用愈來愈受到重視,認(rèn)為突觸損傷是VD等神經(jīng)功能障礙退化性疾病的早期的、共同的病理改變,與認(rèn)知損害的聯(lián)系最密切[12]。目前研究較多的突觸蛋白是突觸膨體素、突觸素、突觸后致密結(jié)構(gòu)組分(PSD95)等。目前研知,突觸損傷在VD發(fā)病的早期即存在,且與其認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[13]。對(duì)VD發(fā)病中突觸可塑性的研究有利于進(jìn)一步闡明其發(fā)病機(jī)制,從而更有效地對(duì)其進(jìn)行防治。
2.1.3 腦血管周圍失神經(jīng)支配膽堿能神經(jīng)末梢的丟失 微血管中膽堿能神經(jīng)分布的減少源自前腦底部的含一氧化氮合酶的神經(jīng)元投射改變,基底核神經(jīng)元中淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein )mRNA的過度表達(dá),大腦血流的減少增加淀粉樣蛋白(amyloid protein,AP)的沉積,β-AP的生理水平可能導(dǎo)致腦血管的收縮。
2.2 細(xì)胞和分子機(jī)制
2.2.1 海馬Ca2+、鈣調(diào)素(calmodulin M)、CaM依賴性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ,Campk Ⅱ) 海馬組織是參與學(xué)習(xí)和記憶功能的重要部位,[Ca2+]i為胞質(zhì)第二信使,與CaM結(jié)合成Ca2+,Ca結(jié)合物后進(jìn)一步激活CaMPKⅡ,激活后CaMPKⅡ迅速發(fā)生自身磷酸化,轉(zhuǎn)變?yōu)榉荂a2+依賴狀態(tài),此自身磷酸化可使CaMPKⅡ保持先前激活Ca2+信號(hào)的信息,即使胞內(nèi)Ca2+水平恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài),Ca2+仍維持催化活性,維持海馬學(xué)習(xí)和記憶功能。故CaM和CaMPKⅡ的作用被認(rèn)為是記憶形成和存儲(chǔ)的分子機(jī)制之一[14]。
2.2.2 內(nèi)皮素1(ET-1) ET-1由腦內(nèi)膠質(zhì)、血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌目前認(rèn)為是最強(qiáng)的縮血管肽,ET-1在VD發(fā)病過程中的作用主要為:作用于腦血管的縮血管作用和神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用,即ET-1通過血管進(jìn)一步收縮痙攣,加重VD,還可能對(duì)腦神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞造成直接損害。
2.3 炎性機(jī)制 越來越多資料表明,炎癥反應(yīng)在VD神經(jīng)損傷中起主要作用,以炎性細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)在VD引起炎癥反應(yīng)中的局部表達(dá)為特征[15]。VD時(shí),內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元等在局部被激活,通過釋放兩種關(guān)鍵的炎性因子TNF-α和IL-1β觸發(fā)炎癥反應(yīng),引起其它細(xì)胞因子與炎性代謝產(chǎn)物一起促使白細(xì)胞遷移至組織損傷區(qū),導(dǎo)致血管再閉塞,引發(fā)“無再流”現(xiàn)象。白細(xì)胞還可以產(chǎn)生蛋白水解酶和其他效應(yīng)分子,引起神經(jīng)元的直接損傷。關(guān)于炎性因子在神經(jīng)損傷中的作用主要依據(jù)有:VD時(shí)IL-1β mRNA表達(dá)及TNF-α水平增高;給予TNF-α和IL-1β拮抗劑對(duì)VD具有保護(hù)作用。提示炎性機(jī)制可能在VD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。
2.4 遺傳機(jī)制 伴有皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性動(dòng)脈病是家族性卒中的原因之一,Notch3基因有異常突變80%以上伴有癡呆,是一種有明確遺傳性的VD。突變位于Notch受體端的表皮生長因子樣重復(fù)片段,突變后使Notch受體蛋白積聚,導(dǎo)致Notch3配體枯竭,Notch3信號(hào)通路中斷[16]。
雖然由于醫(yī)療水平提高和防護(hù)知識(shí)及腦血管疾病的死亡率有所下降,也正因?yàn)槟X血管病存活者數(shù)量增加,因此VD的發(fā)病率上升。正由于目前對(duì)VD發(fā)生、發(fā)展的過程、病理機(jī)制尚不清楚,也沒有有效的防治措施。同時(shí)成熟大腦在存活期間仍具有再生的可塑性,即結(jié)構(gòu)和功能的重建,所以對(duì)VD的基礎(chǔ)研究仍然具有深遠(yuǎn)的意義。
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