沈 珠，曹國文，張全英，施愛明，曹 斌，楊文斌（蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，江蘇蘇州 215004）

隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）的不斷推廣，術(shù)中及術(shù)后給予肝素或低分子肝素抗栓治療引發(fā)的肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）發(fā)生率逐漸增加，尤其對(duì)于一些老年、多并發(fā)癥患者，治療藥物較多，藥物間相互作用不明，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加。本文報(bào)道PCI術(shù)后合并肺部感染，應(yīng)用肝素和利奈唑胺致嚴(yán)重血小板減少1例，并分析其原因及處理措施，以提醒醫(yī)師和藥師加強(qiáng)對(duì)此類患者的監(jiān)護(hù)。

1 病例資料

患者女性，84歲，既往有高血壓病史20年，因“頭暈、胸悶伴惡心嘔吐12h”入院，心電圖及心梗定量示急性下壁心肌梗死，緊急冠脈造影示右冠完全閉塞，于2011年1月5日行急診PCI術(shù)。術(shù)中應(yīng)用普通肝素6000U，術(shù)后予低分子肝素（克賽，法國安萬特，批號(hào):24239）皮下注射抗凝，同時(shí)給予冠心病二級(jí)預(yù)防治療，予拜阿司匹林、氯吡格雷、奧扎格雷鈉抗血小板，多巴酚丁胺、呋塞米、單硝酸異山梨酯、阿托伐他汀等強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管治療改善心功能，病情逐漸穩(wěn)定。1月5日血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù):12.6×109個(gè)/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù):2.92×1012個(gè)/L，血紅蛋白:92g·L－1，血小板計(jì)數(shù):211×109個(gè)/L；1月6日胸片提示右側(cè)肺炎，經(jīng)驗(yàn)性給予莫西沙星（拜復(fù)樂）、頭孢吡肟（馬斯平）抗感染，并甲強(qiáng)龍、氨茶堿解痙平喘；1月12日血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù):15.1×109個(gè)/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù):3.39×1012個(gè)/L，血紅蛋白:105g·L，血小板計(jì)數(shù):205×109個(gè)/L；患者胸悶、氣喘、咳嗽癥狀未有明顯緩解；1月17日痰培養(yǎng)結(jié)果示表皮葡萄球菌，1月18日換用利奈唑胺（斯沃）0.6g，q12h，iv.gtt，繼續(xù)抗感染；自1月19日患者血小板開始呈現(xiàn)進(jìn)行性下降。1月19日:血小板計(jì)數(shù)100×109個(gè)/L，1月20日:血小板計(jì)數(shù)69×109個(gè)/L，1月21日:血小板計(jì)數(shù)60×109個(gè)/L，1月24日:血小板計(jì)數(shù)30×109個(gè)/L，1月29日:血小板計(jì)數(shù)17×109個(gè)/L，1月31日:血小板計(jì)數(shù)7×109個(gè)/L，2月1日:血小板計(jì)數(shù)5×109個(gè)/L，2月2日:血小板計(jì)數(shù)10×109個(gè)/L?；颊哐“逵?jì)數(shù)隨時(shí)間變化見圖1。2月3日，患者感染未能有效控制，血小板進(jìn)行性下降，存在致命出血或彌散性血管內(nèi)凝血可能，家屬?zèng)Q定放棄治療，自行出院。

圖1 患者血小板計(jì)數(shù)隨時(shí)間變化圖Fig 1 The platelet count of patients with time variations

2 討論

患者在行PCI術(shù)前血小板計(jì)數(shù)正常，術(shù)中使用普通肝素6000U，術(shù)后給予低分子肝素（克賽）皮下注射4d，因肺部感染未見好轉(zhuǎn)，1月18日換用利奈唑胺（斯沃），血小板從1月19日開始呈現(xiàn)進(jìn)行性下降，減少幅度超過50%。根據(jù)國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心“藥物與不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)的五標(biāo)準(zhǔn)”，該患者出現(xiàn)的血小板減少不良反應(yīng)與用藥時(shí)間存在明顯相關(guān)性，且屬于該種藥物已知的不良反應(yīng)之一。HIT是肝素的不良反應(yīng)之一，可出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少和血栓形成，對(duì)患者構(gòu)成致命性威脅。低分子肝素與普通肝素相比，具有生物利用度高，半衰期長，對(duì)血小板影響小，HIT發(fā)生罕見等優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)用普通肝素HIT發(fā)生率為1%～5%[1]，應(yīng)用低分子肝素約為0.1%～1%[2]。HIT一般出現(xiàn)在使用肝素后4～14d[3]，該患者1月5日手術(shù)，1月19日出現(xiàn)血小板進(jìn)行性下降，時(shí)間上存在相關(guān)性。此外，根據(jù)臨床診斷HIT的4個(gè)特征及評(píng)分系統(tǒng):血小板減少的程度、發(fā)生的時(shí)間、伴有新發(fā)或進(jìn)行性血栓和是否存在其他引起血小板減少的原因[4，5]，該患者HIT系統(tǒng)評(píng)分6分，屬高度懷疑HIT。但該患者同時(shí)并用了也可能致血小板減少的抗菌藥物利奈唑胺。據(jù)此分析，患者出現(xiàn)的嚴(yán)重血小板減少與肝素可能相關(guān)。

臨床HIT的診斷可依據(jù)以下4個(gè)特征:血小板減少的程度、發(fā)生的時(shí)間、伴有新發(fā)或進(jìn)行性血栓和是否存在其他引起血小板減少的原因。目前已建立起一套評(píng)分系統(tǒng)來預(yù)測(cè)HIT發(fā)生的可能性，詳見表1[4，5]。

