董耀輝，胡 鋼

(長江大學(xué)荊州臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 荊州 434020)

白細(xì)胞介素-17、單核細(xì)胞CD36和Th1細(xì)胞因子與冠狀動脈粥樣硬化關(guān)聯(lián)研究的新進(jìn)展

董耀輝，胡 鋼

(長江大學(xué)荊州臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 荊州 434020)

IL-17、單核細(xì)胞CD36和TNF-α是一些具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，在冠狀動脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要作用，是冠狀動脈事件重要的預(yù)測因子。綜述了IL-17、單核細(xì)胞CD36和TNF-α在冠狀動脈粥樣硬化中的作用的研究進(jìn)展。

冠心?。话准?xì)胞介素-17；單核細(xì)胞CD36；Th1細(xì)胞因子

冠心病(Coronary Heart Disease，CHD)是指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化，使血管腔狹窄或阻塞，和(或)冠狀動脈發(fā)生痙攣，引起心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟疾病，是世界范圍內(nèi)危害人類健康的重大疾病之一。心血管疾病已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國家首要的死亡原因，而且正快速成為發(fā)展中國家的第一殺手[1]。冠狀動脈粥樣硬化是引起冠心病的主要病因，以血管平滑肌細(xì)胞增生和血脂沉積,進(jìn)而形成粥樣斑塊為特征。動脈粥樣硬化同時也是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)參與在動脈粥樣硬化發(fā)生及發(fā)展的各個階段之中[2]。白細(xì)胞介素-17 (Interleukin-17，IL-17)、單核細(xì)胞CD36和Th1細(xì)胞因子在動脈粥樣硬化的炎癥過程中起著重要作用。臨床研究證明，IL-17、單核細(xì)胞CD36是反映動脈粥樣硬化演進(jìn)的重要標(biāo)志物，且對遠(yuǎn)期心血管事件具有重要的預(yù)測價值。IL-17、單核細(xì)胞CD36和Th1細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與冠狀動脈粥樣硬化的關(guān)系已成為近年來研究的熱點。

1 IL-17及IL-17受體的基本結(jié)構(gòu)

IL-17是在激活的T細(xì)胞雜交瘤中首次被發(fā)現(xiàn)的，與其相關(guān)的蛋白被統(tǒng)一命名為IL-17。而人的IL-17則是由155個氨基酸組成的分子量約為15～22KD的同型二聚體，其N端為信號多肽。IL-17的結(jié)構(gòu)非常特別，與已知的其它IL和已知的其它蛋白結(jié)構(gòu)上無相似性。目前已知的IL-17至少有6種， 除了IL-17外，還有IL-17B、IL-17C、IL-17D 、IL-17F和IL-17S。 IL-17 的C末端有70個氨基酸結(jié)構(gòu)，其在整個脊椎動物進(jìn)化過程中高度保守[3]。人類的IL-17主要從激活的CD4+T記憶細(xì)胞產(chǎn)生，且在CD4-、CD8-、TCR+、嗜酸性粒細(xì)胞中也有表達(dá)[4]。

IL-17受體是由866個氨基酸組成，其基因定位于第22對染色體上，IL-17受體分為胞外、穿膜與胞內(nèi)三個部分，IL-17的受體分布非常廣泛，在腎臟和脾臟中表達(dá)最為豐富[5]。IL-17的同源受體有很多種，包括IL-17R,、IL-17RHI、IL-17RL、IL-17RD和IL-17RE，并且不同的受體的配體之間也存在著差異[6]。

2 IL-17、單核細(xì)胞CD36和Th1細(xì)胞因子的生物學(xué)功能

IL-17主要的生物學(xué)活性有：①與細(xì)胞因子的關(guān)系。IL-17是一種重要的前炎癥細(xì)胞因子，同時也是炎癥反應(yīng)的一種微調(diào)因子，可刺激角質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞釋放細(xì)胞因子。還可誘導(dǎo)成人纖維細(xì)胞表達(dá)ICAM-1，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖。②致炎作用。IL-17能與TNF-α產(chǎn)生協(xié)同作用，共同促進(jìn)NO的合成[7]。IL-17還能與其它多種細(xì)胞因子產(chǎn)生協(xié)同作用，進(jìn)而放大炎癥作用。③趨化中性粒細(xì)胞作用。IL-17能通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化因子來聚集中性粒細(xì)胞。④與腫瘤的相關(guān)關(guān)系。IL-17與腫瘤的關(guān)系目前尚不完全明確， IL-17可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，明顯上調(diào)由成纖維細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞生成的前血管生成因子表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤血管生成。研究證明IL-17抗體可明顯抑制培養(yǎng)的CD4T細(xì)胞的血管生成活性[8]。

