李呈媚 綜述，殷少軍 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院老年科，上海 200072)

肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)感染多以呼吸道為主，其引發(fā)肺炎、哮喘、胸膜炎、胸腔積液、肺氣腫等肺部病變已為大家所熟知。近年來，對(duì)于MP肺外表現(xiàn)的報(bào)道越來越多，尤其是以肺外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀時(shí)，診斷較為困難，已引起臨床醫(yī)生高度警覺和重視。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，MP感染致肺外系統(tǒng)和臟器受累達(dá)45%～48.8%［1-2］，其中神經(jīng)系統(tǒng) 10.7%，消化系統(tǒng)35.7%，血液系統(tǒng)21.4%，心血管系統(tǒng) 12.5%，皮膚黏膜 1.8%，泌尿系統(tǒng)37.5%。本研究MP常見肺外表現(xiàn)及其發(fā)生機(jī)制概述綜述如下。

1 肺炎支原體特點(diǎn)及其致病機(jī)制

在人體支原體中，僅MP已肯定為人類致病性病原體，其他人株如Ⅰ型支原體、解脲支原體(T株支原體)、唾液支原體、口腔支原體等雖可從急性風(fēng)濕熱或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)液、各種原因不明的尿道炎、宮頸炎等泌尿生殖道患者，眼結(jié)膜炎等病變中分出，但這些支原體亦可從健康人的呼吸道及泌尿生殖道中找到，他們的致病性尚未完全肯定。

1.1 肺炎支原體特點(diǎn)

MP與宿主細(xì)胞膜具有相似的抗原成分，能逃避宿主的免疫監(jiān)視，形成長(zhǎng)時(shí)間寄居。MP還可刺激B細(xì)胞產(chǎn)生非特異或特異的IgM及IgG抗體，并可引起宿主細(xì)胞膜抗原結(jié)構(gòu)的改變，產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致病理免疫反應(yīng)。IgM抗體在MP感染后第1周末開始出現(xiàn)，至第3～4周達(dá)高峰，以后漸下降，2～4個(gè)月時(shí)消失［3］。目前，已發(fā)現(xiàn)的8種支原體類型中，MP是人類原發(fā)性非典型肺炎的病原體，它由口、鼻分泌物經(jīng)空氣傳播，可引起散發(fā)和小流行。

1.2 肺炎支原體肺外損害致病機(jī)制

MP的發(fā)病機(jī)理仍不十分清楚，目前基本傾向于上皮細(xì)胞吸附及免疫學(xué)兩種機(jī)制，其中免疫調(diào)節(jié)異常在MP肺外損害致病中可能起重要作用［4-7］。

1.2.1 呼吸道上皮細(xì)胞吸附機(jī)制 MP與呼吸道黏膜上皮細(xì)胞的神經(jīng)氨酸受體結(jié)合，并緊密吸附于宿主的呼吸道上皮細(xì)胞表面，損傷細(xì)胞膜，繼而釋放出一些特異性危害物質(zhì)，引起細(xì)胞溶解、上皮細(xì)胞腫脹與壞死等局部組織損傷以及相應(yīng)部位的病變。從患者血液、腦脊液、胸膜積液、中耳炎分泌物或皮膚病變等處直接分離到MP，提示MP可通過血行播散到達(dá)全身任何器官或組織，從而引起多系統(tǒng)或器官組織病變［1］。

1.2.2 免疫學(xué)制 人體感染MP后可，先后產(chǎn)生IgM、IgG、sIgA等特異性及非特異性抗體，呼吸道局部分泌的IgA抗體對(duì)防御再感染起重要作用。MP感染早期，IgM抗體分泌型細(xì)胞大大多于IgA及IgG抗體分泌型細(xì)胞(其中有較多數(shù)量的MP非特異性IgM細(xì)胞)，隨著病程延長(zhǎng)，兩種抗體細(xì)胞數(shù)量逐漸增加，但分泌IgA的細(xì)胞功能維持時(shí)間較短且非特異性小。MP急性期和恢復(fù)期免疫復(fù)合物和補(bǔ)體因子含量明顯增高，重癥者尤為明顯。提示各種免疫球蛋白、免疫復(fù)合物、補(bǔ)體經(jīng)典及旁路途徑在MP感染中均發(fā)揮作用。MP感染宿主后，產(chǎn)生廣泛的異常免疫反應(yīng)，包括多克隆激活T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖，激活巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞的溶細(xì)胞活力，并能產(chǎn)生多種器官的自身抗體，造成組織損傷。MP與宿主細(xì)胞膜具有相似的抗原成分而逃避宿主的免疫監(jiān)視，形成長(zhǎng)時(shí)間的寄居。由于MP與人體心、肺、肝、腦、腎及平 滑肌等組織存在著部分共同抗原，當(dāng)MP感染后可產(chǎn)生相應(yīng)組織的自身抗體，并形成免疫復(fù)合物而激活補(bǔ)體，導(dǎo)致多系統(tǒng)或器官免疫損傷，出現(xiàn)肺及肺外多器官損害。另外，機(jī)體感染MP后可使淋巴細(xì)胞多克隆活化，出現(xiàn)細(xì)胞免疫功能紊亂，表現(xiàn)為Th1/Th2失衡，但目前MP感染中Th1或Th2何種細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)尚存在爭(zhēng)論。另有研究表明MP感染后可誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生并釋放細(xì)胞因子，說明細(xì)胞免疫在 MP感染中起著重要作用［7］。

2 肺炎支原體的肺外表現(xiàn)

