鄧海根 張 華

（1. 無錫華瑞制藥有限公司，江蘇無錫 214062；2. 上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心，上海 200020）

1 引言

歐盟無菌藥品附錄2008第50條對無菌生產(chǎn)提出了一些特殊要求，其中十分重要的一條是采用空氣阻斷，防止倒灌。WHO 2010無菌藥品中也有類似提法。在歐盟及WHO無菌藥品原文出現(xiàn)了幾個特有的名詞，如Air break；Drains；Floor drains；Trap或water seals，我國制藥行業(yè)內(nèi)對此雖有譯文，然而它們的技術(shù)內(nèi)涵較深，值得人們用質(zhì)量風險管理的理念去深思，以避免設(shè)計和改造中的失誤。

2 歷史及法規(guī)的簡要回顧

圖1 70年代注射劑滅菌柜排水管路連接示意圖

在七十年代，美國曾爆發(fā)了一系列的敗血癥病例。1971年3月第一周內(nèi)，美國7個州8個醫(yī)院發(fā)生了150起敗血癥病例。一周后，敗血癥病例激增至350人，截至1971年3月27日，總數(shù)達到405個病例。污染菌為陰溝腸桿菌(Enterobactercloacae)或歐文氏菌(Erwinaspp)。1972年，英國德旺波特(Devonport)醫(yī)院使用被污染的葡萄糖輸液導致6起敗血癥死亡病例[1]。FDA成立了特別工作組，對此作了長達一年多的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，危及安全的高風險因素是多方面的，如：配液罐、滅菌柜、過濾器清洗池等與地漏直接相接、滅菌不完全等。例如，滅菌柜的排水管路直接與陰溝相連（圖1），陰溝腸桿菌、歐文氏菌等在滅菌的冷卻階段隨著污水倒灌入滅菌柜，污染產(chǎn)品密封口，使用過程中穿刺將污染菌帶入產(chǎn)品，可導致敗血癥。至于過濾器及配液罐的潛在風險，將在下節(jié)討論。

為了消除無菌藥品生產(chǎn)中這類高風險因素，F(xiàn)DA開始強調(diào)無菌藥品滅菌過程對任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻介質(zhì)的微生物控制，與此同時，Air break（空氣阻斷）也進入美國FDA的行業(yè)指南并頻頻出現(xiàn)在其它技術(shù)文獻中。

在歐盟無菌藥品附錄2008中，第50條規(guī)定：無菌生產(chǎn)的A/B級區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，機器設(shè)備或水池/水槽與地漏不應(yīng)直接相連。在潔凈要求較低的區(qū)域，地面排水設(shè)施應(yīng)設(shè)隔離裝置或水封，防止倒灌。值得注意的是空氣阻斷的應(yīng)用范圍擴大到了設(shè)備（如：配液罐、滅菌柜等）以及水槽（如過濾器超聲波清洗池等）。WHO無菌藥品指南2010提法雷同?？諝庾钄嗍欠乐篃o菌藥品污染的極為重要措施，意思是指上述生產(chǎn)設(shè)備不要與下水道直接相連。

ASME BPE在國際標準中，對空氣阻斷以下圖表述[2]，這種形象化的處理方式對理解空氣阻斷的設(shè)置是十分有益的。

圖2 空氣阻斷示意圖

3 所見安裝缺陷及其風險

在無菌操作區(qū)，不會出現(xiàn)水池及地漏方面的缺陷，因為這個區(qū)域不允許設(shè)計水池及地漏。然而，無菌藥品接受罐、配制罐等的連接方式往往出現(xiàn)潛在的風險。這與對空氣阻斷正確理解與否直接相關(guān)。其中，無菌藥品的配制區(qū)出現(xiàn)的問題較為突出，現(xiàn)以此為例加以討論。這類缺陷大體上可用示意圖3來表示。

圖3中，A、B、D、E、H為閥門，其中E可能是止回閥，企業(yè)的意圖是防止倒灌，E-F之間相當于水封，防止外部氣體進入潔凈區(qū)。F-G之間則直接相連。

可以理解，藥液配制完成后，D關(guān)閉，藥液經(jīng)A和B閥送往下道工序—過濾或灌裝；在實際生產(chǎn)線上，這種藥液貯罐還可能是無菌藥液的接收罐，安裝在無菌操作區(qū)，從主觀愿望上說，E-F的設(shè)置是避免B+A區(qū)出現(xiàn)地漏。