單核細(xì)胞CD36是一種清道夫受體，在巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中高度表達(dá)，和氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)有高度親和力。國外研究發(fā)現(xiàn)，CD36在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，可促進(jìn)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化[9-10]。Th1細(xì)胞是根據(jù)其功能進(jìn)行分類的一個T細(xì)胞亞群。根據(jù)其分泌的細(xì)胞因子的不同可分為Th0、Th1、Th2 和Th3 4個亞型。Th1細(xì)胞為CD4陽性細(xì)胞，主要分泌白細(xì)胞介素-2(IL-2)、γ-干擾素(IFN-γ)和腫瘤壞死因子(TNF-α),主要介導(dǎo)輔助細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化和局部炎癥有關(guān)的免疫應(yīng)答，輔助抗體生成，并且參與細(xì)胞免疫和遲發(fā)型超敏性炎癥的發(fā)生。

3 IL-17、單核細(xì)胞CD36和TNF-α與冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生的作用機制

大量的基礎(chǔ)和臨床研究證明，動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，炎癥發(fā)生在動脈粥樣硬化的形成、發(fā)展及其演變的整個過程中，并且發(fā)揮著重要作用[11]。冠狀動脈壁的炎癥反應(yīng)參與了動脈粥樣硬化和血栓的形成過程，在血管的收縮、舒張、痙攣和血栓形成等過程中發(fā)揮極其重要的作用，但迄今為止觸發(fā)炎癥反應(yīng)的原因尚未完全明了。許多研究表明，斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞及其炎癥產(chǎn)物對粥樣斑塊脂質(zhì)中心的擴大、纖維組織完整性的破壞及細(xì)胞外基質(zhì)的不斷降解均有重要作用。

研究表明，IL-17和其特異性受體在動脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要作用，IL-17可通過激活巨噬細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化蛋白，使單核細(xì)胞聚集并進(jìn)入血管內(nèi)皮下，同時還促進(jìn)巨噬細(xì)胞表面LDL受體的合成及巨噬細(xì)胞對LDL的攝取。單核細(xì)胞CD36同樣也參與了這一過程，其是ox-LDL 的特異性受體和介導(dǎo)內(nèi)吞的主要受體，兩者共同作用從而加速了脂質(zhì)的沉積，共同促進(jìn)粥樣斑塊的形成[12-13]。IL-17還可調(diào)節(jié)黏附分子和Th1細(xì)胞，促進(jìn)TNF-α的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)，在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中，血管內(nèi)皮的損傷可引起TNF-α的大量釋放，而TNF-α又可促進(jìn)IL-17的釋放，二者通過協(xié)同作用，造成血管內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，進(jìn)而形成血栓[14]。

研究認(rèn)為，IL-17通過血管壁上IL-17受體上調(diào)產(chǎn)生動脈粥樣硬化損害并引起系統(tǒng)炎癥，IL-17水平升高還可通過激活巨噬細(xì)胞系統(tǒng)引起動脈損害進(jìn)一步加重[15]。IL-17還通過與TNF-α之間的協(xié)同作用，作用于微環(huán)境導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化，從而促進(jìn)冠心病的進(jìn)展[16]。IL-17尚可通過MAP激酶途徑和NF-kB-DNA途徑介導(dǎo)全身的炎癥反應(yīng)[17-18]。

單核細(xì)胞CD36在動脈粥樣硬化發(fā)生及發(fā)展的整個過程都起著重要作用，在冠狀動脈粥樣硬化斑塊中心的泡沫細(xì)胞中表達(dá)水平很高，而在正常動脈壁上的巨噬細(xì)胞中表達(dá)水平則很低，說明CD36可能通過激活巨噬細(xì)胞的吞噬作用，使其泡沫化為泡沫細(xì)胞從而促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成[19]。而細(xì)胞模型和病理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，單核巨噬細(xì)胞表達(dá)的CD36一個重要作用就是對ox-LDL識別和內(nèi)吞，而ox-LDL反過來又可以誘導(dǎo)CD36的高水平表達(dá)，進(jìn)而增強對ox-LDL的攝取，形成惡性循環(huán)，造成細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯的不斷積聚，最終導(dǎo)致巨噬細(xì)胞泡沫化為泡沫細(xì)胞[20]。這些研究均表明CD36的高表達(dá)水平與動脈粥樣硬化發(fā)生之間的關(guān)系十分緊密。另外，國外一些基礎(chǔ)研究還發(fā)現(xiàn)一個重要現(xiàn)象：單核細(xì)胞CD36的低水平表達(dá)可能延緩動脈粥樣硬化病變的發(fā)生[21-22]。Febbraio通過對缺失CD36基因的小鼠及用apoE剔除的動脈粥樣硬化模型鼠的研究發(fā)現(xiàn)，缺失CD36基因的巨噬細(xì)胞結(jié)合、攝取ox-LDL的能力比正常對照組顯著降低，apoE剔除鼠，僅其巨噬細(xì)胞中缺乏CD36就可產(chǎn)生顯著的抗動脈粥樣硬化作用[23-24]。這些研究均表明CD36的表達(dá)水平不僅與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展有關(guān)，而且與動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，在臨床上可通過檢測CD36的表達(dá)水平來評估冠狀動脈病變的輕重程度。

