盧 彬，陸洪光

[J Pract Dermatol, 2012, 5(6):351-354]

1 瘢痕疙瘩的病因、流行病學(xué)和診斷

瘢痕疙瘩是皮膚外傷后的一種非正常愈合。瘢痕疙瘩臨床表現(xiàn)為隆起性斑塊或丘疹，面積超過原發(fā)傷口邊界，不能自發(fā)消退，切除后易復(fù)發(fā)。瘢痕疙瘩病程包括3個階段：①炎癥期（開始3～10 d）；②增生期（10～14 d）；③成熟期（2周～1年）。

瘢痕疙瘩的病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚，皮膚類型、外傷、局部炎癥是引起瘢痕疙瘩的最常見原因。皮膚顏色是發(fā)生瘢痕疙瘩的最主要因素之一，膚色黑的人比膚色淺的人發(fā)病率高15～20倍，可能與促黑素激素（melanocyte stimulating hormone，MSH）異常有關(guān)[1]。損傷也是瘢痕疙瘩的發(fā)病因素之一，瘢痕疙瘩幾乎均源于局部皮膚損傷，手術(shù)、耳朵穿孔、燒傷、撕裂傷、擦傷、文身、種痘、昆蟲叮咬等均可引起瘢痕疙瘩，燒傷又是其中最危險(xiǎn)因素之一。損傷長期不愈是促進(jìn)因素，如果上皮愈合時(shí)間＞10～14 d，發(fā)生瘢痕疙瘩的可能性極大。傷口的張力、局部炎癥也是瘢痕疙瘩的發(fā)病原因，因此痤瘡、水痘、毛囊炎容易引起瘢痕疙瘩，而以痤瘡性瘢痕疙瘩最常見。瘢痕疙瘩有遺傳傾向，一家系研究證明瘢痕疙瘩是常染色體顯性遺傳，易感基因是2q23和7q11[2]。

有研究顯示，黑種人和西班牙人的瘢痕疙瘩發(fā)病率為4.5%～16%。一項(xiàng)回顧性研究表明，中國人瘢痕疙瘩的發(fā)病率高于馬來西亞人和印度人[3]。瘢痕疙瘩的男女發(fā)病率相同，任何年齡均可發(fā)生，10～30歲為好發(fā)年齡。青春期和懷孕期激素水平升高，瘢痕疙瘩的發(fā)病率也相應(yīng)增加。

瘢痕疙瘩的診斷相對簡單，根據(jù)臨床表現(xiàn)即可明確診斷，但需與肥大性瘢痕鑒別。瘢痕疙瘩超過損傷原發(fā)邊界，不能自發(fā)消退，部分甚至不斷生長，切除后常復(fù)發(fā)。肥大性瘢痕局限于損傷部位，?？梢噪S著時(shí)間消退。瘢痕疙瘩常在外傷后3個月甚至1年內(nèi)出現(xiàn)，而肥大性瘢痕常在外傷后1個月內(nèi)出現(xiàn)。

2 瘢痕疙瘩的治療

瘢痕疙瘩治療困難，現(xiàn)有的治療方法不但不能使瘢痕疙瘩完全治愈和預(yù)防復(fù)發(fā)，且或多或少有不良反應(yīng)。一線治療包括局部糖皮質(zhì)激素治療、硅膠治療、壓力性治療、冷凍治療，但是這些治療方面的研究大都缺少有效的隨訪資料。上述治療方法失敗后可以考慮手術(shù)治療，術(shù)后局部應(yīng)輔以糖皮質(zhì)激素注射、覆硅膠膜、或脈沖激光治療。激光是治療瘢痕疙瘩的一種新興方法，未來應(yīng)用前景可能較好。

2.1 局部藥物注射治療瘢痕疙瘩

許多藥物可以局部注射治療瘢痕疙瘩，有的應(yīng)用于臨床取得了較好的療效，有的正處于臨床試驗(yàn)階段。多種藥物局部聯(lián)合治療比單一用藥效果更好。

