閆麗娟 王昭

患兒，男，3歲，主因“發(fā)熱1月余，全血細胞減少20 d”于2011年3月8日入院。患者入院前1個月無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，就診于社區(qū)醫(yī)院給以抗炎、退熱等對癥治療后效果不佳，遂轉(zhuǎn)于當?shù)蒯t(yī)院，查血常規(guī)提示三系減低，肝功能異常，LDH 2446 U/L，纖維蛋白原:1.12 g/L，三酰甘油1.29mmol/L，鐵蛋白:22500 μg/L。腹部超聲提示肝脾腫大。胸部CT:雙下肺感染性病變;雙側(cè)胸腔積液。骨穿:可見吞噬性組織細胞，建議除外淋巴瘤骨髓浸潤、惡性組織細胞病。白血病融合基因:均陰性。骨髓免疫表型:T細胞中可見一群表性異常細胞，約占有核細胞的11.42%。外院診斷為:“肺部感染噬血細胞綜合征淋巴瘤待除外”，先后給予抗感染、臟器保護，并給予丙球、輸血、升白及退熱等對癥支持治療，并給予VP16+地塞米松控制噬血癥狀，治療過程中體溫控制尚可?；颊呷朐呵? d，再次出現(xiàn)反復發(fā)熱，體溫最高40℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，調(diào)整抗生素并加用退熱藥物效果不佳，為進一步診治收入我科?；颊呷朐汉髲筒檠Ｒ?guī) WBC 1.18×109/L，HBG 63 g/L，PLT 51×109/L，血清鐵蛋白 7445 ng/ml，纖維蛋白原2.88 g/L，生 化 系 列:ALT 137 U/L，AST 124 U/L，TBIL 17.27 μmol/L，DBIL 8.71 μmol/L，IBIL 8.56 μmol/L，LDH 1264 U/L。NK 細胞活性 10.4%。NAP:積分 175.0，陽性率70%，sCD25＞15000 pg/ml。HPS相關(guān)基因篩查未見異常。皰疹病毒篩查:EBV-DNA及CMV-DNA均陽性。病毒定量篩查:CMV-DNA 0，EBV-DNA 3.0 ×106拷貝/ml。PET-CT 示:脾臟增大并代謝活性彌漫性明顯增高，縱隔、前心膈角及右側(cè)內(nèi)乳區(qū)、腹腔及腹膜后多發(fā)高代謝淋巴結(jié)，綜合考慮淋巴瘤可能性大。腹部B超:肝脾大。胸部CT:雙肺支氣管束模糊，雙肺野透過度減低，吸氣不足。骨髓細胞學:粒系增生明顯活躍，桿分階段比例減低，其他階段比例不同程度增高;紅系增生不良;淋巴細胞占19.5%，部分淋巴細胞有異淋樣改變。骨髓分類中未見典型噬血細胞。免疫分型:淋巴細胞未見明顯異?？寺?。單核細胞比例高，似存在粒細胞和單核細胞活化，可能與感染或噬血細胞綜合征有關(guān)。根據(jù)HLH-2004診斷標準，診斷為:噬血細胞綜合征 淋巴瘤?于入院后予ECOP(VP1630 mg d1～3，環(huán)磷酰胺450 mg d1，長春新堿0.9 mg d1，甲強龍40 mg d1～5并逐漸減量)方案控制噬血細胞綜合征引起的細胞因子風暴，并先后給予阿昔洛韋、美平、穩(wěn)可信、舒普深、泰能、丁胺卡那及伊曲康唑抗感染治療及輸注紅細胞、瑞白升白及必要時利尿消腫等對癥支持治療，患者于入院后第13天，復查噬血細胞綜合征相關(guān)指標:鐵蛋白降至 3840 ng/ml，LDH 661 U/L，WBC 4.40 ×109/L，GR 0.76 × 109/L，HBG 69 g/L，PLT 96 × 109/L。ALT 120 U/L，AST 59 U/L，膽紅素處于正常范圍內(nèi)，體溫持續(xù)正常，提示噬血得到初步控制?；颊哂谌朐汉蟮?7天再次出現(xiàn)持續(xù)高熱，肝脾仍持續(xù)腫大，三系進行性減低，復查鐵蛋白10337 ng/ml，LDH 1344 U/L，ALT 159 U/L，AST 184 U/L，TBIL 18.83 μmol/L，DBIL 11.32 μmol/L，考慮不除外淋巴瘤進展導致噬血細胞綜合征復燃，骨髓活檢提示NK/T細胞淋巴瘤累計骨髓，免疫組化結(jié)果:CD20個別細胞(+)，CD3、CD56及TIA-1均見散在較多細胞(+)，粒酶B顯示少量細胞(+)，CD235部分細胞(+)，CD163部分細胞(+)，MPO部分細胞(+)，CD61散在細胞(+);原位雜交:EBER散在較多細胞(+)。家屬放棄進一步治療，自動出院。

