孫海嵐 綜述，楊 劍審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院營養(yǎng)科，重慶400042）

茶多酚的抗炎研究進(jìn)展＊

孫海嵐 綜述，楊 劍△審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院營養(yǎng)科，重慶400042）

炎癥；茶多酚；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；炎癥因子

茶是世界上消費(fèi)量最大的飲料，茶葉中包含了大量生物活性的多酚黃酮類化合物——茶多酚（GTP）。已有研究證實(shí)，GTP具有很強(qiáng)的抗氧化、抗腫瘤、保護(hù)心血管等生物學(xué)活性和藥理效應(yīng)［1］。近年來，研究發(fā)現(xiàn)GTP還具有很強(qiáng)的抗炎作用，其通過減少細(xì)胞因子生成、降低促炎因素等方式抑制炎癥發(fā)生或減輕炎癥程度。本文就GTP對機(jī)體抗炎效應(yīng)的相關(guān)研究作一綜述。

1 GTP的組成與特性

GTP是兒茶素類、黃酮及黃酮醇類、花色素類、酚酸及縮酚酸類等多酚復(fù)合體的總稱，約占茶葉干質(zhì)量的20%～30%。其中，兒茶素類化合物是茶葉的主要活性成分，包括表沒食子兒茶素沒食子酸酯［（－）epigallocatechin－3－gallate，EGCG］、表兒茶素沒食子酸酯［（－）epicatechin－3－gallate，ECG］、表沒食子兒茶素［（－）epigallocatechin，EGC］、表兒茶素［（－）epicatechin，EC］等，以EGCG含量最高，生物活性最強(qiáng)［2］。GTP作為一種天然抗氧化劑，能夠清除體內(nèi)活性自由基，其多種生物學(xué)活性均與抗氧化活性密切關(guān)聯(lián)。GTP還具有安全性較高、不良反應(yīng)較小等優(yōu)點(diǎn)。

2 GTP與機(jī)體炎癥

2.1 GTP與創(chuàng)傷 研究發(fā)現(xiàn)GTP對膿毒血癥具有明確的保護(hù)作用。在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的動物模型中，GTP可以有效阻斷內(nèi)毒素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子－α（TNF－α）產(chǎn)生，改善膿毒癥動物模型的血流動力學(xué)狀態(tài)，降低內(nèi)毒素致死率。更為重要的是多酚類物質(zhì)在膿毒癥剛開始侵犯的幾個小時內(nèi)就可能發(fā)揮作用。其機(jī)制最主要是抑制核轉(zhuǎn)錄因子（NF－κB）活性，抑制iNOS、黏附分子以及TNF－α的表達(dá)水平，從而減輕膿毒癥的臨床結(jié)局［3］。在缺血再灌注肝損傷模型中，預(yù)先給予綠茶提取物能夠明顯降低血清白細(xì)胞介素（IL）－6、細(xì)胞間黏附分子－1和磷酸化IκBα表達(dá)水平，改善肝壞死與多形核白細(xì)胞浸潤［4］；Di Paola等［5］發(fā)現(xiàn)綠茶提取物還可以有效降低酵母多糖誘導(dǎo)的非膿毒性休克；國內(nèi)學(xué)者也發(fā)現(xiàn)EGCG能夠促進(jìn)小鼠皮膚傷口愈合，抑制損傷部位的IL－1β表達(dá)，對表皮葡萄球菌、大腸埃希菌、枯草芽孢桿菌等3種常見革蘭陽性和陰性菌具有明顯抑制作用，提示EGCG通過其抗炎作用對小鼠皮膚傷口的愈合產(chǎn)生影響［6］。

2.2 GTP與心血管炎癥 炎癥在動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)GTP在心血管炎癥中發(fā)揮了重要調(diào)節(jié)作用。Ramesh等［7］研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠致動脈粥樣飲食與EGCG（100mg／kg）喂養(yǎng)45d后，能夠明顯抑制C反應(yīng)蛋白（CRP）表達(dá)水平，降低紅細(xì)胞沉降率、總白細(xì)胞數(shù)等多種炎癥血液學(xué)參數(shù)，提示EGCG能夠通過抑制炎癥發(fā)生從而阻礙動脈粥樣硬化的形成。在對心臟的作用中，GTP在大鼠體內(nèi)能夠有效抑制LPS誘導(dǎo)的慢性炎癥所導(dǎo)致的心肌纖維化與免疫反應(yīng)，降低LPS誘導(dǎo)的體內(nèi)TNF－αmRNA表達(dá)增強(qiáng)與白細(xì)胞數(shù)目增加［8］；調(diào)節(jié)心肌中與炎癥相關(guān)的如TNF－α、IL－6等諸多炎癥因子的表達(dá)，提高抗炎癥蛋白表達(dá)水平等，從而抑制慢性炎癥對心臟的損傷［9］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GTP在心肌缺血、動脈粥樣硬化等多個動物模型中表現(xiàn)出的對炎癥誘導(dǎo)的心室與血管重塑的調(diào)節(jié)作用，與其對NF－κB等多個炎癥因子的調(diào)節(jié)關(guān)聯(lián)［10］。

