馮 雯 范一宏 呂 賓

浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院消化內科(310006)

慢傳輸型便秘(slow transit constipation，STC)是一類以胃腸道傳輸功能障礙為主要表現的頑固性便秘，腸內容物從結腸近端到結直腸遠端的通過時間減慢。STC 臨床主要表現為排便次數減少、無便意和排便困難，是功能性便秘中較常見的類型。STC 的病因復雜，機制尚不十分清楚，主要與腸神經系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)、Cajal 間質細胞(interstitial cells of Cajal，ICC)、平滑肌、神經遞質等有關。本文就STC 發(fā)病機制的研究作一綜述。

一、ENS

胃腸功能的神經調節(jié)主要依賴三個系統(tǒng)，即中樞神經系統(tǒng)、自主神經系統(tǒng)和ENS，其調節(jié)機制復雜，其中ENS 起主要作用［1］。ENS 是由大量神經元構成的巨大神經網絡，具有獨特性、組織連接復雜性和神經細胞類型多樣性等特點，可獨立對胃腸功能行局部調節(jié)。

1.ENS 相關解剖結構:ENS 主要分布于肌間神經叢和黏膜下神經叢，腸肌間神經叢或Auerbach's 神經叢圍繞整個消化道，主要支配平滑肌，負責腸道運動和調節(jié)鄰近器官的神經元;黏膜下神經叢或Meissner's 神經叢主要支配腸黏膜，含感覺細胞，可與肌間神經叢神經元聯系。這兩個神經叢互相聯系，共同調控胃腸功能［2］。掃描電鏡和透射電鏡研究發(fā)現，ENS 在結構和功能上是由類似中樞神經系統(tǒng)星形細胞的神經膠質所包裹，除ENS 神經元和神經膠質外，腸壁還含有ICC。ICC 將肌間神經叢與胃腸平滑肌細胞間的結締組織分隔開，并與腸神經元之間形成緊密連接，其中肌內ICC 與ENS 關系最為密切。消化道動力調控的基礎是ENS、平滑肌細胞和ICC 三者共同組成的胃腸道運動模式［3］。ICC 發(fā)揮胃腸電活動起搏點的作用，在ENS 與腸道平滑肌之間起“橋梁”和“紐帶”的作用。

2.ENS 病變是STC 重要的發(fā)病機制之一:張燕等［4，5］和李紅巖等［6］觀察大黃對STC 大鼠結腸傳輸功能的影響，光鏡下可見大黃組黏膜慢性炎癥，肌間神經叢神經細胞空泡變性;電鏡下大黃組與對照組相比結腸肌間神經叢超微結構有明顯病理改變，大黃組神經節(jié)數量減少，神經元退行性變明顯。平滑肌細胞內灶狀退行性變，正常肌纖維結構破壞。表明結腸黏膜慢性炎癥、平滑肌和肌間神經叢退行性變是STC的發(fā)病機制。范一宏等［7］觀察外源性GDNF 對STC 大鼠結腸肌間神經叢超微結構的影響，STC組表現為神經元胞體腫脹變形，部分明顯擴張形成空泡。神經纖維軸突內線粒體腫脹破裂，嵴狀結構不完整。表明肌間神經叢退行性改變是STC 的發(fā)病機制之一，外源性GDNF 能修復受損的神經細胞，改善腸道傳輸功能。Bassotti 等［8］證實STC 患者腸神經細胞、神經膠質細胞、ICC 明顯減少，腸神經元的減少可能與細胞凋亡增加有關。Hanani 等［9］對168例不同年齡患者腸肌間神經節(jié)進行研究，發(fā)現隨著年齡增加，正常神經節(jié)減少，神經退行性變增多，可能引起結腸動力紊亂。

