張舒宜 丁曉東 范建高

非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）現(xiàn)已成為肝臟移植愈來(lái)愈重要的基礎(chǔ)肝病。鑒于晚期NASH患者常并存多種影響肝移植轉(zhuǎn)歸的臨床問(wèn)題，而至今尚無(wú)針對(duì)NASH患者進(jìn)行肝移植的評(píng)估和治療指南。為此英國(guó)移植學(xué)會(huì)（British Transplant Society，BTS）邀請(qǐng)相關(guān)專家制定指南以指導(dǎo)肝移植前后NASH患者的處理。指南由伯明翰大學(xué)肝病專家Newsome和BTS標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)主席Andrews執(zhí)筆，Henriksen，Day和Thorburn等來(lái)自肝臟、心血管、重癥監(jiān)護(hù)、移植外科、內(nèi)分泌、兒科等多學(xué)科專家參與。電子數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)檢索至2010年11月，并參考包含來(lái)自英國(guó)肝臟基金會(huì)和患者的相關(guān)資料。初稿于2011年3月在BTS網(wǎng)站公示并咨詢BTS理事會(huì)成員意見(jiàn)，2011年4月定稿。2012年1月10日《消化道》（Gut）在線發(fā)表的《NASH患者肝移植指南》獲得了英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)、英國(guó)肝臟研究學(xué)會(huì)和英國(guó)國(guó)民健康服務(wù)血液和移植中心的批準(zhǔn)，并計(jì)劃2015年對(duì)該指南進(jìn)行修訂。

該指南代表了英國(guó)肝臟病學(xué)、器官移植學(xué)及相關(guān)專業(yè)專家的共識(shí)和編寫時(shí)所能獲得證據(jù)的概況。然而，許多推薦意見(jiàn)的證據(jù)薄弱（C類）。文章提供的信息是現(xiàn)有證據(jù)和最佳處理方式的總結(jié)，作者和BTS對(duì)任何錯(cuò)誤和疏漏均不負(fù)責(zé)。指南的本意并非為了制定規(guī)則或定義標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，負(fù)責(zé)治療的醫(yī)生應(yīng)按藥物生產(chǎn)商提供的相關(guān)信息核對(duì)藥物劑量。

該指南中的每項(xiàng)推薦意見(jiàn)都評(píng)估了證據(jù)的質(zhì)量和推薦強(qiáng)度。證據(jù)的質(zhì)量：A級(jí)，數(shù)據(jù)來(lái)自多個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)或薈萃分析；B級(jí)，數(shù)據(jù)來(lái)自單個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)或非隨機(jī)研究；C級(jí)，專家意見(jiàn)、病例報(bào)道或標(biāo)準(zhǔn)化的治療。推薦強(qiáng)度：Ⅰ類，有證據(jù)表明或廣泛認(rèn)可某項(xiàng)評(píng)估/操作或治療是有利和有效的。Ⅱ類，對(duì)一項(xiàng)評(píng)估、操作或治療有反對(duì)的證據(jù)或不同意見(jiàn)；Ⅱa，證據(jù)/觀點(diǎn)支持有效性；Ⅱb，證據(jù)/觀點(diǎn)不能很好地支持有效性。Ⅲ類，有證據(jù)表明或廣泛認(rèn)可某項(xiàng)評(píng)估/操作或治療是無(wú)效的，在某些病例中有害。當(dāng)前有關(guān)NASH患者肝移植評(píng)估的數(shù)據(jù)幾乎缺乏。因此，大部分推薦都是II類或III類和C級(jí)證據(jù)。

NASH相關(guān)肝硬化的肝移植適應(yīng)證：1.NASH的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括臨床和肝活檢組織學(xué)改變支持NASH，以及組織學(xué)診斷隱源性肝硬化但臨床表現(xiàn)（肝移植前存在3項(xiàng)及3項(xiàng)以上代謝綜合征組分）符合NASH（C級(jí)，Ⅰ類）。2.NASH相關(guān)肝硬化患者無(wú)論是肝病處于終末期還是出現(xiàn)肝細(xì)胞癌，其在移植名單上的排序應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范（C級(jí)，Ⅰ類）。