圖3 缺陷安裝連接示意圖

當然，上述安裝方式也可能是C級區(qū)的配液罐。當貯罐在清洗時，清洗液/注射用水走A、D、E、F，然后通往總排水管G排放。

當對貯罐進行在線滅菌時，D閥關(guān)閉，疏水器C用于節(jié)約蒸汽，排放冷凝水和氣體。

這一安裝方式的風險在于E-F之間積水長菌，在帶抽真空、工藝過程有熱脹冷縮現(xiàn)象的設(shè)備上，如無空氣阻斷的安裝方式，就有可能出現(xiàn)倒灌，出現(xiàn)上一節(jié)提到的嚴重風險。

其次，如果E是止回閥，這種設(shè)置不符合優(yōu)良設(shè)計規(guī)范的要求。眾所周知，在線滅菌需要疏水器的有效運行，將氣體和冷凝水盡快排放干凈，而止回閥的安裝對實現(xiàn)這一目標有不利影響。

現(xiàn)以圖4來進一步分析質(zhì)量的風險。如圖所示，不同房間的排水，一般采用同一總排水管路。而不同的貯罐可能安裝在不同房間，或在同一室內(nèi)。安裝高度可能不同，如樓上樓下，水壓會有差異。當T1已清潔待用時，底閥可能不關(guān)，以排盡積水，此時，如總排水管管徑偏小，或因故堵塞，或設(shè)備的液位差過大等原因，T2、T3清潔時大量的清洗水可能將總排水管路中的污水一起壓入已清潔的貯罐T1，在人們沒有察覺的情況下造成了微生物污染和產(chǎn)品交叉污染；過濾器清洗池、貯罐抽真空、溫差變化等也可能導致類似的風險。可見，從避免風險角度來看，國際及國內(nèi)規(guī)范條款的要求是十分必要的。

現(xiàn)將圖4中的T1換成清洗池（圖5），如藥液過濾器清洗池（左）或灌裝機部件清潔池（右），出現(xiàn)倒灌后果所致的風險也是不言而喻的。

圖4 污染及交叉污染風險連接示意圖

圖5 直接接觸產(chǎn)品的器具清洗池示例

4 對國際規(guī)范的理解及相關(guān)名詞的解釋

如將對歐盟無菌藥品第50條的理解，畫成示意圖（圖6）來表述設(shè)備與地漏之間的關(guān)系，對讀者也許會有所幫助。

什么是Air break？Air break=空氣阻斷=不直接相連，阻斷的位置是在設(shè)備、水槽等與地漏之間，歐盟用了設(shè)備（machine）或水槽（sink）這樣的詞，十分明確，通常不會引起誤解。

圖6 對國際規(guī)范理解示意圖

更衣室中洗手池并不會引起質(zhì)量的風險，因此，設(shè)地漏帶水封即可，不必采用空氣阻斷方式。生產(chǎn)線相關(guān)的廢液罐，例如存經(jīng)滅活或中和后即可排放廢液的貯罐，也可根據(jù)實際風險情況，不一定采取空氣阻斷的形式，可采用專用排水閥的形式。

與此相關(guān)，以前學術(shù)界在討論中，在很多場合下談到Floor drains的譯法，將它譯成明溝，筆者認為這種譯法并不十分確切，因為在藥品生產(chǎn)的C、D級，是不太可能設(shè)置明溝的。圖7是對地面排水設(shè)施的圖示注釋。可以理解，如果需清洗的設(shè)備較大，那就可能有必要采取Floor drains（地面排水設(shè)施）這種形式。例如：將可移動式配制罐、桶放在柵板上，進行清潔，水經(jīng)過二層柵板排出，排水設(shè)有水封[注1]注1 ：照片中黑色部分由邊框不平折光所致，并非霉斑。。這樣的形式顯然并不是人們通常所理解的明溝。然而，正如美國機械工程師協(xié)會的“生物工藝設(shè)備”一書中所示，對注射用水及純化水系統(tǒng)而言，它們的貯罐不設(shè)在潔凈生產(chǎn)區(qū)，而系統(tǒng)出水或回水的取樣點或系統(tǒng)排空閥一般設(shè)在制水間，此時sink可以是明溝，而這類閥門均不得與地漏直接相連（參見圖8），即采用物理隔斷的做法（physical break以及air gap）。