表1 預(yù)測(cè)HIT的評(píng)分系統(tǒng)Tab 1 The rating system for HIT prediction

患者因肺部感染，根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果示表皮葡萄球菌，為革蘭陽性菌，因利奈唑胺是人工合成的唑烷酮類抗生素，對(duì)革蘭陽性菌的抗菌譜廣，于1月18日換用利奈唑胺，1月19日出現(xiàn)血小板明顯下降。在用藥時(shí)間方面存在相關(guān)性，但文獻(xiàn)報(bào)道利奈唑胺相關(guān)的血小板減少表現(xiàn)為與療程相關(guān)[6（]通常療程均超過2周），短期治療時(shí)血小板減少較少見。在已知不良反應(yīng)方面，利奈唑胺臨床常見不良反應(yīng)為惡心、頭痛、腹瀉、嘔吐，多為輕中度；也有報(bào)道可引起乳酸酸中毒、周圍神經(jīng)病變[7]；最嚴(yán)重不良反應(yīng)是骨髓抑制，包括貧血、白細(xì)胞下降，血小板減少，但機(jī)制不明，有人認(rèn)為血小板減少可能與免疫介導(dǎo)有關(guān)[6，8]。筆者分析，由于該患者年齡偏大，基礎(chǔ)疾病較多，前期已使用過普通肝素和低分子肝素，體內(nèi)已存在免疫介導(dǎo)反應(yīng)，應(yīng)用利奈唑胺可能加重了血小板的減少，因此患者靜脈滴注利奈唑胺1d后就出現(xiàn)血小板明顯下降。據(jù)此考慮，患者出現(xiàn)的嚴(yán)重血小板減少與利奈唑胺可能相關(guān)。

臨床藥師在臨床工作中，對(duì)于術(shù)中應(yīng)用肝素或低分子肝素，術(shù)后又給予肝素抗凝治療的老年患者應(yīng)加強(qiáng)觀察與監(jiān)護(hù)，觀察皮膚是否有紅斑、淤血表現(xiàn)，尤其是加強(qiáng)血小板計(jì)數(shù)的監(jiān)測(cè)。如出現(xiàn)血小板進(jìn)行性下降，在排除其他藥物作用的情況下，應(yīng)高度懷疑HIT。立即停用普通肝素和低分子肝素，包括肝素封管、肝素化透析及其他任何來源的肝素藥物；密切監(jiān)測(cè)血小板和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)至恢復(fù)正常；替代抗凝治療至少持續(xù)2～3個(gè)月，以預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓形成，可選用直接凝血酶抑制劑重組水蛭素或凝血因子Xa抑制藥，如比伐盧定，達(dá)那肝素、磺達(dá)肝素；血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)后，才可應(yīng)用華法令；避免預(yù)防性的血小板輸注，以加重高凝狀態(tài)而導(dǎo)致新的血栓形成。因?yàn)楦嗡刂卵“鍦p少有2種類型:Ⅰ型與免疫無關(guān)，發(fā)生在接受肝素治療后的1～4d，為短暫、輕度的血小板減少，血小板多＞100×109個(gè)/L，能自行緩解，可繼續(xù)使用肝素。Ⅱ型為免疫介導(dǎo)型，發(fā)生在首次應(yīng)用后的4～14d，臨床表現(xiàn)為血小板減少達(dá)50%以上，常低于（30～50）×109個(gè)/L，并有記憶效應(yīng)，病情恢復(fù)后的28～84個(gè)月內(nèi)對(duì)肝素敏感。免疫介導(dǎo)型發(fā)病機(jī)制為血小板激活后，產(chǎn)生的IgG抗體與肝素/PF4復(fù)合物結(jié)合，使血小板活化持續(xù)進(jìn)行，促進(jìn)凝血反應(yīng)。另外，由于血管內(nèi)皮表面存在肝素樣分子，免疫復(fù)合物可在其表面形成，促進(jìn)組織因子的表達(dá)和釋放，進(jìn)而引起凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)和血栓形成，因此對(duì)于HIT患者，不宜輸注全血或血小板，以免發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血[9，10]。

此外，對(duì)于該類合并感染的患者更應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，謹(jǐn)慎選擇抗菌藥物，在藥物敏感試驗(yàn)基礎(chǔ)上，盡量選擇對(duì)骨髓抑制作用小，對(duì)全血細(xì)胞尤其是血小板影響小的藥物。如該患者因痰培養(yǎng)示耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE），其對(duì)所有青霉素類、頭孢菌素類及β-內(nèi)酰胺酶抑制藥復(fù)合藥均耐藥，根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果可換用腎毒性小的替考拉寧。

3 結(jié)論

臨床上冠心病伴肺部感染的患者非常多見，其PCI術(shù)中應(yīng)用普通肝素，術(shù)后給予低分子肝素抗凝，同時(shí)給予抗菌藥物抗感染。據(jù)報(bào)道，HIT和利奈唑胺引起的血小板減少，臨床發(fā)病率并不低[11]，尤其對(duì)于一些老年、多并發(fā)癥患者，本身治療藥物較多，藥物間相互作用不明，不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加。因此，如果合用肝素或低分子肝素和利奈唑胺，應(yīng)警惕血小板減少風(fēng)險(xiǎn)。

目前，國內(nèi)對(duì)于HIT和其他藥物引起的血小板減少癥的診斷和治療均未規(guī)范化，替代抗凝治療更是很少被應(yīng)用。在臨床工作中，臨床藥師需加強(qiáng)對(duì)肝素或其他藥物引發(fā)的血小板減少的警惕和認(rèn)識(shí)，如果發(fā)生HIT或藥物致血小板減少，應(yīng)立即停用肝素和可疑藥物，進(jìn)行替代抗凝，監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，避免預(yù)防性血小板輸注加重高凝狀態(tài)，發(fā)生嚴(yán)重的血栓或出血事件。

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