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Stathmin、PDCD4、Caveolin-1蛋白在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展

2012-04-12 21:01:05李少泉綜述白錫波審校
實(shí)用癌癥雜志 2012年1期
關(guān)鍵詞:大腸癌細(xì)胞系胰腺癌

李少泉綜述 白錫波審校

我國(guó)已登記惡性腫瘤發(fā)病率為276.16/10萬(wàn),每年新發(fā)病例300萬(wàn),其中消化系統(tǒng)腫瘤占60%~70%,且呈年輕化趨勢(shì)。惡性腫瘤的發(fā)生是由于先天遺傳缺陷或后天環(huán)境因素影響導(dǎo)致原癌基因激活/過(guò)量表達(dá)、抑癌基因失活或調(diào)節(jié)失控共同參與的復(fù)雜過(guò)程。Stathmin、PDCD4、Caveolin-1分別為原癌基因、抑癌基因和雙重調(diào)控基因的表達(dá)產(chǎn)物,在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用,其功能缺陷是腫瘤發(fā)病的重要機(jī)制之一。

1 Stathmin、PDCD4、Caveolin-1蛋白的結(jié)構(gòu)、功能及作用機(jī)制

1.1 Stathmin

1996年,Belmont等在研究有絲分裂的時(shí)候發(fā)現(xiàn)了1種微管調(diào)節(jié)蛋白,序列分析確定了這種蛋白為Stathmin/oncoprotein 18 (Op18),其家族成員包括STMN1、STMN2(SCG10)、STMN3(SCLIP)、STMN4(RB3)蛋白。Stathmin蛋白由3部分構(gòu)成:N端的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域、中心區(qū)和C端的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。蛋白水解后的中心區(qū)包括4個(gè)結(jié)構(gòu)域(Ⅰ-Ⅴ),其核心區(qū)域(第42~126位氨基酸)連接N端和C端,為可構(gòu)成與微管蛋白相互作用的最小片段之一[1]。Stathmin蛋白參與微管和紡錘體的組裝,與細(xì)胞的增殖、分化、再生和運(yùn)動(dòng)均有關(guān)[2],具有調(diào)節(jié)信號(hào)激酶(如MAPK、細(xì)胞分裂周期蛋白)、環(huán)磷酸腺苷依賴激酶(如cyclicAMP,cAMP)和蛋白激酶PKC等活性的功能,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的突變和修復(fù)。

近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn),Stathmin蛋白在多種腫瘤中高表達(dá),并可通過(guò)調(diào)節(jié)微管的解聚促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)及侵襲,在成纖維細(xì)胞中Stathmin蛋白能夠調(diào)節(jié)P27kipl而促進(jìn)細(xì)胞的活性[3]。

1.2 PDCD4

1995年Shibahara等成功克隆出了1個(gè)鼠cDNA,命名為MA-3,發(fā)現(xiàn)該cDNA能使細(xì)胞凋亡表達(dá)上調(diào)。此后,Onishi等公布了一份有關(guān)該cDNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑抑制基因的同源染色體編碼序列TIS(topoisomerasein.hibitor suppressed gene),其中包括人類的H731。2001年Schlichter等[4]在研究逆轉(zhuǎn)錄病毒基因v-myb時(shí)發(fā)現(xiàn)了禽類的PDCD4基因。為了概括人的H731、禽類的PDCD4、鼠的MA-3,將名稱統(tǒng)一為PDCD4。

人類的PDCD4基因定位于染色體10q24,編碼185個(gè)氨基酸。PDCD4蛋白具有多個(gè)磷酸化位點(diǎn),可與蛋白激酶C、脯氨酸激酶、酪氨酸激酶相結(jié)合[5]。Schlichter等[4]研究逆轉(zhuǎn)錄病毒基因v-myb時(shí)發(fā)現(xiàn)該基因編碼的c-myb、v-myb蛋白與PDCD4基因序列的PyAACG/TG結(jié)合,使PDCD4基因裂解,結(jié)果PDCD4蛋白表達(dá)降低,細(xì)胞凋亡能力下降,細(xì)胞向腫瘤方向轉(zhuǎn)化。依賴AP-1的轉(zhuǎn)錄在細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)化和浸潤(rùn)中扮演著重要的角色,而PDCD4蛋白有抑制依賴AP-1轉(zhuǎn)錄的作用,從而發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化和浸潤(rùn)的作用。翻譯起始因子4A(eIF4A)是PDCD4蛋白的1個(gè)重要的結(jié)合配體,PDCD4蛋白與eIF4A結(jié)合抑制了eIF4A的解螺旋酶活性,從而抑制了轉(zhuǎn)錄作用。