NASH患者接受肝移植的手術(shù)危險(xiǎn)評(píng)估：3.NASH肝硬化本身不是肝移植圍手術(shù)期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，但需警惕其心血管危險(xiǎn)，因?yàn)镹ASH患者并存多種心血管危險(xiǎn)因素，且可能需進(jìn)一步的無(wú)創(chuàng)性檢查（C級(jí)，Ⅰ類）。4.所有NASH患者都應(yīng)進(jìn)行術(shù)前危險(xiǎn)度分層，以除外有癥狀的冠狀動(dòng)脈疾病，并判斷有無(wú)器質(zhì)性心臟病、左心功能不全和肺動(dòng)脈高壓（C級(jí)，Ⅰ類）。5.對(duì)于不能完成四項(xiàng)工作活動(dòng)的代謝當(dāng)量（metabolic equivalence of tasks，METs）或至少有一個(gè)中度危險(xiǎn)因素的患者，需做進(jìn)一步的心臟檢查（C級(jí)，Ⅰ類）。6.移植中心需引進(jìn)對(duì)評(píng)估肝病患者有經(jīng)驗(yàn)和興趣的心臟科醫(yī)生（C級(jí)，Ⅰ類）。7.應(yīng)盡早與心臟科醫(yī)生討論這些中度危險(xiǎn)組人群：可能存在心源性胸痛的患者；確診冠心病并在接受治療或曾做過(guò)冠狀動(dòng)脈重建術(shù)的患者（C級(jí)，Ⅰ類）。8.目前沒(méi)有充分證據(jù)推薦對(duì)正準(zhǔn)備進(jìn)行肝移植評(píng)估的NASH患者做心臟負(fù)荷試驗(yàn)，負(fù)荷試驗(yàn)的選擇一定程度上取決于當(dāng)?shù)貙＜业慕?jīng)驗(yàn)（C級(jí)，Ⅰ類）。9.無(wú)頑固性腹水的患者在肝移植前應(yīng)考慮使用比索洛爾等選擇性β受體阻滯劑，應(yīng)用時(shí)需逐步加量且不要在圍手術(shù)期突然開(kāi)始使用。對(duì)于已使用普萘洛爾或卡維地洛預(yù)防靜脈曲張破裂出血的患者應(yīng)繼續(xù)服用這些非選擇性藥物（B級(jí)，Ⅱa類）。10.對(duì)于沒(méi)有服用他汀的患者應(yīng)考慮用普伐他汀，而已使用者則應(yīng)繼續(xù)使用普伐他汀。普伐他汀最好在手術(shù)前一周開(kāi)始使用。肝移植患者應(yīng)避免應(yīng)用辛伐他汀和阿托伐他汀，因其與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）存在相互作用（B級(jí)，Ⅰ類）。

肝移植期間營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估和管理：11.雖然體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＞40kg/m2有可能增加術(shù)后及長(zhǎng)期死亡率，但并無(wú)證據(jù)支持肝移植患者存在BMI上限。需考慮腹水和周圍性水腫對(duì)BMI的影響（C級(jí)，Ⅱa類）。12.終末期失代嘗性肝病患者不推薦減輕體重，因可能導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良（C級(jí)，Ⅲ類）。13.代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌患者在等待肝移植期間可嘗試減輕體重（C級(jí)，Ⅱ類）。14.包括BMI增加在內(nèi)的所有可能接受肝移植的NASH患者，都應(yīng)請(qǐng)營(yíng)養(yǎng)專家評(píng)估。如果存在營(yíng)養(yǎng)不良則應(yīng)及時(shí)糾正（C級(jí)，Ⅰ類）。15.準(zhǔn)備行肝移植患者的飲食評(píng)估應(yīng)包括握力、人體學(xué)指標(biāo)和/或主觀整體評(píng)價(jià)，以客觀判斷患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)并決定是否需要額外補(bǔ)充（B級(jí)，Ⅰ類）。16.如果患者仍在肝移植候選名單上，則應(yīng)每年評(píng)估膳食營(yíng)養(yǎng)狀況（B級(jí)，Ⅰ類）。

NASH患者肝移植的外科意見(jiàn)：17.對(duì)于嚴(yán)重的或頑固性的肥胖患者以及肝移植后NASH復(fù)發(fā)的患者，在肝移植手術(shù)時(shí)需考慮減肥手術(shù)（C級(jí)，Ⅱa類）。18.建議給嚴(yán)重的病理性肥胖或減肥治療失敗的受者以及合并肝纖維化的進(jìn)展性NASH供體進(jìn)行減肥手術(shù)（C級(jí)，Ⅱa類）。

圍手術(shù)期的監(jiān)測(cè)：19.當(dāng)手術(shù)危險(xiǎn)有可能增加時(shí)，尚無(wú)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示術(shù)中監(jiān)測(cè)心排出量有益，因此無(wú)相關(guān)推薦意見(jiàn)（B級(jí)，Ⅱ類）。20.不管是何種病因的患者，移植術(shù)后早期血糖控制目標(biāo)都是6～10mmol/L（A級(jí)，Ⅱ類）。21.如果在移植術(shù)前就開(kāi)始了他汀治療，則應(yīng)在術(shù)后階段繼續(xù)使用他汀類藥物（B級(jí)，Ⅱ類）。

