寇 云，何劍斌，王曉倩，王心竹

（沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽(yáng)110000）

乳腺（mammary gland）是哺乳動(dòng)物重要的泌乳器官，其充分的正常發(fā)育不僅關(guān)系乳房的衛(wèi)生健康，而且關(guān)系乳用動(dòng)物是否多產(chǎn)奶和產(chǎn)好奶。乳中有豐富的蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)和維生素，易于消化吸收，為其幼仔的生長(zhǎng)和發(fā)育提供必需的營(yíng)養(yǎng)需要和重要的活性物質(zhì)，同時(shí)被人類作為重要的動(dòng)物性食品。然而近年來(lái)有關(guān)乳業(yè)的負(fù)面消息較多，如牛奶中添加三聚氰胺、查出致癌物質(zhì)黃曲霉素M1等事件的出現(xiàn)，使人們對(duì)乳及乳制品安全產(chǎn)生擔(dān)憂，于是乳品無(wú)毒害生產(chǎn)備受關(guān)注。大量研究表明，植物藥物是來(lái)自大自然的純天然藥物，資源豐富、不良反應(yīng)小、食用安全，是以無(wú)毒害方式促進(jìn)乳腺發(fā)育、提高乳產(chǎn)量的新選擇，所以研究植物中雌激素對(duì)動(dòng)物乳腺發(fā)育的影響意義重大。本文對(duì)植物雌激素（phytoestrogen，PE）對(duì)動(dòng)物乳腺的影響研究做一綜述，為進(jìn)一步在奶業(yè)生產(chǎn)中利用植物雌激素提供理論參考。

1 乳腺發(fā)育及泌乳

1.1 乳腺發(fā)育的調(diào)節(jié)

哺乳動(dòng)物的乳腺發(fā)育始于胎兒期，胎兒期乳腺的基本結(jié)構(gòu)已經(jīng)形成［1－2］，妊娠后期乳腺已基本發(fā)育成為一個(gè)完全分化的成體器官，但乳腺的發(fā)育并未就此終止，乳腺的發(fā)育頂峰在泌乳期。

乳腺的生長(zhǎng)發(fā)育受到激素和神經(jīng)系統(tǒng)的雙重調(diào)節(jié)，前者起主要作用。激素調(diào)節(jié)主要包括卵巢激素調(diào)節(jié)和腺垂體激素調(diào)節(jié)。乳腺小葉腺泡的充分發(fā)育需要雌激素和孕酮的聯(lián)合作用，而且只有垂體完整的情況下才起作用。一般認(rèn)為，雌激素、生長(zhǎng)素和腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)導(dǎo)管的生長(zhǎng)是必需的，孕酮和催乳素對(duì)小葉導(dǎo)管發(fā)育是必需的。近年來(lái)越來(lái)越多的試驗(yàn)研究證明，胰島素樣生長(zhǎng)（insulin－like growth factors，IGFs）因子也是乳腺發(fā)育的因子［3］。神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)是通過(guò)刺激乳腺感受器，發(fā)出神經(jīng)沖動(dòng)到中樞，通過(guò)下丘腦－垂體系統(tǒng)或直接支配乳腺的傳出神經(jīng)，能明顯影響乳腺發(fā)育。

1.2 泌乳

產(chǎn)奶量和乳成分是衡量反芻動(dòng)物經(jīng)濟(jì)性能的重要指標(biāo)。從產(chǎn)后乳汁開(kāi)始分泌到下一次產(chǎn)仔前停止泌乳為一個(gè)泌乳周期，產(chǎn)奶量在一個(gè)泌乳周期中呈現(xiàn)規(guī)律性變化。乳腺的分泌細(xì)胞從血液中攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，生成乳汁后分泌入腺泡腔內(nèi)，這一過(guò)程叫泌乳（lactation），主要參與泌乳的分泌細(xì)胞是乳腺上皮細(xì)胞，它的數(shù)量和活性決定泌乳曲線的形狀，隨乳腺上皮細(xì)胞數(shù)量增加、活性增強(qiáng)，動(dòng)物產(chǎn)奶量增加并達(dá)到泌乳高峰期；相反，則動(dòng)物奶量降低。一旦開(kāi)始泌乳，正常奶產(chǎn)量的維持需要催產(chǎn)素、生長(zhǎng)激素、腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺素和甲狀旁腺素等的共同作用。