1.3 Caveolin-1

Caveolin-1是1989年由Gleeny等在研究Rous肉瘤病毒轉(zhuǎn)錄的時(shí)候發(fā)現(xiàn)的1個(gè)分子量為22 kD的蛋白質(zhì),屬于細(xì)胞支架蛋白酪氨酸磷酸化酶家族,位于細(xì)胞膜上,有α和β 2種異構(gòu)體。Caveolin-1蛋白存在1個(gè)寡聚化結(jié)構(gòu)域,在該結(jié)構(gòu)域內(nèi)有1個(gè)功能結(jié)構(gòu)域,由41個(gè)氨基酸殘基組成,被稱為窖蛋白腳手架區(qū)( caveolin scaffolding domain,CSD) ,是介導(dǎo)Caveolin-1蛋白與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(如eNOS、EGFR、PKC、Src酪氨酸激酶等)相互作用的區(qū)域。許多信號(hào)蛋白(如Ras、eEF22K、EGFR、VEGFR22、PDGF、EphR、Src、Neu、蛋白激酶C等)都具有能夠與Caveolin-1蛋白CSD部位結(jié)合的特殊序列,Caveolin-1蛋白能夠通過(guò)調(diào)節(jié)這些信號(hào)蛋白的活性影響細(xì)胞生長(zhǎng)。腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移在很大程度上依賴它內(nèi)部新生血管的生成與成熟,新生血管的生成與成熟是1個(gè)復(fù)雜的多因子參與和多信號(hào)傳導(dǎo)的過(guò)程,其中較為肯定和重要的因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2)。Caveolin-1 蛋白通過(guò)抑制VEGFR-2 減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生,從而抑制腫瘤生長(zhǎng)[6]。Lin等[7]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Caveolin-1蛋白表達(dá)陰性的小鼠由于VEGFR-2活性增強(qiáng)而致腫瘤血管的通透性增加及生長(zhǎng)加快,這一結(jié)果可被抗通透性的肽類物質(zhì)cavtratin抑制。腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特征主要由于刺激了絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性使上皮細(xì)胞鈣黏蛋白丟失而使腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處擴(kuò)散。Caveolin-1蛋白能夠通過(guò)抑制Ras2p42 /44 MAPK信號(hào)通路活性,發(fā)揮絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制作用,降低腫瘤細(xì)胞的侵襲性[8]。然而在某些腫瘤如前列腺癌[9]、膀胱癌[10]中Caveolin-1蛋白能促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[11],機(jī)制不明。

2 Stathmin、PDCD4、Caveolin-1在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究

2.1 Stathmin

王峰等[12]利用原位雜交和免疫組化的方法研究了3株食管鱗癌細(xì)胞系(EC9706、Eca109 和EC-1)、食管鱗癌組織、癌旁不典型增生組織和正常食管黏膜組織中Stathmin mRNA 和蛋白的表達(dá),并分析Stathmin 表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果顯示:在3株食管鱗癌細(xì)胞EC9706、Eca109 和EC-1中Stathmin mRNA和蛋白均呈高表達(dá)。在食管鱗癌組織標(biāo)本中,Stathmin mRNA及蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率較癌旁不典型增生組織及正常食管黏膜組織顯著增高。Jeon等[13]在食管癌、胃癌中發(fā)現(xiàn)Stathmin蛋白的表達(dá)與腫瘤的分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度和TNM 分級(jí)均有密切關(guān)系;且在Stathmin蛋白表達(dá)陽(yáng)性的胃癌患者中無(wú)復(fù)發(fā)中位生存期為7個(gè)月,而在表達(dá)陰性的患者中生存期為17個(gè)月。Hsieh等[14]采用免疫印記方法發(fā)現(xiàn)在肝癌中Stathmin蛋白的高表達(dá)與局部浸潤(rùn)、早期復(fù)發(fā)、不良預(yù)后密切相關(guān)。采用特定的siRNA在體外沉默Stathmin基因,結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃癌和肝癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移能力明顯受到抑制。

Stathmin蛋白作為1種促癌基因的表達(dá)產(chǎn)物在食管癌、胃癌、肝癌中能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,但并非在所有組織中Stathmin蛋白都發(fā)揮促癌的作用。Ogino等[15]采用免疫組化法研究了546例結(jié)、直腸癌患者中Stathmin蛋白的表達(dá)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)297(54%)例Stathmin蛋白表達(dá)陽(yáng)性,其中5年生存率中78%的患者Stathmin蛋白表達(dá)陽(yáng)性;26%的患者表達(dá)陰性。同時(shí)采用Cox -proportional hazard models統(tǒng)計(jì)方法研究了Stathmin與各種因素(包括:腫瘤的分期、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、CpG 島、甲基化作用、LINE-1低甲基化、KRAS、BRAF、PIK3CA、p53、p21、p27、cyclin D1、β-catenin及肥胖)與死亡率的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖患者(BMI≥30 kg/m)Stathmin蛋白的高表達(dá)與死亡率有密切關(guān)聯(lián),而非肥胖患者Stathmin蛋白的高表達(dá)與死亡率沒(méi)有明顯的因果關(guān)系,提示Stathmin蛋白的作用與患者體質(zhì)密切相關(guān)。