二、ICC

1.ICC 概述:1893年，西班牙神經解剖學家Cajal 首先發(fā)現胃腸道中存在一種具有獨立功能的特殊間質細胞，與胃腸道和神經末梢纖維在解剖上有較緊密的聯系，后被命名為ICC。ICC 以網絡結構存在于胃腸道，在胃腸道平滑肌內，ICC 主要分布于腸肌叢、黏膜下叢和深肌層，ICC 形成3～5個細胞厚的薄細胞層，細胞突起以縫隙連接相互聯系成ICC網絡并與平滑肌細胞聯系。ICC 按部位可分為四類:黏膜下ICC，位于黏膜下環(huán)肌層表面;肌間ICC，位于環(huán)肌與縱肌之間;肌內ICC，存在于環(huán)肌和縱肌內;深肌叢ICC，處于環(huán)狀肌層內。研究證實肌間ICC、黏膜下ICC、深肌叢ICC 是胃腸道的起搏細胞，而肌內ICC 主要作為神經遞質的中介者。

2.ICC 結構:在光鏡下，ICC 的特征是核大，呈卵圓形，核周胞質少，胞質向不同方向發(fā)出2～5個長突起，使ICC 呈紡錘狀或星狀。在電鏡下，ICC 的特征表現為［1］:①線粒體數量多，體積大;②大量中間絲;③缺乏肌動纖維;④有胞膜小凹;⑤ICC 間3 級神經纖維間有突觸樣結構;⑥發(fā)育良好的粗面內質網、滑面內質網;⑦與平滑肌形成縫隙連接。

3.ICC 與ENS 的關系:梁國剛等［10］在電鏡下發(fā)現ICC相互之間、與平滑肌細胞間可見縫隙連接。ICC 胞體多與神經末梢和神經束伴隨存在，胞體靠近神經纖維，與神經纖維末梢聯系密切，形成突觸樣連接(synaptic-like contacts)，距離僅為20 nm 左右;ICC 的突起與臨近ICC 相互間形成縫隙連接;大量ICC 突起與平滑肌細胞聯系緊密，可見縫隙連接，形成完整的神經-ICC-平滑肌網絡形態(tài)學基礎。神經遞質通過多條信號通路作用于胃腸道ICC。研究［11］發(fā)現，抑制性神經遞質NO 作用于ICC 的機制是激活ICC 內的cGMP 酶，使GTP 轉變成cGMP，cGMP 增多可激活cGMP 依賴性蛋白激酶，ICC 內的Ca2+濃度升高，釋放某些介質，使相鄰的平滑肌細胞內Ca2+濃度降低，導致平滑肌舒張，從而抑制胃腸道運動功能。

4.ICC 病變是STC 重要發(fā)病機制之一:ICC 是消化道內的一群特殊細胞，與肌間神經叢和腸平滑肌細胞密切相關，是胃腸道慢波的起搏細胞。近年研究表明，臨床上有些動力紊亂疾病如STC 與ICC 網絡減少或缺失有關。Lee 等［12］對STC 患者乙狀結腸標本的研究發(fā)現，各層組織中ICC 數量均減少。Lyford 等［13］發(fā)現，STC 患者盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸內ICC 的分布相對均勻，但ICC 數量明顯減少。Wedel等［14］的研究發(fā)現，STC 患者除縱肌外，全層ICC 數量均顯著減少，且腸肌叢神經節(jié)密度和大小均顯著降低，說明STC 患者ENS和ICC 同時發(fā)生變化。在組織學上，ICC 突起連接雜亂或不能相互連接形成網絡。除外層縱肌外，STC 患者全結腸ICC 顯著減少［15，16］。Kashyap 等［17］運用Ano 1和Kit 標記STC 患者和健康者的腸道組織，結果顯示STC 患者ICC 數量明顯減少。國內童衛(wèi)東等［18］應用c-kit 多克隆抗體免疫組化染色技術，對12例STC 患者和8例對照組患者乙狀結腸組織中ICC 的分布進行測定，結果顯示STC 患者乙狀結腸縱肌層、肌間叢、環(huán)肌層、黏膜下環(huán)肌層表面區(qū)域均表現為ICC陽性面積明顯減少。特別是環(huán)肌層和黏膜下環(huán)肌層表面區(qū)域更為明顯，部分患者幾乎未見ICC 分布。殘存的ICC 形態(tài)亦出現異常，往往表現為突起變短、變鈍。上述研究結果表明，ICC 數量和體積的減少以及形態(tài)異常，可能與STC 的發(fā)病有關。