圖7 地面排水設(shè)施示意圖

圖8 水系統(tǒng)的防污染措施

順便提一下，在歐盟50條中，還有二個詞“Trap或water seals”，這是指可以讓水通過，但又能防止下水道氣體倒流的U形或S形隔臭管，即是人們常說的水封。

5 企業(yè)的擔憂和建議的解決方案

出現(xiàn)第三節(jié)中提到的缺陷，主要原因是對國際化規(guī)范的背景了解不夠，美國生物工藝設(shè)備[注2]注2 ：ASME Biopharmaceutical Processing Equipment不一定指生物制品的生產(chǎn)設(shè)備，可理解為衛(wèi)生工藝設(shè)備。對在線滅菌管路連接要求（圖9），對理解國際標準也許是有幫助的；另一個客觀原因是企業(yè)擔心設(shè)備在線滅菌時，有部分水汽留在潔凈區(qū)，造成濕度偏大，易于長菌，盡管無菌藥品生產(chǎn)中，在線滅菌未必要每天/班進行。

圖9 設(shè)備純蒸汽滅菌管路的空氣阻斷示意圖

大容量注射劑用的大型蒸汽滅菌柜，通常設(shè)在一般區(qū)，濕度問題不必過于擔心。貯罐和脈動真空滅菌柜，有可能設(shè)在C或D級區(qū)，B級區(qū)的無菌藥液貯罐的排放管需接向C或D級區(qū)，或采用其它手段，避免對B級區(qū)構(gòu)成污染的風險，C或D級區(qū)設(shè)備在線滅菌完成時蒸氣的尾氣可在設(shè)備的上方排放，例如：設(shè)止回閥或其它方法，需視企業(yè)的具體情況而定。

生產(chǎn)設(shè)備使用中往往需要在線清潔及在線滅菌，需要排水及排水汽，圖10A及B進一步給出了簡化的示意方案。

A及B二圖中的PS（pure steam）意為純蒸氣，純蒸氣的冷凝水由在線滅菌形成。PS冷凝水以上的設(shè)備就是歐盟GMP中提到的machine（配液罐等生產(chǎn)設(shè)備，為了將圖簡化，設(shè)備、通產(chǎn)品的管路和相應(yīng)的閥門均沒有標出）。但圖表出了設(shè)備關(guān)鍵的連接方式：有空氣阻斷且有水封。從圖可看出，設(shè)備在線滅菌時，冷凝水和不凝性氣體經(jīng)疏水器排放；在線清潔時，則可通過右側(cè)的旁路排放。圖A所示設(shè)備較小，少量的冷凝水及蒸氣可直接排放入生產(chǎn)區(qū)；而B的設(shè)備比較大，采用了換熱器的方式，來降低夾帶蒸汽的冷凝水在排放時對生產(chǎn)區(qū)環(huán)境的影響。換言之，換熱器及溫度控制只在必要時才設(shè)。有些企業(yè)將排水溫度控制在45℃左右，一則對人員安全，二則當蒸氣變成冷凝水時，體積縮小了1 700倍，有利生產(chǎn)環(huán)境的保持。而圖10B中冷卻水還可以是生活熱水的進水（節(jié)能、綜合利用），總之，企業(yè)的擔憂有各種可選的解決方案。

圖10 生產(chǎn)設(shè)備排放防污染方式示意圖

6 小結(jié)

藥品GMP的法規(guī)條款充分考慮了影響產(chǎn)品質(zhì)量的風險，空氣阻斷是無菌藥品生產(chǎn)中國際上采用的通用標準。

無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)將需在線清潔及在線滅菌的設(shè)備直接接入地漏，主要是擔心SIP過程中蒸氣對生產(chǎn)環(huán)境的影響，然而，這種對環(huán)境的風險與生產(chǎn)設(shè)備接入地漏相比，明顯處于從屬地位，而且有多種解決方案可供選擇。

要執(zhí)行好法規(guī)條款，有必要對法規(guī)條款的目的及背景作深入的了解，并對本企業(yè)的風險進行評估。

[1] FDA's Proposed GMPs for large Volume Parenterals (LPV) “ The Gold Sheet” Vol. 10.No 5. May 1976.

[2] ASME Bioprocessing Equipment 2009.

[3] Bernard T. Loftus Robert A. Nash Pharmaceutical Process Validation. 1993.

[4] 中國化學制藥工業(yè)協(xié)會，中國醫(yī)藥工業(yè)公司主編.藥品生產(chǎn)驗證指南[S]. 北京：化學工業(yè)出版社，2003.

[5] 歐盟GMP無菌藥品附錄-2008.

[6] WHO GMP 無菌藥品-2010.

[7] 我國GMP規(guī)范 無菌藥品附錄-2011.

[8] PDA Technical Report No. 40 Sterilizing Filtration of Gases 2005