2.3 GTP與腸道炎癥 多項(xiàng)研究均證實(shí)，GTP對腸道炎癥具有明確抑制效應(yīng)。Kim等［11］研究發(fā)現(xiàn)，GTP對糖酐酯誘發(fā)的急性結(jié)腸炎具明顯的抑制效應(yīng)，該作用依賴于對致炎炎癥因子的抑制作用。有研究在小腸上皮細(xì)胞炎癥模型中，發(fā)現(xiàn)EGCG對IL－6、IL－8的過多分泌分別降低50%、60%，但對其 mRNA水平?jīng)]有影響，推測EGCG通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的機(jī)制對炎癥基因進(jìn)行調(diào)控［12］。有研究發(fā)現(xiàn)，綠茶提取物有效緩解IL－2缺陷小鼠體內(nèi)的炎性反應(yīng)，抑制TNF－α和IFN－γ過量分泌，降低嚴(yán)重結(jié)腸炎的發(fā)生率。該結(jié)果在IEC－6小腸上皮細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)。在其他研究中還發(fā)現(xiàn)了GTP對腸道炎癥的其他作用，如GTP能夠有效降低化療藥物引起的腸毒性，降低了巨噬細(xì)胞炎癥蛋白－2、髓過氧化酶活性等［13］。

2.4 GTP與骨關(guān)節(jié)炎癥 研究發(fā)現(xiàn)，GTP可以有效抑制骨關(guān)節(jié)炎癥，尤其是在慢性關(guān)節(jié)炎癥的抑制中具有重要意義。GTP能夠有效抑制在關(guān)節(jié)炎癥與關(guān)節(jié)破壞中起重要作用的多個酶的活性與相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而在關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮保護(hù)作用［14］。在LPS誘導(dǎo)的慢性炎癥中，GTP能夠通過抑制TNF－α表達(dá)水平，從而對大鼠骨微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行有效保護(hù)作用，提高了骨強(qiáng)度［15］。EGCG可以有效抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑液的成纖維細(xì)胞中TNF－α介導(dǎo)的 MMP－1和 MMP－3表達(dá)增強(qiáng)效應(yīng)［16］。EGCG 能夠有效抑制 TNF－α誘發(fā)的 ERK1／2、p38、JNK等激酶的磷酸化水平以及AP－1轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合能力等［16］；或者抑制IL－1β誘導(dǎo)的 MAPK激活，如抑制IL－1β誘導(dǎo)的JNK磷酸化，從而在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的保護(hù)中發(fā)揮作用。2. GTP與其他器官炎癥 研究還發(fā)現(xiàn)，GTP在機(jī)體其他組織器官也具有顯著抗炎效應(yīng)。在LPS誘發(fā)的急性肺部損傷動物模型以及LPS激活的巨噬細(xì)胞中，EGCG抑制了TNF－α和MIP－2產(chǎn)生，降低了ERK1／2和JNK的磷酸化水平，還降低了肺部中性白細(xì)胞聚集等［17］。GTP在鼻成纖維細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞中有效抑制促炎因子IL－1β刺激產(chǎn)生的IL－8的產(chǎn)生［18］。EGCG通過抑制iNOS與 TNF－α表達(dá)，從而抑制LPS對小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化與多巴胺能神經(jīng)元損傷。在小鼠狼瘡性腎炎模型中，EGCG通過提高腎臟核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）和谷胱甘肽過氧化物酶活性，降低腎臟氧化應(yīng)激、NF－κB活性、減少IL－1β和IL－18表達(dá)，提高脾臟 T細(xì)胞活性等［19］。