2.1.1 糖皮質(zhì)激素 局部注射糖皮質(zhì)激素是預(yù)防和治療瘢痕疙瘩的有效方法。作用機(jī)制可能是糖皮質(zhì)激素抑制炎癥和細(xì)胞的有絲分裂，增加瘢痕的血管收縮，有效減少瘢痕[4,5]。曲安奈德是常用的治療瘢痕疙瘩的糖皮質(zhì)激素，10～40 mg/ml皮損內(nèi)注射，注射至真皮中層。如果注射部位靠近表皮或注射到表皮內(nèi)，會引起表皮萎縮；注射部位在真皮中層下方則效果不佳。一般3～4周注射1次。具體治療時(shí)間和治療總量取決于瘢痕大小、治療效果和不良反應(yīng)。一般2～3個療程起效，最長可以治療6個療程或更長。有效率為50%～100%，復(fù)發(fā)率為9%～50%。新發(fā)瘢痕比陳舊性瘢痕效果更好。常見不良反應(yīng)有疼痛、局部皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張和色素脫失。糖皮質(zhì)激素局部注射時(shí)加用利多卡因可以減少疼痛。注射前對瘢痕疙瘩進(jìn)行冷凍，可以使瘢痕軟化，治療效果更佳[6]。

2.1.2 氟尿嘧啶 局部注射氟尿嘧啶可以避免局部注射糖皮質(zhì)激素引起的組織萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張，相對來說比較安全。一般用法是氟尿嘧啶50 mg/ml局部注射，每周2～3次。氟尿嘧啶與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合局部注射比單用糖皮質(zhì)激素或氟尿嘧啶效果更佳，并且可以減少不良反應(yīng)[7]。氟尿嘧啶、糖皮質(zhì)激素和激光聯(lián)合治療瘢痕疙瘩起效快，治愈率明顯增加，復(fù)發(fā)減少[8]。三者聯(lián)合治療的不良反應(yīng)少，常見不良反應(yīng)為色素沉著和潰瘍。

2.1.3 博來霉素 與局部注射糖皮質(zhì)激素相比，局部注射博來霉素對面積＞100 mm2的瘢痕疙瘩效果更好[9]。標(biāo)準(zhǔn)用法是0.1 ml（150萬U/ml）局部注射，可以皮損內(nèi)注射或者2～6個部位多點(diǎn)注射，最大劑量6 ml[9-11]。多點(diǎn)注射比較安全，有效率為84%。不良反應(yīng)有局部色素沉著和血管痙攣，如果長期使用還可以引起肺纖維化，如果治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止使用[12]。

2.1.4 干擾素 有文獻(xiàn)報(bào)道局部注射干擾素α-2b對瘢痕疙瘩有效，具體用法為150萬U局部注射，每日2次，連用4 d。9 d后瘢痕疙瘩縮小50%，療效優(yōu)于皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素[10]。局部注射干擾素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素局部注射效果更佳，尤其對于位置深在的大瘢痕疙瘩[13]。但也有局部注射干擾素治療瘢痕疙瘩無效的文獻(xiàn)報(bào)道[14]。局部注射干擾素的不良反應(yīng)為注射部位疼痛、費(fèi)用高。

2.1.5 其他 局部注射維拉帕米通過減少膠原蛋白治療瘢痕疙瘩，可能是一種安全的替代糖皮質(zhì)激素的療法。局部注射維拉帕米聯(lián)合應(yīng)用硅膠膜可能效果更佳[15]。該方法現(xiàn)仍處于試驗(yàn)階段，需要更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證它的臨床應(yīng)用價(jià)值。局部注射某些生長因子和細(xì)胞因子治療瘢痕疙瘩，如堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor）、轉(zhuǎn)移生長因子β（TGF-β）、白介素10（IL-10）、脯氨酰4-羥化酶抑制因子（prolyl 4-hydroxylase inhibitors）和組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制因子（tissue transglutaminase inhibitors）等。也有局部注射肉毒毒素、膠原酶、透明質(zhì)酸治療瘢痕疙瘩的相關(guān)研究，但是缺少足夠的證據(jù)證明其療效。