2 植物雌激素及其對(duì)動(dòng)物乳腺發(fā)育影響

2.1 植物雌激素概況

植物雌激素是一類來(lái)自于植物的生物活性物質(zhì)，存在于大部分植物中，盡管植物雌激素沒(méi)有內(nèi)源性雌激素所具有甾體結(jié)構(gòu)，卻具有雜環(huán)多酚的母核結(jié)構(gòu)能夠表現(xiàn)出類雌激素作用［4］，是許多天然藥物的重要組分。植物雌激素根據(jù)化學(xué)作用主要分為三大類，即異黃酮類（isoflavones）、木酚素類（lignans）和香豆素類（coumestans）。近年來(lái)大量試驗(yàn)研究表明一些中藥含有植物雌激素，如葛根、淡豆豉、五味子、三葉草、旱蓮草、秦皮、前胡、獨(dú)活、蛇床子、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、菟絲子、甘草、肉蓯蓉、女貞子、丹參、枸杞子、牛膝、紅花等［5］。試驗(yàn)研究顯示含植物雌激素中這些化合物結(jié)構(gòu)與雌二醇非常相似，具有雙酚環(huán)結(jié)構(gòu)，其中兩個(gè)羥基的位置尤其重要，與雌激素活性密切相關(guān)，因其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，可與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結(jié)合發(fā)揮類雌激素或抗雌激素效應(yīng)，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用。

20世紀(jì)30年代，人們發(fā)現(xiàn)某些植物中存在雌激素樣活性物質(zhì)。1966年，F(xiàn)olaman和Pope最早提出異黃酮類可能具有抗雌激素作用。1974年，匈牙利科學(xué)家首次將異黃酮用于飼料添加劑，后來(lái)逐漸引起動(dòng)物學(xué)家的興趣，一些發(fā)達(dá)國(guó)家開(kāi)始重視這方面的研究，并嘗試應(yīng)用于生產(chǎn)。1988年前蘇聯(lián)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)家畜日糧中的異黃酮化合物具有提高生產(chǎn)力的作用。1992年美國(guó)專利報(bào)道異黃酮類化合物作為飼料添加劑具有促生長(zhǎng)作用。我國(guó)科學(xué)家從20世紀(jì)90年代開(kāi)始研究植物雌激素異黃酮類化合物的生物學(xué)功能及其在養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用，且取得了一些研究成果。近年來(lái)，隨著現(xiàn)代科研技術(shù)和相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域的不斷發(fā)展，人們對(duì)其理化特性、吸收代謝、生理功能及作用機(jī)理的逐漸認(rèn)識(shí)，開(kāi)發(fā)研制具有植物雌激素天然活性物質(zhì)的新型飼料添加劑，已成為營(yíng)養(yǎng)工作者目前的研究熱點(diǎn)［6－7］。

2.2 植物雌激素對(duì)動(dòng)物乳腺發(fā)育影響

2.2.1 大豆異黃酮對(duì)動(dòng)物乳腺發(fā)育的影響 大豆中含有豐富的異黃酮類植物雌激素，異黃酮類植物雌激素的代表中藥還有葛根、黃芪、虎杖根等［8］，異黃酮的基本骨架為3－苯基苯丙二氫呋喃，主要包括芒柄花素、黃豆苷元（大豆黃酮）、染料木素（染料木黃酮）、美皂異黃酮等。植物雌激素通常存在于食物中經(jīng)口服進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)，在體內(nèi)的吸收受動(dòng)物種類、腸道菌群種類、膳食成分等因素的影響。在反芻動(dòng)物體內(nèi)，異黃酮植物雌激素主要在瘤胃微生物作用下降解，肝臟的代謝量很少。美皂異黃酮脫甲基生成染料木素，進(jìn)一步代謝為對(duì)－乙基苯酚和有機(jī)酸。染料木素脫甲基生成黃豆苷元，后者再進(jìn)一步代謝，約70%還原成雌馬酚。雌馬酚在體內(nèi)相當(dāng)穩(wěn)定，不再發(fā)生降解作用，由尿、糞或乳排出體外。這是染料木素的主要代謝途徑，還可經(jīng)其它途徑代謝生成去甲基安哥拉紫檀素等。在單胃動(dòng)物體內(nèi)，植物雌激素主要在腸道微生物的作用下降解，腸黏膜表面的吸收通過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)現(xiàn)，黃豆苷元在肝臟UDP－葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶和硫酸轉(zhuǎn)移酶的作用下與葡萄糖苷酸和硫酸發(fā)生結(jié)合代謝，生成的葡萄糖苷酸和硫酸結(jié)合物通過(guò)尿和膽汁排泄［9］。染料木素在肝臟中葡萄糖醛酸化，以染料木素葡萄糖醛酸、硫酸化物、蛋白結(jié)合物以及染料木素等形式存在，主要經(jīng)腎臟隨尿排泄，其次隨膽汁經(jīng)消化道排泄［10］。