三、腸道平滑肌

平滑肌屬不隨意肌，具有緩慢持久、不易疲勞的特點，其病變直接影響腸道收縮功能。在光鏡下，平滑肌纖維呈長梭形，細胞中央有一個桿狀或橢圓形的核，常呈扭曲狀，無橫紋;在電鏡下，平滑肌纖維內無肌原纖維，可見大量密斑、密體、中間絲、細肌絲和粗肌絲。大量ICC 突起與平滑肌細胞聯系緊密，形成縫隙連接，ICC 通過激活胞內Ca2+通道而產生起搏電流，并傳遞至平滑肌細胞，引起平滑肌細胞收縮。研究發(fā)現，STC 患者結腸平滑肌內有大量包涵體形成，提示STC 患者結腸平滑肌存在一定程度的病變［19］。國內多項研究［4～6］觀察大黃對STC 大鼠結腸傳輸功能的影響，在電鏡下可見大黃組與對照組相比平滑肌細胞出現退行性變，正常肌纖維結構破壞。孫建華等［20］用復方地芬諾酯建立STC 大鼠模型，發(fā)現STC 大鼠結腸平滑肌厚度較正常組明顯減少。

四、其他

神經遞質異常亦是STC 重要的發(fā)病機制之一。多項研究表明STC 患者結腸組織中多種神經遞質與正常組織存在明顯差異。Tomita 等［21，22］的研究發(fā)現STC 患者結腸對乙酰膽堿的收縮反應明顯低于正常人，膽堿能神經減少，但NO介導的非腎上腺素能非膽堿能(NANC)抑制性神經反射增強。這些改變可能在STC 患者結腸動力紊亂中起重要作用。STC 患者結腸肌間神經節(jié)和神經元如膽堿能神經減少。King 等［23］運用熒光免疫組化法檢測33例結直腸癌患者、11名健康兒童和51例STC 患者結腸組織中NOS、血管活性腸肽(VIP)和P 物質(SP)含量，結果顯示兒童組中不同部位NOS、VIP 的密度無明顯差異，乙狀結腸SP 神經纖維密度高于近端結腸，1/3 的STC 患兒近端結腸SP 或VIP 密度減少。丁義江等［24］的研究發(fā)現STC 患者結腸突觸素、SP和VIP 陽性面積均較對照組明顯減少。Liu 等［25］發(fā)現女性STC 患者乙狀結腸中，SP 介導的環(huán)肌收縮顯著減少。Bassotti 等［26］發(fā)現STC 患者結腸組織中肥大細胞數量明顯多于正常組織，可能與STC 患者結腸傳輸功能受損有關。

五、小結

綜上所述，胃腸神經-ICC-平滑肌網絡形成一個完整的功能體，作為胃腸動力的基本功能單位，在胃腸動力變化中起重要作用。許多胃腸道動力性疾病可能與胃腸神經-ICC-平滑肌網絡結構改變或破壞有關。ENS、ICC和平滑肌的改變可能是STC 發(fā)病的關鍵因素。隨著神經胃腸病學、胃腸動力學等相關學科研究的不斷深入和發(fā)展，對STC 的認識將取得新進展，并為其治療提供新的思路。

1 Gariepy CE.Developmental disorders of the enteric nervous system:genetic and molecular bases［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2004，39 (1):5-11.

2 Wood JD.Effects of bacteria on the enteric nervous system:implications for the irritable bowel syndrome［J］.J Clin Gastroenterol，2007，41 Suppl 1:S7-S19.

3 林琳，姜柳琴，張紅杰，等.慢傳輸運動小鼠結腸組織中Cajal 間質細胞的改變［J］.胃腸病學，2006，11(8):462-467.

4 張燕，李紅巖，郭伶俐，等.大黃對大鼠結腸動力的影響［J］.北京中醫(yī)藥大學學報，2010，33 (3):187-190.

5 張燕，李紅巖.便秘大鼠結腸超微結構的改變［J］.北京中醫(yī)藥大學學報，2005，28 (2):63-65.

6 李紅巖，張燕，卞紅磊.慢傳輸型便秘大鼠結腸肌間神經叢變化的研究［J］.河北醫(yī)藥，2009，31 (18):2384-2386.

7 范一宏，周鈺，李延玲，等.外源性膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子對慢傳輸型便秘大鼠結腸肌間神經叢超微結構的影響［J］.中華消化雜志，2009，29 (12):845-846.

