牟 敏，吳剛明，孫廣運

(瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院麻醉科，四川 瀘州 646000)

急性肺損傷(Acute lung injury，ALI)是指機體在各種直接或間接致傷因素(如嚴重感染、休克、誤吸、創(chuàng)傷等)作用下，引起的以肺泡—毛細血管膜通透性增加為特征的肺部炎癥綜合征，其發(fā)病急而兇險，嚴重時可以發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)[1]。目前，關(guān)于 ALI的研究仍是醫(yī)學界一大熱點，雖取得了一定的成績，但仍然沒有有效的治療手段，ALI和ARDS的病死率仍居高不下(40%～60%)[2]。因此，進一步探索和深入研究ALI/ARDS的發(fā)病機制和病理生理，積極尋求有效的預(yù)防和治療手段具有非常重要的意義。近年來，隨著細胞學和分子學的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)廣泛分布著神經(jīng)性乙酰膽堿系統(tǒng)和非神經(jīng)性乙酰膽堿系統(tǒng)(Non-neuronal acetylcholine system,NNAs)，各自發(fā)揮不同的重要的生物學、生理學、病理學以及藥理學的作用[3]。目前，在臨床上，應(yīng)用抗膽堿能藥物作為ALI/ARDS治療的輔助手段之一，已取得了一些較好的成績，研究表明[4]，抗膽堿能藥可有效抑制中性粒細胞(PMN)等效應(yīng)細胞的活化，減少炎性因子(IL-1 IL-6 IL-8等)的釋放，減輕多種原因引起的急性肺損傷。本文主要就近年來抗膽堿能藥在治療急性肺損傷中的進展做一綜述。

1 急性肺損傷的發(fā)病機制

ALI/ARDS這一概念于1967年首次提出[5]，以進行性的呼吸困難和頑固性低氧血癥為主要病理特征，并伴有彌散性肺泡——毛細血管膜通透性增加。ALI/ARDS病情危重、發(fā)病急、致病環(huán)節(jié)多而復(fù)雜，是嚴重危害人類生命健康的疾患之一，關(guān)于其發(fā)病機制目前仍然不十分明確。以往的研究認為[6]，缺血/再灌注損傷生成的大量氧自由基及其脂質(zhì)過氧化作用在ALI/ARDS的發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要的作用；近年來，越來越多的研究證明，炎癥介質(zhì)及其介導(dǎo)的過度炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致ALI/ARDS的主要因素。

1.1 急性肺損傷與內(nèi)毒素 內(nèi)毒素是ALI/ARDS重要致病因子，其化學成分脂多糖(LPS)與其受體結(jié)合后，可以激活致炎細胞因子系統(tǒng)而介導(dǎo)機體過度炎癥反應(yīng)，引起急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征[7]。秦開秀等[8]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腹腔注射脂多糖后，肺組織中的IL-8、TNF-a等炎性介質(zhì)均明顯升高，也有研究證實，血中LPS水平的高低可以決定ARDS發(fā)生的危險性。

1.2 急性肺損傷與炎性介質(zhì) 在本質(zhì)上，ALI是發(fā)生在肺內(nèi)的一種過度性、失控性的炎癥反應(yīng)，主要表現(xiàn)為多種炎性細胞的激活，多種炎性介質(zhì)的釋放，共同形成的級聯(lián)放大瀑布樣的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致急性彌漫性肺損傷。其中，中性粒細胞(Polymorphonuclear neutrophil，PMN)、核因子-KB(NF-KB)、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a等在肺損傷的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的影響。

1.2.1 中性粒細胞(Polymorphonuclear neutrophil，PMN)PMN在ALI的發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用。PMN在各種炎性物質(zhì)(如脂多糖(LPS)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素(IL-1)等)的刺激作用下，在肺內(nèi)大量聚集、活化，釋放一系列損傷介質(zhì)(如蛋白水解酶、活性氧自由基等)，引起彌漫性肺泡損害，最終導(dǎo)致ALI。Wang等[9]相關(guān)實驗也證實，在LPS和OA所致的急性肺損傷動物模型中，發(fā)現(xiàn)大量PMN在肺內(nèi)聚集和浸潤。