免疫抑制：22.NASH患者移植后在用CNI和抗代謝藥物抑制免疫時(shí)，應(yīng)考慮給予無(wú)類固醇治療的方案或早期撤出類固醇（3個(gè)月內(nèi)）的治療方案。無(wú)類固醇方案的誘導(dǎo)治療可考慮用抗胸腺細(xì)胞球蛋白或白介素2受體拮抗劑（B級(jí)，Ⅱa類）。23.他克莫司濃度應(yīng)維持在5～8ng/ml，以減少對(duì)腎功能和血脂的影響?？勾x藥物首選麥考酚酯，以減少他克莫司的劑量（B級(jí)，Ⅱa類）。24.密切隨訪以早期發(fā)現(xiàn)及治療移植和免疫抑制的不良反應(yīng)，例如體重增加、高血壓、高脂血癥、糖尿病和腎功能損害，以預(yù)防NASH復(fù)發(fā)（C級(jí)，Ⅰ類）。

NASH患者的術(shù)后監(jiān)測(cè)與疾病復(fù)發(fā)：25.對(duì)患者被切除的肝臟進(jìn)行病理評(píng)估以證實(shí)與晚期NASH相符的病理特征并排除其他原因的肝?。–級(jí)，Ⅰ類）。26.肝活檢的主要目的是進(jìn)行肝組織病理學(xué)診斷和分期。如果NASH是唯一或主要的病變，用Kleiner分級(jí)對(duì)移植肝活檢組織進(jìn)行評(píng)分。為確保結(jié)果的可重復(fù)性，移植中心應(yīng)審查其他地方所做的肝活檢標(biāo)本（C級(jí)，Ⅰ類）。27.肝移植后的隨訪應(yīng)包括術(shù)后第1年的超聲檢查，以后每隔2年超聲隨訪以篩查脂肪肝（C級(jí)，Ⅱa類）。28.移植后超聲檢出的脂肪肝患者即使肝功能正常，也應(yīng)作肝活檢判斷是否疾病復(fù)發(fā)。如無(wú)其他特殊情況，則每3年做一次肝活檢（C級(jí)，Ⅱa類）。

NASH患者移植后的處理：29.移植后應(yīng)通過(guò)相關(guān)建議和藥物或支持措施將患者的BMI控制在25kg/m2之內(nèi)。酌情將調(diào)整飲食、增加鍛煉以及藥物和外科治療結(jié)合起來(lái)（C級(jí)，Ⅰ類）。30.移植后患者應(yīng)接受糖尿病篩查，一旦發(fā)現(xiàn)糖尿病則定期監(jiān)測(cè)并發(fā)癥。應(yīng)根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生醫(yī)療質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)優(yōu)化血糖控制（A級(jí)，Ⅰ類）。31.NASH患者肝移植術(shù)后，包括血壓、血脂、糖化血紅蛋白在內(nèi)的心血管疾病危險(xiǎn)因素應(yīng)每半年監(jiān)測(cè)一次，以減少心血管事件發(fā)生率（C級(jí)，Ⅰ類）。32.血壓控制目標(biāo)是140/90mmHg，糖尿病和/或腎功能不全者血壓應(yīng)低于130/80mmHg（A級(jí)，Ⅰ類）。33.降血壓藥物可考慮使用鈣通道阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，因其可能有抗肝纖維化的額外作用（C級(jí)，Ⅱ類）。34.建議血液低密度脂蛋白膽固醇的目標(biāo)值為＜2.6mmol/L，因?yàn)楦我浦不颊?0年心血管事件發(fā)生率大于20%。推薦使用普伐他汀和依折麥布，它們與CNI無(wú)相互作用（C級(jí)，Ⅱa類）。

NASH患者肝移植：35.必須提高患者對(duì)肝病及其病因的認(rèn)識(shí)，以改善預(yù)后和減少患者的痛苦經(jīng)歷（未分級(jí)）。36.作為綜合治療的一部分，應(yīng)告知患者NASH相關(guān)心血管疾病的危害，指導(dǎo)其飲食和鍛煉（未分級(jí)）。37.在肝移植手術(shù)前后給患者提供心理和情緒方面的咨詢及幫助，并提供機(jī)會(huì)讓患者在術(shù)后給移植小組做匿名反饋（未分級(jí)）。

[1]Newsome PN，Allison ME，Andrews PA，et al.Guidelines for liver transplantation for patients with non-alcoholic steatohepatitis.Gut，2012，gutjnl-2011-300886.