2.2 硅膠治療瘢痕疙瘩

硅膠治療瘢痕疙瘩的機(jī)制不完全清楚，可能是硅膠包裹封閉后導(dǎo)致角質(zhì)層的水合作用，同時(shí)增加了瘢痕內(nèi)的氧壓力，致使瘢痕變軟和變平[16]。肥大細(xì)胞可能是硅膠的靶細(xì)胞，硅膠減少肥大細(xì)胞數(shù)量，增加瘢痕內(nèi)成纖維細(xì)胞的Fas抗原表達(dá)。但是這些相關(guān)研究仍需大樣本的臨床對照試驗(yàn)來證實(shí)。現(xiàn)市面上已有多種硅膠成品，市售的有乳膏、凝膠、硅膠膜、硅膠帶、噴霧、泡沫等，甚至有硅膠做成的衣服在售。此種方法不能用于開放性傷口，應(yīng)在皮膚愈合后立即使用。每天使用12～24 h，持續(xù)2～3個月。硅膠膜應(yīng)該每天用中性肥皂和清水清洗，如果破裂應(yīng)停止使用。硅膠治療瘢痕疙瘩的不良反應(yīng)是可能引起瘢痕、治療時(shí)間長[17]。所以硅膠治療瘢痕疙瘩的效果仍需進(jìn)一步觀察，并且還有研究表明硅膠和非硅膠基質(zhì)間的治療效果無明顯差異[18]。

2.3 壓力性療法治療瘢痕疙瘩

皮膚在燒傷愈合的過程中局部使用彈力繃帶可以預(yù)防燒傷后瘢痕疙瘩的發(fā)生，推薦壓力20～40 mmHg，每天24 h，連續(xù)使用6～12個月。術(shù)后壓力療法是防止瘢痕疙瘩產(chǎn)生很重要的方法，需要因人而設(shè)計(jì)。

2.4 手術(shù)治療瘢痕疙瘩

如果硅膠和局部注射糖皮質(zhì)激素治療瘢痕疙瘩12個月后未見療效，可以考慮手術(shù)治療。但是除了耳垂部的瘢痕疙瘩較少復(fù)發(fā)外，其他部位的瘢痕疙瘩僅采用手術(shù)切除其復(fù)發(fā)率為50%～100%，復(fù)發(fā)后瘢痕組織生長更明顯。手術(shù)治療可以完全切除瘢痕，研究表明部分瘢痕疙瘩切除后可以有效的預(yù)防瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)，但是缺少有力的證據(jù)。建議手術(shù)后局部注射糖皮質(zhì)激素，可以減少50%的復(fù)發(fā)率。一般是在切口邊緣注射糖皮質(zhì)激素，每周1次，連用2～5周，或者每月1次，連用3～6個月。該治療方法不良反應(yīng)少，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)為瘙癢、疼痛、觸痛以及繼發(fā)感染，但是患者大都能耐受，對治療結(jié)果較滿意[19]。手術(shù)切除、糖皮質(zhì)激素局部注射和硅膠膜聯(lián)合治療瘢痕疙瘩效果更佳，13個月的復(fù)發(fā)率僅為12.5%，但是治療時(shí)間長。

2.5 冷凍治療瘢痕疙瘩

液氮冷凍治療瘢痕疙瘩有效率可達(dá)66%～75%。對較小的瘢痕疙瘩可采用冷凍治療，如痤瘡引起的瘢痕疙瘩。冷凍聯(lián)合皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素可能有協(xié)同作用，比單用冷凍治療效果更好。其原理可能是液氮冷凍可以軟化瘢痕疙瘩，易于藥物注射，使藥物均一的擴(kuò)散到病變組織中。冷凍可引起局部水腫和細(xì)胞破壞，導(dǎo)致組織密度和纖維組織減少[20]。皮損內(nèi)冷凍效果可能更好、不良反應(yīng)更少[21]。主要不良反應(yīng)有水皰、色素脫失、愈合延遲、感染。