1.2.2 核因子-KB(NF-KB)NF-KB是一種普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子，幾乎存在于體內(nèi)所有細胞，主要參與體內(nèi)許多炎性細胞及炎癥介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致臟器損傷，在炎癥反應(yīng)的細胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)中起重要作用[10]。Perkins等[11]研究發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)時，NF-KB與抑制蛋白I-KB結(jié)合成無活性的狀態(tài)存在于胞漿中，不具有調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的作用；創(chuàng)傷、LPS等胞外刺激能夠激活NF-KB，主要機制是蛋白激酶誘導(dǎo)I-KB發(fā)生磷酸化降解，I-KB/NF-KB二聚體解離，暴露NF-KB的核定位片段，NF-KB則轉(zhuǎn)移至胞核，與核內(nèi)有KB序列的DNA結(jié)合，進而發(fā)揮作用。Feng等[12]發(fā)現(xiàn)，在給鼠腹腔注射脂多糖幾小時后發(fā)現(xiàn)，細胞核內(nèi)核因子KB表達顯著增加，細胞漿內(nèi)I-KB表達顯著減低；羅真春等[13]也通過實驗證實，在給小鼠腹腔注射LPS后l h，小鼠肺組織NF-KB的表達明顯增加并迅速達到峰值。

1.2.3 炎性因子 在分子水平上，ALl主要表現(xiàn)為多種炎性細胞因子的激活和多種炎癥介質(zhì)的過度釋放，促炎抗炎反應(yīng)失衡；致炎介質(zhì)主要包括腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)、白細胞介(Iterlenkin，IL)中的IL-1、IL-6、IL-8等。

TNF-a等細胞因子的釋放及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在ALI的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[14]。TNF-a是引起ALI最重要的細胞炎性因子之一，在不同原因所致的ALI/ARDS動物模型中，均表現(xiàn)為TNF-a的含量升高[15-16]；脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)能有效刺激TNF-a的產(chǎn)生，研究表明[15]：在敗血癥時，用LPS刺激后，TNF-a含量明顯增多，并順次產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)。IL-1是另一種主要的促炎因子，與TNF-a一起共同啟動炎性反應(yīng)[17]；幾乎所有的有核細胞都可以產(chǎn)生IL-1；由LPS激活的外周血單核細胞主要分泌IL-1B，IL-1B可以刺激多種趨化因子的產(chǎn)生，如IL-8等，在ALI/ARDS時的炎性級聯(lián)反應(yīng)中占有主導(dǎo)位置。血液中活化的單核巨噬細胞是IL-6的主要來源,在手術(shù)，創(chuàng)傷、敗血癥等急性病癥和炎性介質(zhì)(LPS、IL-1B和TNF-a)的刺激下，IL-6產(chǎn)生明顯增加；臨床研究發(fā)現(xiàn)[18]：在ALI/ARDS患者血清中，IL-6的含量普遍增高。IL-8主要由單核細胞、巨噬細胞等細胞產(chǎn)生，是LPS直接刺激產(chǎn)量最高的趨化因子；早期研究發(fā)現(xiàn)：在ARDS發(fā)生發(fā)展過程中，IL-8是誘導(dǎo)PMN聚集的主要趨化因子，在ALI/ARDS中也起到重要作用。

2 急性肺損傷與抗膽堿藥

大量的臨床實踐和動物實驗都已證實，ALI/ARDS的病因之一是體內(nèi)乙酰膽堿大量釋放，迷走神經(jīng)高度興奮，肺微血管持續(xù)痙攣，肺毛細血管通透性增加而導(dǎo)致的肺微循環(huán)功的急性障礙。抗膽堿藥(山莨菪堿、長托寧等)能與M，N膽堿受體結(jié)合，抑制節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的平滑肌與腺體生理功能，對抗乙酰膽堿和其他擬膽堿藥物的毒蕈堿樣及煙堿樣作用，能有效阻斷迷走神經(jīng)效應(yīng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因子，改善微循環(huán)功能，減輕肺毛細血管的通透性，保護細胞作用，提高細胞對缺血、缺氧的耐受性。