2.2 PDCD4

PDCD4蛋白是1種功能相對(duì)比較明確的抑癌基因表達(dá)產(chǎn)物,在消化系統(tǒng)腫瘤(如食管癌、大腸癌、胰腺癌、胃癌、肝癌)中發(fā)揮著抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的作用。Fassan等[16]采用免疫組化的方法研究食管癌中PDCD4蛋白的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)PDCD4蛋白的表達(dá)與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管轉(zhuǎn)移以及神經(jīng)浸潤(rùn)負(fù)相關(guān)。馬剛等聯(lián)合應(yīng)用Western blotiing和免疫組化方法研究發(fā)現(xiàn)PDCD4蛋白在大腸癌[17]、胰腺癌[18]、胃癌[19]中表達(dá)均明顯下降,癌組織中PDCD4蛋白的表達(dá)水平與癌的分化程度密切相關(guān),PDCD4蛋白表達(dá)陰性者預(yù)后差。同樣在人類肝癌細(xì)胞中,PDCD4蛋白的表達(dá)也會(huì)降低[20,21]。將PDCD4 cDNA轉(zhuǎn)染人類肝癌細(xì)胞系Huh7,肝癌細(xì)胞會(huì)發(fā)生細(xì)胞核裂解和細(xì)胞凋亡DNA梯度的改變,經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1(TGF-1)處理PDCD4蛋白表達(dá)增加,轉(zhuǎn)染Smad7(TGF-1抑制劑)PDCD4蛋白表達(dá)則會(huì)降低;說(shuō)明TGF-1能夠促進(jìn)PDCD4的凋亡作用。

2.3 Caveolin-1

Caveolin-1蛋白在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)在不同的腫瘤組織中發(fā)揮著不同的作用,例如任勁松等[22]檢測(cè)結(jié)直腸癌與正常結(jié)直腸黏膜中Caveolin-1蛋白的表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)在癌中Caveolin-1 蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于正常黏膜,且與癌的浸潤(rùn)深度呈負(fù)相關(guān),在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌中Caveolin-1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率明顯減弱??梢?jiàn)Caveolin-1蛋白在大腸癌中扮演著抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的角色。齊潔敏等[23]研究發(fā)現(xiàn):Caveolin-1蛋白在正常大腸黏膜、腺瘤及大腸癌中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為100%、59.3%和34.6%,兩兩比較差異具有顯著性。因此認(rèn)為Caveolin-1蛋白參與了大腸正常黏膜一腺瘤一大腸癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。

但在食管癌、肝癌、胰腺癌中Caveolin-1蛋白又扮演著促進(jìn)腫瘤發(fā)生的角色,Caveolin-1蛋白的高表達(dá)反而提示患者的預(yù)后不良。Ando等[24]采用免疫組化的方法分析了食管磷狀細(xì)胞癌細(xì)胞系(TE1-15)和正常食管上皮細(xì)胞系(Het-1A)中以及食管癌患者中Caveolin-1蛋白的表達(dá)與臨床病理之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)在TE1-15細(xì)胞系中Caveolin-1 蛋白呈現(xiàn)高表達(dá),而在Het-1A細(xì)胞系中并沒(méi)有檢測(cè)到Caveolin-1蛋白的表達(dá)。免疫組化結(jié)果顯示:在食管癌中Caveolin-1蛋白的表達(dá)與T因素(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)、分化程度)有明顯的關(guān)系,并且Caveolin-1蛋白表達(dá)陽(yáng)性的患者生存期明顯低于表達(dá)陰性患者。Cokakli等[25]運(yùn)用免疫組化和western blotting的方法研究了在肝細(xì)胞癌,肝硬化,正常肝組織和9種肝癌細(xì)胞系中Caveolin-1蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果示:正常肝組織中Caveolin-1蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率相當(dāng)?shù)?,僅為5%,肝硬化中陽(yáng)性表達(dá)率為45%,而在肝癌中陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)66%; Caveolin-1蛋白的表達(dá)情況在低分化的肝細(xì)胞癌中明顯高于高分化的肝細(xì)胞癌;門靜脈浸潤(rùn)的患者中Caveolin-1蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于門靜脈未浸潤(rùn)者;在HepG2和Huh7細(xì)胞系中Caveolin-1蛋白高表達(dá)明顯增加了細(xì)胞的浸潤(rùn)能力和細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性。從以上的研究結(jié)果不難看出Caveolin-1蛋白的表達(dá)情況在肝癌形成的過(guò)程中逐步增加,同時(shí)Caveolin-1蛋白促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的浸潤(rùn)和運(yùn)動(dòng),這與潘一明等[26]的研究結(jié)果相符。在胰腺上皮瘤變和胰腺癌中,Witkiewicz等[27]發(fā)現(xiàn)Caveolin-1蛋白的表達(dá)與胰腺癌的組織分化程度和腫瘤的分期密切相關(guān)。在低分化的胰腺癌組織中Caveolin-1蛋白呈高表達(dá),且低表達(dá)的患者有明顯的生存優(yōu)勢(shì)。Caveolin-1蛋白在胰腺上皮瘤變、正常的胰腺導(dǎo)管和腺泡中低表達(dá)或者不表達(dá)。Tanase等[28]采用Western blot研究了Caveolin-1蛋白在胰腺癌與癌旁組織中表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn)與癌旁組織比較,胰腺癌組織中高表達(dá)Caveolin-1,且與腫瘤的大小、分化程度、分期有明顯的關(guān)系。說(shuō)明Caveolin-1蛋白在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。