代謝過(guò)程中形成的黃豆苷元和染料木素結(jié)構(gòu)與17β雌二醇相似，高劑量的異黃酮植物雌激素會(huì)表現(xiàn)出雌激素激動(dòng)劑的促進(jìn)作用，在多種激素協(xié)同作用下于乳腺發(fā)育的不同時(shí)期促進(jìn)乳腺發(fā)育及泌乳。

2.2.2 木酚素類和香豆素類植物雌激素對(duì)乳腺發(fā)育的影響 木酚素類植物雌激素，如開(kāi)環(huán)異落葉松脂酚羅漢松脂酚等［11］，作為弱雌激素激動(dòng)藥有抗雌激素效果以及抗氧化作用，亞麻籽是最常見(jiàn)的木酚素類植物雌激素來(lái)源，在谷物和黃豆芽中含量也較多，代表中藥有五味子、厚樸等［8］。植物尤其是谷類糊粉層的木酚素母體——開(kāi)環(huán)異落葉松樹(shù)脂酚和鳥(niǎo)臺(tái)樹(shù)脂酚在腸道被菌群發(fā)酵脫去葡萄糖基和甲基，分別形成的腸二醇和腸內(nèi)酯，在結(jié)構(gòu)上也與雌二醇相似，因此與異黃酮植物雌激素促進(jìn)乳腺發(fā)育的機(jī)理相同。

香豆素類植物雌激素同樣是一類弱雌激素，主要指香豆雌酚，通常存在于紫花苜蓿和黃豆芽中，代表中藥有補(bǔ)骨脂、秦皮等［8］。木酚素類和香豆素類的雌激素樣作用較比異黃酮類要弱，當(dāng)前所有的有用性都是極小的，比如作為類雌激素因子，因此，迄今為止大部分試驗(yàn)都是以異黃酮類植物雌激素為主要研究對(duì)象。

2.2.3 植物雌激素對(duì)乳腺發(fā)育影響的作用機(jī)理植物雌激素的作用效應(yīng)與機(jī)體內(nèi)內(nèi)源性雌激素水平有關(guān)，具有雌激素和抗雌激素雙重效應(yīng)，與ER結(jié)合的潛在效應(yīng)表現(xiàn)為“U型”劑量效應(yīng)關(guān)系，發(fā)揮何種效應(yīng)取決于內(nèi)源性激素的量、雌激素受體的種類和數(shù)量［12］，低劑量時(shí)與雌激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雌激素受體，表現(xiàn)為抗雌激素作用；高劑量時(shí)，可以活化因雌激素劑量不足未能活化的雌激素受體，產(chǎn)生雌激素增強(qiáng)效應(yīng)。同時(shí)研究表明，植物雌激素對(duì)兩種ER亞型具有不同的親和力，對(duì)ERβ的親和力大于ERα，如香豆雌酚、黃豆苷元等與ERβ的親和力分別約是ERα的7倍和5倍，染料木素與ERβ的親和力比與ERα大7倍～30倍［13］，故認(rèn)為植物雌激素與內(nèi)源性雌激素具有不同的組織或器官特異性，雌二醇則與ERα及β有同樣的親和力［14］。

試驗(yàn)證明，植物雌激素對(duì)動(dòng)物乳腺發(fā)育影響的作用機(jī)理主要體現(xiàn)為三個(gè)部分，即乳腺發(fā)育期，植物雌激素提高雌激素（estrogen，E），孕酮（progesterone，P4），同時(shí)發(fā)揮雌激素樣作用從而提高催乳素（prolactin，PRL）含量；泌乳期，催乳素促進(jìn)孕酮分泌促進(jìn)泌乳；泌乳中期，增強(qiáng)的雌激素刺激生長(zhǎng)素（growth hormone，GH）分泌，在提高乳腺實(shí)質(zhì)數(shù)量，泌乳晚期提高泌乳持續(xù)時(shí)間等。具體作用如下：

首先，高劑量植物雌激素增加雌激素和孕酮的受體數(shù)目和親和力，表現(xiàn)雌激素樣作用，控制垂體分泌催乳素，使血漿PRL濃度不斷升高，PRL是最重要的一種泌乳激素，在促進(jìn)哺乳動(dòng)物乳腺發(fā)育、乳汁生成、發(fā)動(dòng)和維持泌乳方面發(fā)揮重要作用［15］，PRL直接作用于乳腺的PRL受體，上調(diào)E2－R和P4受體，誘導(dǎo)肝臟（或其他器官）產(chǎn)生PRL協(xié)同因子Synlactin發(fā)揮作用［16］，從而促進(jìn)乳腺的發(fā)育和產(chǎn)前起動(dòng)泌乳，也可以刺激小葉腺泡的發(fā)育，這是成功誘導(dǎo)乳腺生長(zhǎng)以及泌乳的一個(gè)必要條件［17］。