同時，研究表明，抗膽堿能藥可有效抑制中性粒細胞(PMN)等效應(yīng)細胞的活化，減少炎性因子(IL-1 IL-6 IL-8等)的釋放，減輕多種原因引起的急性肺損傷[4]。

2.1 抗膽堿藥與中性粒細胞(Polymorphonuclear neutrophil，PMN) 以往的實驗證實：在內(nèi)毒素PLS誘導(dǎo)的大鼠ALI模型中，預(yù)先采用山莨著堿干預(yù)，發(fā)現(xiàn)肺組織髓過氧化物酶活性降低，PMN含量明顯減少，其主要機制可能與山莨菪堿能有效的抑制內(nèi)毒素性ALI大鼠PMN變形性下降，而PMN變形性下降則是ALI過程中PMN在肺內(nèi)扣押最重要的始動因素。

2.2 抗膽堿藥與肺微血管內(nèi)皮細胞(PMVEC) 山莨菪堿對ALI時肺微血管內(nèi)皮細胞和毛細血管通透性也會產(chǎn)生有利影響；研究發(fā)現(xiàn)，在油酸誘導(dǎo)的家兔ALI模型，用山莨菪堿干預(yù)后，可明顯降低肺含水量、肺體比值，提升氧分壓，其機制是山莨菪堿能改善肺微循環(huán)，抑制炎性介質(zhì)對血管內(nèi)皮、肺泡上皮的破壞，使肺泡-毛細血管通透性下降，減輕肺水腫。

2.3 抗膽堿藥與核因子-KB(NF-KB) 相關(guān)實驗提示，山莨菪堿可以阻斷抗膽堿藥與抑制蛋白的降解，抑制NF-kB轉(zhuǎn)移入核與DNA的組合，從而抑制NF-kB對炎性介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄激活；同時，曹鋒生等[19]也發(fā)現(xiàn)，在腦缺血/再灌注損傷時，采用長托寧干預(yù)，腦組織中的NF-kB的活化表達降低，從而有效的減輕缺血/再灌注時腦組織損傷，起到腦保護作用。Shen等[20]實驗研究證實：給LPS所介導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型注射長托寧，核因子NF-kB的活性明顯降低。

2.4 抗膽堿藥與炎性因子 以往的研究發(fā)現(xiàn)：在內(nèi)毒素致ALI大鼠模型中，用山莨菪堿干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，肺組織中TNF-a、IL-8mRNA表達降低，肺組織中的TNF-a、IL-8含量減少，能有效地減輕肺損傷；Kox等[21]試驗發(fā)現(xiàn)：對于機械通氣引起的急性肺損傷，注射a7nAChR agonist GTS-21(煙堿樣抗膽堿藥)后，可以減少TNF-a的釋放，減輕肺損傷；Li等[22]也在研究中發(fā)現(xiàn)：在敗血癥介導(dǎo)的ALI/ARDS的成年大鼠中，給于PHC處理過的大鼠，TNF-a、IL-6肺干濕重比等顯著降低。

3 展望

ALI/ARDS發(fā)病急、病死率高，是威脅人類生命健康的急危重癥，積極有效地預(yù)防和治療，是保障人類生命安全的重要手段。藥物治療是ALI治療的重要手段之一，抗膽堿藥(山莨菪堿、長托寧等)因其獨特的藥理特性和作用機理，在ALI/ARDS預(yù)防和治療中，呈現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。特別是新型抗膽堿藥長托寧，因其對M受體亞型受體選擇性強，主要選擇作用于M膽堿受體亞型M1、M3，而對M2無明顯作用[23]，臨床應(yīng)用可有效避免傳統(tǒng)的莨菪類藥物因缺乏M受體亞型所致的副作用。國內(nèi)外關(guān)于防治ALI的研究報道也顯示：抗膽堿藥(山莨菪堿、長托寧等)能抑制炎癥效應(yīng)細胞的激活，減少炎性因子的釋放，從而能有效防治急性肺損傷。同時，只有深入地研究其作用機制和應(yīng)用領(lǐng)域，才能將此藥更好地為臨床服務(wù)。

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