2.6 激光治療瘢痕疙瘩

瘢痕疙瘩可以采用激光治療。曾經(jīng)有作者采用二氧化碳激光治療瘢痕疙瘩，但療效不佳，且復(fù)發(fā)率高達(dá)90%，因此不推薦使用二氧化碳激光治療瘢痕疙瘩。585 nm染料脈沖激光治療瘢痕疙瘩效果較好，比二氧化碳激光的血管特異性更高，有效率為57%～83%。研究表明激光治療胸前部瘢痕疙瘩可以明顯改善紅斑、瘙癢以及瘢痕厚度，癥狀的改善可以持續(xù)6個月。激光治療瘢痕疙瘩的作用機(jī)制可能是激光作用于瘢痕內(nèi)的微血管，減少紅斑和瘙癢，且能減少瘢痕組織內(nèi)的轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-beta1，TGF-β1），上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表達(dá)。但也有研究對激光治療瘢痕疙瘩的效果提出異議，認(rèn)為激光并不能明顯減少瘢痕疙瘩的厚度，且治療后很快復(fù)發(fā)[22]。激光聯(lián)合糖皮質(zhì)激素局部注射可以明顯提高療效。激光治療瘢痕疙瘩的缺點(diǎn)是治療費(fèi)用高，需要專業(yè)人員操作。

2.7 放射療法治療瘢痕疙瘩

放射療法可單獨(dú)、也可與手術(shù)聯(lián)合治療瘢痕疙瘩?；颊咭话闶窃谛g(shù)后24 h接受放療，對于嚴(yán)重的瘢痕疙瘩效果好，復(fù)發(fā)率為9%～72%。療效取決于放療的總劑量，最好的治療方法是短期高劑量，生物效應(yīng)劑量（biologically effective doses，BED）至少30～40 Gy，可以有效防止術(shù)后瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)。也可使用放射性核素90鍶近距離放療（Brachy radiotherapy），復(fù)發(fā)率較低，效果較好[23]。放療與手術(shù)切除聯(lián)合治療瘢痕疙瘩療效更佳。但是目前對放療治療瘢痕疙瘩的爭議很大，因?yàn)轳：鄹泶癖旧砭褪且环N良性腫瘤，而放療有致癌性。因此在臨床上選擇放射療法治療瘢痕疙瘩仍存在爭議，但是迄今未見放療治療瘢痕疙瘩出現(xiàn)癌變的文獻(xiàn)報(bào)道，安全性相對較好[24]。不良反應(yīng)有皮膚發(fā)紅、脫屑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、持久性的膚色改變，泛發(fā)性色素脫失[24]。

2.8 外用藥物治療瘢痕疙瘩

2.8.1 咪喹莫特 咪喹莫特軟膏局部外用于術(shù)后切口部位，有防止術(shù)后復(fù)發(fā)的作用。作用機(jī)制可能是咪喹莫特提高局部免疫細(xì)胞因子，如干擾素、腫瘤壞死因子、白介素等。術(shù)后局部外用咪喹莫特治療瘢痕疙瘩6～9個月后，平均復(fù)發(fā)率僅有28%，在張力低的皮膚（如耳垂部位）效果更佳，復(fù)發(fā)率僅為2.9%[25]。具體用法為每兩晚外用1次，術(shù)后連用8周。不良反應(yīng)為局部有刺激和色素沉著。停用后瘢痕疙瘩可能會復(fù)發(fā)。

2.8.2 維生素 維生素E有抗氧化作用，可用其抗氧化作用預(yù)防瘢痕，但維生素E局部外用治療瘢痕疙瘩的療效還有待觀察，部分患者外用維生素E治療瘢痕疙瘩后引起接觸性皮炎。