8 Bassotti G，Villanacci V，Maurer CA，et al.The role of glial cells and apoptosis of enteric neurones in the neuropathology of intractable slow transit constipation［J］.Gut，2006，55 (1):41-46.

9 Hanani M，Fellig Y，Udassin R，et al.Age-related changes in the morphology of the myenteric plexus of the human colon［J］.Auton Neurosci，2004，113 (1-2):71-78.

10 梁國剛，李毅，齊清會.大鼠小腸神經-Cajal 間質細胞-平滑肌網絡的超微結構研究［J］.大連醫(yī)科大學學報，2009，31 (1):5-8.

11 Salmhofer H，Neuhuber WL，Ruth P，et al.Pivotal role of the interstitial cells of Cajal in the nitric oxide signaling pathway of rat small intestine.Morphological evidence［J］.Cell Tissue Res，2001，305 (3):331-340.

12 Lee JI，Park H，Kamm MA，et al.Decreased density of interstitial cells of Cajal and neuronal cells in patients with slow-transit constipation and acquired megacolon［J］.J Gastroenterol Hepatol，2005，20 (8):1292-1298.

13 Lyford GL，He CL，Soffer E，et al.Pan-colonic decrease in interstitial cells of Cajal in patients with slow transit constipation［J］.Gut，2002，51 (4):496-501.

14 Wedel T，Spiegler J，Soellner S，et al.Enteric nerves and interstitial cells of Cajal are altered in patients with slowtransit constipation and megacolon［J］.Gastroenterology，2002，123 (5):1459-1467.

15 Farrugia G.Interstitial cells of Cajal in health and disease［J］.Neurogastroenterol Motil，2008，20 Suppl 1:54-63.

16 Wang LM，McNally M，Hyland J，et al.Assessing interstitial cells of Cajal in slow transit constipation using CD117 is a useful diagnostic test［J］.Am J Surg Pathol，2008，32 (7):980-985.

17 Kashyap P，Gomez-Pinilla PJ，Pozo MJ，et al.Immunoreactivity for Ano1 detects depletion of Kit-positive interstitial cells of Cajal in patients with slow transit constipation［J］.Neurogastroenterol Motil，2011，23 (8):760-765.

18 童衛(wèi)東，劉寶華，張連陽，等.慢傳輸性便秘乙狀結腸Cajal 間質細胞分布的免疫組化觀察［J］.大腸肛門病雜志，2005，11 (1):9-11.

19 Knowles CH，Nickols CD，Scott SM，et al.Smooth muscle inclusion bodies in slow transit constipation［J］.J Pathol，2001，193 (3):390-397.

20 孫建華，郭慧，陳璐，等.電針“天樞”穴對慢傳輸型便秘大鼠結腸平滑肌結構及Cajal 間質細胞的影響［J］.針刺研究，2011，36 (3):171-175.

21 Tomita R，Fujisaki S，Ikeda T，et al.Role of nitric oxide in the colon of patients with slow-transit constipation［J］.Dis Colon Rectum，2002，45 (5):593-600.

22 Tomita R.Regulation of the peptidergic nerves (substance P and vasoactive intestinal peptide)in the colon of women patients with slow transit constipation:an in vitro study［J］.Hepatogastroenterology，2008，55 (82-83):500-507.

23 King SK，Sutcliffe JR，Ong SY，et al.Substance P and vasoactive intestinal peptide are reduced in right transverse colon in pediatric slow-transit constipation［J］.Neurogastroenterol Motil，2010，22 (8):883-892，e234.

24 丁義江，哈楠林，丁曙晴，等.結腸慢傳輸型便秘與突觸素和P 物質及血管活性腸肽的臨床研究［J］.中華胃腸外科雜志，2004，7 (6):485-487.

25 Liu L，Shang F，Morgan MJ，et al.Cyclooxygenasedependent alterations in substance P-mediated contractility and tachykinin NK1 receptor expression in the colonic circular muscle of patients with slow transit constipation［J］.J Pharmacol Exp Ther，2009，329 (1):282-289.

26 Bassotti G，Villanacci V，Nascimbeni R，et al.Colonic mast cells in controls and slow transit constipation patients［J］.Aliment Pharmacol Ther，2011，34 (1):92-99.