第二，產(chǎn)生的PRL還促進(jìn)性腺發(fā)育，與LH配合能促進(jìn)黃體形成和維持黃體分泌P，P刺激乳腺腺泡系統(tǒng)，E和P4在乳腺的發(fā)育時(shí)期是必須的，二者共同刺激和維持乳腺發(fā)育，腺泡表面包繞一層肌上皮細(xì)胞，能在血液催產(chǎn)素的作用下產(chǎn)生收縮，壓縮腺泡，將乳汁注入管道系統(tǒng)。研究表明P在雌激素刺激乳腺導(dǎo)管發(fā)育的基礎(chǔ)上 它能使乳腺得到較為充分的發(fā)育［18］。

第三，E可提高下丘腦對(duì)引起生長(zhǎng)素分泌的各種刺激的敏感性，還能降低血清生長(zhǎng)激素介質(zhì)（somatomedine，SM）水平。如若長(zhǎng)期服用E，血清GH基礎(chǔ)水平升高而SM降低。若一次大劑量投藥，3 h內(nèi)，SM降低50%，同時(shí)有GH升高。GH調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和營(yíng)養(yǎng)成分在組織間的分配，以保證乳腺攝取豐富的營(yíng)養(yǎng)刺激肝臟（或其它器官）產(chǎn)生IGFs，作用于乳腺細(xì)胞的IGFs受體促進(jìn)乳腺發(fā)育和泌乳，提高泌乳中期乳腺實(shí)質(zhì)的數(shù)量［19］，在泌乳晚期，調(diào)節(jié)乳腺活性，提高泌乳持續(xù)時(shí)間，維持乳腺實(shí)質(zhì)總重量，維護(hù)正在泌乳的腺泡，延遲退化期的到來(lái)［20］。另外，文獻(xiàn)研究證明，小鼠和牛中，雌激素可以直接促進(jìn)離體培養(yǎng)的小鼠和奶牛乳腺組織合成酪蛋白和乳清蛋白［21］。

3 展望

在乳被人類作為重要的動(dòng)物性食品的今天，乳制品市場(chǎng)健康安全令人堪憂，尋找一類健康無(wú)毒害藥物促進(jìn)乳用動(dòng)物多產(chǎn)奶、產(chǎn)好奶保證乳制品市場(chǎng)健康發(fā)展已經(jīng)勢(shì)在必行。一定劑量的植物雌激素對(duì)動(dòng)物乳腺發(fā)育有促進(jìn)作用，通過(guò)雌激素樣作用，提高促進(jìn)泌乳激素含量，在激素的協(xié)同作用下提高泌乳。與此同時(shí)，植物雌激素還可通過(guò)調(diào)節(jié)抗氧化物酶的活性，發(fā)揮抗氧化作用，繼而降低腫瘤的發(fā)生［22］，對(duì)乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等腫瘤具有預(yù)防和抑制作用，如Buck K等［23］研究證實(shí)，高濃度的木酚素能有效降低絕經(jīng)后婦女乳腺癌的發(fā)生；Ward H A等［24］對(duì)歐洲人群飲食的研究發(fā)現(xiàn)，食物中的染料木黃酮、黃豆苷元、大豆黃素、鷹嘴豆芽素a等植物雌激素能顯著降低婦女結(jié)直腸癌和男性前列腺癌的發(fā)病率。

現(xiàn)階段對(duì)植物雌激素副作用的研究還比較少，但確實(shí)存在，主要有生殖毒性、發(fā)育毒性、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性等。Tempfer C B等［25］對(duì)174項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)9 629名志愿者的Meta分析研究顯示，即使適度的植物雌激素?cái)z入也會(huì)明顯引起胃腸道的不適癥狀。另有研究稱，“三葉草病”是植物雌激素?cái)z入過(guò)量所致動(dòng)物生殖紊亂的一種疾病，綿羊吃含有三葉草的牧草后患不育癥，這是由于三葉草富含的刺芒柄花素在瘤胃發(fā)酵轉(zhuǎn)變成黃豆苷原所導(dǎo)致的［26］。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)植物雌激素研究尚未成熟，植物雌激素體內(nèi)代謝過(guò)程和作用機(jī)制并未完全闡明。隨著研究的深入，人們對(duì)植物雌激素將會(huì)有更多的了解，相信會(huì)有更多植物雌激素的益處被揭示，無(wú)論是在乳制品領(lǐng)域還是其他領(lǐng)域植物雌激素的應(yīng)用都將有著十分廣闊的前景。

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