3 GTP的抗炎機(jī)制

3.1 對NF－κB轉(zhuǎn)錄活性的抑制 NF－κB的轉(zhuǎn)錄活性與眾多炎癥因子的表達(dá)與分泌密切關(guān)聯(lián)。研究證實(shí)GTP能夠通過有效NF－κB的轉(zhuǎn)錄活性，從而發(fā)揮其抗炎生物學(xué)效應(yīng)。在小鼠腹膜巨噬細(xì)胞與巨噬細(xì)胞株中，EGCG能夠通過抑制LPS激活的MAPKp38信號途徑，從而抑制IκB的降解以及NF－κB的激活，進(jìn) 而 降 低 IL－12 的 表 達(dá)［20］。Singh 等［21］研 究 發(fā) 現(xiàn)，EGCG可以通過降解IκB，抑制NF－κB活性，從而抑制IL－1β誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。另外，EGCG還可以通過抑制TNF－誘導(dǎo)的IκB激酶的激活及隨后的IκB／NF－κB信號途徑的激活，抑制TNF－誘導(dǎo)的致炎因子IL－8表達(dá)水平，從而抑制促炎細(xì)胞因子激活內(nèi)皮細(xì)胞后的細(xì)胞黏附［22］。

3.2 TLRs信號途徑 Toll樣受體（TLRs）信號途徑與機(jī)體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，GTP能夠有效抑制TLRs信號途徑，發(fā)揮抗炎效應(yīng)。Youn等［23］發(fā)現(xiàn)，EGCG可以調(diào)節(jié)TLR下游MyD88和TRIF依賴的信號途徑，進(jìn)而抑制隨后的炎癥靶基因表達(dá)。EGCG還可以通過層粘連蛋白受體分別抑制TLR2與TLR4信號途徑，如EGCG通過其受體抑制肽聚糖（PGN）誘導(dǎo)的TLR2信號途徑，進(jìn)而抑制PGN誘導(dǎo)的促炎癥介紹因子的產(chǎn)生與MAPK的激活；EGCG通過層粘連蛋白受體抑制TLR4信號，從而抑制LPS誘導(dǎo)的下游信號的激活等［24－25］。

3.3 高遷移率族蛋白1（HMBG1） HMBG1在受損細(xì)胞中分泌釋放，激活多種免疫細(xì)胞發(fā)揮系列炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是感染與創(chuàng)傷誘發(fā)炎癥的有效靶點(diǎn)。在內(nèi)毒素刺激的巨噬細(xì)胞中，EGCG可以有效刺激細(xì)胞自噬效應(yīng)，降低細(xì)胞質(zhì)HMGB1表達(dá)水平。致死劑量LPS作用后，EGCG能夠阻斷HMGB1釋放，緩解LPS誘發(fā)的內(nèi)毒素血癥，降低了死亡率。其可能機(jī)制為，降低了致死性膿毒血癥中HMGB1等促炎因子全身積累，預(yù)防了內(nèi)源性HMGB1在巨噬細(xì)胞表面的聚集，從而抑制HMGB1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。因此，EGCG對HMGB1的抑制作用可能在保護(hù)致死性內(nèi)毒素血癥和膿毒癥中發(fā)揮了重要作用。

3.4 其他機(jī)制 GTP還可以通過多種途徑發(fā)揮抗炎活性，通過直接結(jié)合促炎化學(xué)增活素，限制其生物活性，抑制炎癥細(xì)胞募集；抑制組胺產(chǎn)生酶與組氨酸脫羧酶，作用于組胺產(chǎn)生細(xì)胞，改變其生物效應(yīng)；降低單核細(xì)胞MCP－1表達(dá)水平，抑制整合素β1的激活；抑制中性白細(xì)胞彈性蛋白酶，抑制激活的中性白細(xì)胞凋亡，抑制趨化因子誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化等作用，從而發(fā)揮其抗炎生物學(xué)效應(yīng)。

4 小 結(jié)

綜上所述，GTP在抑制炎癥發(fā)生或減輕炎癥程度中具有重要生物學(xué)活性與藥理學(xué)價值。GTP通過多種分子信號途徑減少細(xì)胞因子生成、降低促炎因素，進(jìn)而在機(jī)體中多個重要器官組織中發(fā)揮其抗炎效應(yīng)。對GTP及其主要生物活性成分EGCG的進(jìn)一步研究將有助于全面了解GTP的抗炎功能，將對炎癥中的機(jī)體保護(hù)效應(yīng)具有重要意義。

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國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃項(xiàng)目（2012CB518102）；全軍醫(yī)學(xué)科技“十二五”科研重點(diǎn)項(xiàng)目（BWS11J038）；創(chuàng)傷、燒傷與復(fù)合傷國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目（SKLZZ201005）。 △

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