在動脈粥樣硬化發(fā)展的加速階段，也就是粥樣斑塊趨于不穩(wěn)定和破裂的階段，在斑塊破裂和薄弱的位點發(fā)現(xiàn)聚集了大量活化T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞。同時被激活的Th1細(xì)胞能產(chǎn)生細(xì)胞因子，進(jìn)而影響動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[25-26]。Th1細(xì)胞可產(chǎn)生的IFN-γ、IL-2和TNF-α，協(xié)同促進(jìn)巨噬細(xì)胞、Thl細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞的活化，通過上調(diào)細(xì)胞間黏附分子、血管細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，進(jìn)一步加劇斑塊的不穩(wěn)定及破裂[27]。

4 IL-17、單核細(xì)胞CD36和TNF-α對冠狀動脈粥樣硬化的預(yù)測

目前，一些前瞻性的研究已表明某些炎癥標(biāo)志物表達(dá)水平可做為冠心病的預(yù)測因子[28]。一些學(xué)者提出，IL-17、單核細(xì)胞CD36和TNF-α可作為預(yù)測冠狀動脈粥樣硬化病變程度的指標(biāo)。血清的IL-17、TNF-α濃度越高，發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化的風(fēng)險越高。檢測血管炎癥標(biāo)記物的血漿水平有助于區(qū)分高危心血管病患者，為尋求最及時及最佳治療方案提供了可靠的依據(jù)[29]。

5 展 望

目前對IL-17、單核細(xì)胞CD36和TNF-α與冠狀動脈粥樣硬化關(guān)系的研究表明，IL-17、單核細(xì)胞CD36水平和TNF-α在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的整個過程中起著重要作用，對冠心病的診斷、治療和預(yù)后評估起著重要作用。因此，通過對IL-17、單核細(xì)胞CD36和TNF-α的研究，將進(jìn)一步豐富冠狀動脈粥樣硬化的炎癥學(xué)說，為評估冠狀動脈粥樣硬化病變嚴(yán)重程度提供了一種快速、無創(chuàng)的檢測方法，并為冠心病的預(yù)防及治療提供新的理論依據(jù)。另外可通過選擇有效的方法抑制IL-17和TNF-α活性、抑制單核細(xì)胞CD36的表達(dá)水平，可能成為防治冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的一種新的有效途徑。

[1]Yusuf S，Reddy S，Ounpuu S，et al.Global burden of cardiovascular diseases.I：general considerations，the epidemiologie transition，risk faetom，and impact of urbanization[J].Circulation，2001，104(22)：2746-2753.

[2]Wu C Y,Hsieh H L,Sun C C,et al.IL-1 beta induces proMMP-9 expression via c-Src-dependent PDGFR/PI3K/Akt/p300 cascade in rat brain astrocytes[J] .Neurochem，2008,105(4):1499-1512.

[3]Aggarwal S,Gurney A L.IL-17:prototype member of an emerging cytokine family[J].J Leukoc Biol,2002,71(1):1-8.

[4]Molet S,Hamid Q,Davoine F,et al. IL-17 is increased in asthmatic airways and induces human bronchial fibroblasts to produce cytokines[J].Allergy Clin humunol ,2001 ,108(3): 430-438.

[5]Yao Z,Painter S L,Fanslow W C,et al. Herpesvirus Saimiri encodes a new cytokine,IL-17,which binds to a novel cytokine receptor [J].J Immunol,1995,155(12):5483-5486.

[6]Moseley T A,Hamlenschild D R,Rose L,et al. Vaccinia-expressed human papillomavirus 16 and 18 e6 and e7 as a therapeutic vaccination for vulval and vaginal intraepithelial neoplasia [J].Growth Faetor Rev,2003,14(2):155-174.

[7]LeGrand A,Fenon B,Fink C,et al.Interleukin-1,tumor necrosis factor alpha,and interleukin-17 synergistically up-regulate nitric oxide and prostaglandin E2 production in explants of human osteoarthritic knee menisci[J].Arthritis Rheum，2001，44(9):2078-2083.

[8]Numasaki M，F(xiàn)ukushi J，Ono M，et al. IL-17 Enhances the Net Angiogenic Activity and In Vivo Growth of Human Non-Small Cell Lung Cancer in SCID Mice through Promoting CXCR-2-Dependent Angiogenesis[J].Blood，2003，101(7)：2620-2627.