2.8.3 洋蔥提取物 洋蔥提取物制成凝膠可用于瘢痕疙瘩治療，但是無可信證據(jù)表明它可以改善瘢痕的厚度、紅斑或瘙癢。復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠含有洋蔥提取物和肝素，有研究表明這種物質(zhì)效果類似糖皮質(zhì)激素，能改善瘢痕的厚度和瘙癢，但仍缺乏可信的證據(jù)[26]。草藥或中成藥軟膏可能對新鮮的瘢痕有效，而對陳舊性瘢痕效果不明顯。脂質(zhì)體包被的干擾素α-2b軟膏可減少瘢痕，但結(jié)果仍值得懷疑。

3 瘢痕疙瘩的預(yù)防

盡量避免外傷，外傷后應(yīng)嚴(yán)格遵循外傷的處理原則。小傷口的治療目的是使上皮生長，盡快愈合。任何可以促進(jìn)皮膚愈合、減少皮膚張力的方法均可以減少瘢痕疙瘩的發(fā)生率，膚色深的人應(yīng)避免穿耳洞及類似行為。如果穿了耳洞，應(yīng)配帶壓力性耳環(huán)，預(yù)防瘢痕疙瘩的產(chǎn)生。術(shù)前應(yīng)了解患者是否為瘢痕體質(zhì),瘢痕疙瘩的潛在誘發(fā)因素，如長時(shí)間的傷口不愈合、切口縫合張力過大等。如果有瘢痕體質(zhì)的患者必須手術(shù)，應(yīng)于術(shù)后立即局部注射糖皮質(zhì)激素。

4 結(jié)語

瘢痕疙瘩是一種皮膚組織的過度增生反應(yīng)，易發(fā)生瘢痕疙瘩的患者年齡常＜30歲，有遺傳傾向，且膚色深的人易發(fā)生瘢痕疙瘩。中國人相對其他亞洲人更易發(fā)生瘢痕疙瘩。胸前部、肩部和上臂、耳垂、面頰是好發(fā)部位。瘢痕疙瘩一旦形成,治療困難，復(fù)發(fā)率高。有研究表明，硅膠、彈性繃帶以及局部注射糖皮質(zhì)激素等治療有效。局部糖皮質(zhì)激素、硅膠、壓力性療法、冷凍、激光治療是一線治療方法，如果上述治療方法無效可以考慮行手術(shù)切除和放療，但是術(shù)后應(yīng)輔以局部注射糖皮質(zhì)激素、硅膠膜、或者脈沖激光治療。兩種或幾種方法聯(lián)合治療瘢痕疙瘩有協(xié)同作用，療效比單一治療更佳，復(fù)發(fā)率更低。最終選擇哪種方法治療取決于瘢痕疙瘩的大小和位置、患者年齡、復(fù)發(fā)率、患者對美容的需求、臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。因此，在治療前應(yīng)征求患者的意見，給出建議，制定最佳治療方案。

[1]Butler PD, Longaker MT, Yang GP. Current progress in keloid research and treatment [J]. J Am Coll Surg, 2008, 206(4):731-741.

[2]Marneros AG, Norris JEC, Watanabe S, et al. Genome scans provide evidence for keloid susceptibility loci on chromosomes 2q23 and 7p11 [J]. J Invest Dermatol, 2004, 122(5):1126-1132.

[3]Alhady SM, Sivanantharajah K. Keloids in various races. A review of 175 cases [J]. Plast Reconstr Surg, 1969, 44(6): 564-566.

[4]Ardehali B,Nouraei SA, Van Dam H, et al. Objective assessment of keloid scars with three-dimensional imaging: quantifying response to intralesional steroid therapy [J]. Plast Reconstr Surg, 2007,119(2):556-561.

[5]Muneuchi G, Suzuki S, Onodera M, et al. Long-term outcome of intralesional injection of triamcinolone acetonide for the treatment of keloid scars in Asian patients [J]. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg, 2006, 40(2):111-116.

[6]Layton AM. A review on the treatment of acne vulgaris [J]. Int J Clin Pract, 2006, 60(1):64-72.

[7]Davison SP, Dayan JH, Clemens MW. Clemens, et al. Efficacy of intralesional 5-fluorouracil and triamcinolone in the treatment of keloids [J]. Aesthet Surg J, 2009, 29(1):40-46.

