北京市藥品審評(píng)中心（100053）劉鶴 田曉娟 佟利家

人用疫苗的審評(píng)必須從安全性、純度、有效性以及是否符合良好生產(chǎn)規(guī)范（Good Manufacturing Practices， GMP）方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。本文旨在介紹美國(guó)人用疫苗監(jiān)管的相關(guān)法規(guī)，重點(diǎn)關(guān)注其對(duì)于安全性和有效性試驗(yàn)的相關(guān)要求。

1 FDA生物制品監(jiān)管現(xiàn)狀

在美國(guó)，傳染性疾病的預(yù)防和治療人用疫苗的審批是由食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）生物制品評(píng)價(jià)和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）的疫苗研究和審查辦公室（Office of Vaccines Research and Review，OVRR）負(fù)責(zé)。

根據(jù)《美國(guó)公共健康服務(wù)法》（the U.S.Public Health Service Act，PHS Act）和《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（U.S.Food，Drug and Cosmetic Act，F(xiàn)D＆C Act），F(xiàn)DA具有監(jiān)管疫苗的權(quán)力。PHS Act第351部分陳述生物制品需按照以下要求進(jìn)行注冊(cè)申請(qǐng)“（I）生物制品的注冊(cè)申請(qǐng)需提供安全性、純度和有效性資料；（II）生物制品的生產(chǎn)、處理及包裝過程能夠保證該品的安全性、純度和有效性……”

最早提出生物制品需要進(jìn)行安全性、純度和有效性評(píng)價(jià)的是1902年頒布的《生物制品管制法》（Biologics Control Act，BC Act），其是PHS Act的前身之一。上世紀(jì)初，美國(guó)發(fā)生了13名兒童在注射了馬血清白喉抗病毒以后，因?yàn)槠苽L(fēng)感染而相繼死亡的嚴(yán)重事故。事后找到的原因是這種抗毒素是用染了破傷風(fēng)的馬的血清制備的。鑒于這個(gè)沉痛的教訓(xùn)，第一個(gè)生物制品管制法規(guī)BC Act由美國(guó)國(guó)會(huì)頒布，也稱病毒、血清和毒素管制法。

2 FDA生物制品相關(guān)法規(guī)及指導(dǎo)原則

《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》（Code of Federal Regulation，CFR）第21章即收錄了FDA頒布的PHS Act和FD＆C Act，其中600～680章節(jié)部分為生物制品（包括疫苗）監(jiān)管法規(guī)。CFR 600.3部分對(duì)安全性、純度和有效性進(jìn)行了定義：

2.1 安全性：“是指在綜合考慮受試者當(dāng)時(shí)服藥狀態(tài)及藥品特性的基礎(chǔ)上，能避免產(chǎn)品對(duì)人體產(chǎn)生直接或者間接有害作用的相對(duì)可能性”。

2.2 純度：“是指成品中除雜質(zhì)以外部分所占的比例。雜質(zhì)包括所有無論對(duì)注射者或者產(chǎn)品本身是否產(chǎn)生有害作用的物質(zhì)，包括但不僅僅限于殘留水分、其他揮發(fā)性物質(zhì)或者熱原”。

2.3 有效性：“是指產(chǎn)品能夠產(chǎn)生其預(yù)期目的作用的特定能力或效能，它是通過使用該品種預(yù)期的給藥方法，通過采用合適的試驗(yàn)室測(cè)定方法或者臨床對(duì)照研究數(shù)據(jù)獲得的”。

在1996年之前，該法規(guī)要求任何產(chǎn)品在申報(bào)注冊(cè)時(shí)均需要進(jìn)行該類產(chǎn)品安全性、純度和有效性的所有試驗(yàn)，并且確保產(chǎn)品在注冊(cè)時(shí)及上市后均能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。直到1996年，CFR 21章才加入了620節(jié)（細(xì)菌疫苗附加標(biāo)準(zhǔn)）和630節(jié)（病毒疫苗附加標(biāo)準(zhǔn)），規(guī)定了一些細(xì)菌疫苗和病毒疫苗的特定試驗(yàn)。《聯(lián)邦公報(bào)》對(duì)這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的頒布進(jìn)行了有關(guān)的陳述。

CFR 610.11章節(jié)中對(duì)一般安全性試驗(yàn)

（General Safety Test，GST）（檢測(cè)外來有毒污染物）加以描述。雖然一些生物制品豁免進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)，但疫苗卻不能豁免。1998年FDA頒布了一項(xiàng)生物制品一般安全性要求修訂本，增加了對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品豁免進(jìn)行GST試驗(yàn)的法規(guī)和一項(xiàng)生產(chǎn)者可以要求豁免進(jìn)行GST試驗(yàn)的行政程序。但卻受到了很大的負(fù)面評(píng)論。因此，F(xiàn)DA于1998年8月撤銷了對(duì)豁免GST試驗(yàn)的行政程序。2003年FDA再次對(duì)該法規(guī)進(jìn)行修訂，生產(chǎn)者可以提出豁免進(jìn)行GST試驗(yàn)請(qǐng)求。但該請(qǐng)求必須在生物制品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)提出或者在注冊(cè)申請(qǐng)的補(bǔ)充申請(qǐng)中提出，申請(qǐng)者還要提供充足的信息。

3 動(dòng)物試驗(yàn)的替代試驗(yàn)

生產(chǎn)商需要根據(jù)產(chǎn)品特性提供充足的數(shù)據(jù)以支持該替代試驗(yàn)可以充分驗(yàn)證其預(yù)期結(jié)果，且必須提出補(bǔ)充申請(qǐng)，提供數(shù)據(jù)證明其不會(huì)影響產(chǎn)品的安全性或有效性。

4 結(jié)語

許多以動(dòng)物為基礎(chǔ)的試驗(yàn)被用于確保疫苗的安全性和有效性，且已取得大量的數(shù)據(jù)支持。疫苗市場(chǎng)是全球化的，因此，生產(chǎn)商一直在探討替代性試驗(yàn)是否可以被監(jiān)管部門接受。監(jiān)管部門可以靈活的采納上述替代試驗(yàn)，并同生產(chǎn)商一起努力用可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)探索替代試驗(yàn)的可行性。