討論 噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome HPS)是由淋巴細胞和組織細胞非惡性增生分泌大量炎性因子引起的嚴重甚至致命的炎癥狀態(tài)［1］，是一組臨床上少見但病情兇險、病死率很高的臨床綜合征，根據(jù)病因不同，噬血細胞綜合征可分為原發(fā)性噬血細胞綜合征和繼發(fā)性噬血細胞綜合征，原發(fā)性噬血細胞綜合征發(fā)病年齡較小，多伴有常染色體或性染色體遺傳。獲得性噬血細胞綜合征多見于成人，常繼發(fā)于感染、惡性腫瘤(以惡性淋巴瘤居多)、風濕免疫性疾病、器官移植術(shù)后等。

該患者3歲，雖年齡較小，但沒有明確的家族遺傳病史，HPS相關(guān)基因篩查未見異常，故可排除原發(fā)性噬血細胞綜合征。結(jié)合PET/CT、骨穿+活檢結(jié)果提示該患者淋巴瘤診斷明確，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及實驗室指標，依據(jù)HLH-2004診斷標準［2］，該患者可明確診斷為淋巴瘤相關(guān)性噬血細胞綜合征。有文獻報道［3］很多淋巴瘤相關(guān)噬血細胞綜合征都合并有EB病毒感染，其中以NK/T細胞淋巴瘤多見，EB病毒在淋巴瘤相關(guān)噬血細胞綜合征的病情進展中起到重要作用。該患者骨髓病理提示為 NK/T細胞淋巴瘤，EBV-DNA 3.0×106拷貝/ml，符合文獻報道。

治療獲得性噬血細胞綜合征，首先應(yīng)積極控制高細胞因子血癥這一危及生命的病理狀態(tài)，消除其對T淋巴細胞和巨噬細胞的持續(xù)活化，降低炎癥風暴對機體各個臟器的損害，同時應(yīng)積極尋找原發(fā)病，在有效控制高細胞因子血癥的同時立即開始針對原發(fā)病的治療［4］。多文獻報道早期采取大劑量激素治療HPS多取得明顯緩解。該患者采用ECOP方案治療，其中依托泊苷是細胞毒類藥物，可抑制單核巨噬細胞系統(tǒng)，抑制病毒復制，促進細胞凋亡，是治療的關(guān)鍵藥物。該患者在入院第13天各項指標提示噬血細胞綜合征得到有效控制。但患者在短期有效控制HPS后出現(xiàn)病情急性進展，提示在高細胞因子血癥控制的同時，應(yīng)立即開始針對原發(fā)病淋巴瘤及EB病毒感染的積極有效治療。若原發(fā)病得不到有效控制，HPS會迅速復燃，病情兇險，預后極差。

1 Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis.Eur J Pediatr，2007，166:95-109.

2 Henter JI，Horne A，Arico M，et al.HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis.Pediatr Blood Cancer，2007，48:124-131.

3 王曉琳，王昭.淋巴瘤相關(guān)噬血細胞綜合征的診斷與治療進展.白血病·淋巴瘤，2010，19:632-634.

4 Allen CE，Yu X，Kozinetz CA，et al.Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis.Pediatr Blood Cancer，2008，50:1227-1235.