[8]Asilian A, Darougheh A, Shariati F. New combination of triamcinolone,5-Fluorouracil, and pulsed-dye laser for treatment of keloid and hypertrophic scars [J]. Dermatol Surg, 2006, 32(7): 907-915.

[9]Naeini FF, Najafian J, Ahmadpour K. Bleomycin tattooing as a promising therapeutic modality in large keloids and hypertrophic scars [J]. Dermatol Surg, 2006, 32(8):1023-1029.

[10]Atiyeh BS. Nonsurgical management of hypertrophic scars: evidencebased therapies, standard practices, and emerging methods [J].Aesthetic Plast Surg, 2007, 31(5):468-492.

[11]Aggarwal H, Saxena A, Lubana PS, et al. Treatment of keloids and hypertrophic scars using bleom [J]. J Cosmet Dermatol, 2008,7(1):43-49.

[12]Yamamoto T. Bleomycin and the skin [J]. Br J Dermatol, 2006,155(5):869-875.

[13]Lee JH, Kim SE, Lee AY. Effects of interferon-alpha2b on keloid treatment with triamcinolone acetonide intralesional injection [J]. Int J Dermatol, 2008, 47(2):183-186.

[14]Davison SP, Mess S, Kauffman LC, et al. Ineffective treatment of keloids with interferon alpha-2b [J]. Plast Reconstr Surg, 2006,117(1):247-252.

[15]D'Andrea F, Brongo S, Ferraro G, et al. Prevention and treatment of keloids with intralesional verapamil [J]. Dermatology, 2002,204(1):60-62.

[16]Mustoe TA. Evolution of silicone therapy and mechanism of action in scar management [J]. Aesthetic Plast Surg, 2008, 32(1): 82-92.

[17]O'Brien L. Pandit A. Silicon gel sheeting for preventing and treating hypertrophic and keloid scars [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2006,25(1):CD003826.

[18]de Oliveira GV, Nunes TA, Magna LA, et al. Silicone versus nonsilicone gel dressings: a controlled trial[J]. Dermatol Surg, 2001,27(8):721-726.

[19]Park TH, Seo SW, Kim JK, et al. Management of chest keloids [J]. J Cardiothorac Surg, 2011, 13(6):49-49.

[20]Sharma S, Bhanot A, Kaur A, et al. Role of liquid nitrogen alone compared with combination of liquid nitrogen and intralesional triamcinolone acetonide in treatment of small keloids [J]. J Cosmet Dermatol, 2007, 6(4):258-261.

[21]Har-Shai Y, Brown W, Labbé D, et al. Intralesional cryosurgery for the treatment of hypertrophic scars and keloids following aesthetic surgery: the results of a prospective observational study [J]. Int J Low Extrem Wounds, 2008, 7(3):169-175.

[22]Shih PY, Chen HH, Chen CH, et al. Rapid recurrence of keloid after pulse dye laser treatment [J]. Dermatol Surg, 2008, 34(8): 1124-1127.

[23]Vivante H, Salgueiro MJ, Ughetti R, et al. 32P-patch contact brachyradiotherapy in the management of recalcitrant keloids and hypertrophic scars [J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 2007,73(5):336-339.

[24]Speranza G, Sultanem K, Muanza T. Descriptive study of patients receiving excision and radiotherapy for keloids [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008, 71(5):1465-1469.

[25]Chuangsuwanich A, Gunjittisomram S. The efficacy of 5% imiquimod cream in the prevention of recurrence of excised keloids [J]. J Med Assoc Thai, 2007, 90(7):1363-1367.

[26]Koc E, Arca E, Surucu B, et al. An open, randomized, controlled,comparative study of the combined effect of intralesional triamcinolone acetonide and onion extract gel and intralesional triamcinolone acetonide alone in the treatment of hypertrophic scars and keloids [J]. Dermatol Surg, 2008, 34(11):1507-1514.