[9]Collot-Teixeira S,Martin J,McDermott-Roe C,et al.CD36 and macrophages in atherosclerosis[J]. Cardiovasc Res,2007,75(3):468-477.

[10]Thorne R F,Mhaidat N M,Ralston K J,et al. CD36 is a receptor for oxidized high density lipoprotein: implications for the development of atherosclerosis[J].FEBS Lett,2007,581(6):1227-1232.

[11]Feschen C,Dimmeler S,Hamm C W,et al.Soluble CD40 ligand in actue coronary syndromes[J].N Engl J Med,2003,48:1104-1111.

[12]Lee P C，Ho I C，Lee T C.Oxidative stress mediates sodium ar-senite-induced expression of heine oxygenase-1，monocyte themoattractant protein-1，and interleukin-6 in vascular smooth muscle cells [J].Toxicol Sci，2005，85(1)：l 541-1550.

[13]楊向東，李紅霞，王抒，等.CD36介導(dǎo)氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)U937細(xì)胞泡沫化和凋亡[J].中國動脈硬化雜志，2000，8(4)：315-318.

[14]Laura I S，Dale A K，Andrew W J.IL-6 deficiency protects against angiotensin IL-induced endothelial dysfunction and hypertrophy[J].Arteriosclorosis Thrombosis and Vascular Biology，2007，27：2576-2581.

[15]Stwat H，Zong Q T.Role of interleukin-17 and interleukin-17-induced cyto-kines inerleukin and interleukin-8 in unstable coronary artery disease[J].Parh Nat His，2006，17(8)：699-706.

[16]王小清.老年冠心病抑郁患者血漿白細(xì)胞介素-17水平的變化[J].中國老年學(xué)雜志，2009，5(29)：1278-1279.

[17]Von Hout H P,Beckman A T,De Beurs E，et al.Anxiety and the risk of death in older men and women[J].Br Psychiatry ，2004,185：399-404.

[18]Deng L，Luan R S，Luo X H，et al.Population surveillance on psychosocial factors and overall health[J].Zhong guo Gonggong Weisheng，2003，19(1)：115-117.

[19]Rahaman S O,Lennon D J,Febbraio M,et al.A CD36-dependent signaling cascade is necessary for macrophage foam cell formation[J].Cell Metab,2006,4(3):211-221.

[20]陳俊華，張向陽.CD36抗原在動脈粥樣硬化發(fā)生機制中的作用[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2008，29(5)：795-798.

[21]Febbraio M,Podrez E A,Smith J D,et al. Targeted disruption of the class B scavenger receptor CD36 protects against atherosclerotic lesion development in mice[J].J Clin Invest,2000,105(8):1049-1056.

[22]Kuchibhotla S,Vanegas D,Kennedy D J,et al.Absence of CD36 protects against atherosclerosis in ApoE knock-out mice with no additional protection provided by absence of scavenger receptor A Ⅰ/Ⅱ[J].Cardiovasc Res,2008,78(1):185-196.

[23]Febbraio M,Hajjar D P,Slversten R L.CD36:a class B scavenger receptor involved in angiogenesis,atherosclerosis,inflammation,and lipid metabolism[J].J Clin Invest,2001,108(6):785-791.

[24]Febbraio M,Guy E,Silverstein R L.Stem cell transplantation reveals that absence of macrophage CD36 is protective against atherosclerosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2004,24(12):2333-2338.

[25]Robertson A K,Hansson G K.T cells in atherogenesis：for better or for worse? [J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26：2421-2432.

[26]Baidya S G，Zeng Q T.Helper T cells and atherosclerosis：the cytokine web[J].Postgrad Med J，2005,81：746-752.

[27]李曉燕，陰其云，黃志剛，等.不穩(wěn)定性心絞痛患者體內(nèi)輔助性T細(xì)胞細(xì)胞因子變化及意義[J].中華老年心腦血管病雜志，2010，12(4)：313-315.

[28]吳貴賢，吳兆蘇，劉軍，等.北京部分地區(qū)15年心腦血管病死亡率變化勢[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2001，35(2)：98-101.

[29]Coutinhotde A,Turner S T,Peyser P A,et al.Associations of serum uric acid with markers of inflammation,metabolic syndrome,and subclinical coronary atherosclerosis[J].Am J Hypertens，2007，20：83-89.

[編輯] 何 勇

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2012.06.033

R541.4

A

1673-1409(2012)06-R073-04

2012-03-17

董耀輝(1986-)，男，湖北荊州人，碩士生，主要從事心血管內(nèi)科的臨床與研究工作；通訊作者：胡鋼，E-mail：hugang@medmail.com.cn。