在同一腫瘤組織的不同階段Caveolin-1蛋白也起著不同的作用,這一假設(shè)在胃癌中得到了證實(shí)。Burgermeister等[29]采用Western blotting方法研究胃癌細(xì)胞中Caveolin-1蛋白的表達(dá)情況,結(jié)果顯示Caveolin-1蛋白水平有不同程度下降。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在一系列不同的胃癌細(xì)胞中,原發(fā)胃癌細(xì)胞系中(如AGS 、SNU-1)Caveolin-1蛋白表達(dá)降低,而在轉(zhuǎn)移性胃癌細(xì)胞系中(如MKN-7,MKN-45,NCI-N87,KATO-Ⅲ,SNU-5)Caveolin-1蛋白表達(dá)增加。羅紅梅等[30]在體外運(yùn)用基因重組技術(shù),將人全長(zhǎng)Caveolin-1基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染原發(fā)胃癌細(xì)胞系MGC803,結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因轉(zhuǎn)染后的MGC803細(xì)胞形態(tài)發(fā)生明顯變化:由異形性明顯、核大、胞質(zhì)很少、核分裂明顯變得形態(tài)較一致、胞質(zhì)豐富、核/質(zhì)比明顯變小、核分裂相很少見(jiàn)?;蜣D(zhuǎn)染后細(xì)胞的群體倍增時(shí)間明顯延長(zhǎng),細(xì)胞周期分布發(fā)生了明顯變化,G0/G1期細(xì)胞數(shù)明顯增多。以上研究結(jié)果提示:在胃癌的不同階段Caveolin-1蛋白發(fā)揮不同的作用,在早期它的缺失促進(jìn)了原發(fā)性胃癌的進(jìn)展,而進(jìn)展階段其表達(dá)的增加反而促進(jìn)胃癌的進(jìn)展,但具體的機(jī)制尚不明確。

總之,Stathmin、PDCD4、 Caveolin-1分別作為原癌基因、抑癌基因和雙重調(diào)控基因的表達(dá)產(chǎn)物在食管癌、胃癌、大腸癌、肝癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。Stathmin和PDCD4的功能相對(duì)明確,而Caveolin-1蛋白在不同腫瘤以及腫瘤發(fā)生的不同階段扮演著截然相反的角色,且這3種蛋白在某些消化系統(tǒng)腫瘤如膽管癌、小腸癌中的研究較少。

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STAT3對(duì)人肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞系增殖與凋亡的影響
大腸癌組織中EGFR蛋白的表達(dá)及臨床意義
FAP與E-cadherinN-cadherin在大腸癌中的表達(dá)及相關(guān)性研究
早診早治趕走胰腺癌
抑制miR-31表達(dá)對(duì)胰腺癌Panc-1細(xì)胞系遷移和侵襲的影響及可能機(jī)制
E3泛素連接酶對(duì)卵巢癌細(xì)胞系SKOV3/DDP順鉑耐藥性的影響
中西醫(yī)結(jié)合護(hù)理晚期胰腺癌46例
七葉皂苷鈉與化療藥聯(lián)合對(duì)HT-29 結(jié)腸癌細(xì)胞系的作用
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