MP常見的肺外并發(fā)癥有神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及皮膚等損害。

2.1 MP感染相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)損害

在MP感染的肺外并發(fā)癥中，以神經(jīng)系統(tǒng)疾病報(bào)道較多，涉及腦炎、腦膜炎、脊髓炎、腦梗死、格林-巴利綜合征，多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病等［8］。國(guó)外資料報(bào)告，MP所致神經(jīng)系統(tǒng)損害占住院MP感染患者的7%，國(guó)內(nèi)最近統(tǒng)計(jì)為8.3%［9］，其中以腦炎最常見，約占70%以上。通常MP感染出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患兒無典型的呼吸系統(tǒng)癥狀。以腦炎、腦膜炎臨床表現(xiàn)作為MP感染的首發(fā)癥狀時(shí)，極易與病毒性腦膜炎相混淆，其發(fā)病率有超過病毒性腦炎的趨勢(shì)。多數(shù)患者能在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)完全恢復(fù)，出現(xiàn)腦組織局部受損者(偏癱、椎體外系癥狀、語言障礙等)恢復(fù)較慢;永久后遺癥(運(yùn)動(dòng)缺陷、智力受損和癲癇發(fā)作)發(fā)生率達(dá)15%～20%。MP感染引起一系列免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征被認(rèn)為是MP感染引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要機(jī)制。故絕大多數(shù)病例只有血清MP抗體水平升高，腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)檢查不論是病原體還是抗體均為陰性，CSF常規(guī)和生化檢查基本正常，也有部分病例系MD直接感染，CSF-MP-IgM多有陽性表現(xiàn)。近年有報(bào)道稱在神經(jīng)系統(tǒng)損害早期即可出現(xiàn)CSF異常改變［10］，還有少數(shù)病例多為自身免疫性腦血管炎和血管栓塞。血清中多可測(cè)得MP特異性抗體，部分可在CSF中分離培養(yǎng)到MP。多數(shù)預(yù)后較好，少數(shù)病情嚴(yán)重，如Lionadi等［11］報(bào)道，2例重癥患兒需應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素(GC)或免疫抑制劑。

2.2 MP感染相關(guān)心血管系統(tǒng)損害

MP對(duì)心肌的損害主要表現(xiàn)為心電圖和心肌酶的變化上，且普遍認(rèn)為心肌損害是由于MP感染引起的免疫反應(yīng)所致。心電圖上可有竇性心動(dòng)過速或過緩、早搏、Ⅱ°房室傳導(dǎo)阻滯、ST-T段改變、肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB isoenzyme，CK-MB)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)可有相應(yīng)改變。國(guó)外數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)MP感染患者合并心肌缺血性疾病者心電圖的改變較長(zhǎng)久，只有極少數(shù)可能因MP感染誘發(fā)免疫反應(yīng)，而出現(xiàn)心臟血管栓塞，但也有病例報(bào)道稱MP可成為微生物直接侵入心包，引起大范圍的心包出血。有報(bào)道認(rèn)為支原體感染所致的心血管損傷比其他細(xì)菌或病毒呼吸道感染引起的心血管損傷要輕［13］。

2.3 MP感染相關(guān)泌尿系統(tǒng)損害

MD肺炎患兒測(cè)定尿 IgG、白蛋白(albumin，ALB)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-M)，肺炎患兒尿微量蛋白明顯高于對(duì)照組，提示MP肺炎時(shí)腎臟受到不同程度損傷不僅影響腎小球基底膜的通透性，也影響腎小管的功能。臨床表現(xiàn)可為腎炎綜合征表現(xiàn)或腎病綜合征表現(xiàn)，甚至有急性腎功能衰竭的表現(xiàn)，但預(yù)后一般良好。其病理表現(xiàn)多樣，可有毛細(xì)血管內(nèi)增生型、毛細(xì)血管外增生型，可能與對(duì)抗原接觸的程度有一定的關(guān)系。國(guó)外有學(xué)者從MP相關(guān)性腎病中的小管中發(fā)現(xiàn)類似蛋白質(zhì)的凝集物，但是否是MP感染性腎病的特異性物質(zhì)，仍需進(jìn)一步明確。

2.4 MP感染相關(guān)血液系統(tǒng)損害

國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道MP感染時(shí)直接抗人球蛋白(Coomb's)試驗(yàn)陽性常見，但溶血少見。國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道提示 Coomb's試驗(yàn)陽性為72.22%，但僅有2.99%臨床出現(xiàn)溶血性貧血，其原因可能與MP產(chǎn)生的抗體相關(guān)［14］。同時(shí)MP和白細(xì)胞的減少、血小板減少性紫癜相關(guān)，可出現(xiàn)再生障礙性貧血，同時(shí)MP的感染還可出現(xiàn)凝血異常，可出現(xiàn)即彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)［15］，甚至腘動(dòng)脈栓塞［16］，可能與MP通過單核細(xì)胞引起凝血激酶激活有關(guān)。

2.5 MP感染相關(guān)消化系統(tǒng)損害

臨床上多有食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，還可出現(xiàn)非肝炎性的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)增高;MP感染也可致胰腺受累［17］，當(dāng)給予紅霉素和腎上腺皮質(zhì)激素治療后，尿淀粉酶降至正常范圍。另外，MP相關(guān)性膽汁郁積性肝炎，可表現(xiàn)為輕度黃染，發(fā)熱，血清支原體抗體滴度陽性，予以克拉霉素治療，癥狀改善，但其ALT水平直到6個(gè)月后才恢復(fù)正常。MP感染引起急性肝炎導(dǎo)致凝血障礙也有報(bào)道［18］。

2.6 MP感染相關(guān)皮膚系統(tǒng)損害

MP感染引起的皮疹可表現(xiàn)為紫癜樣皮疹，斑丘疹和多形性皮疹，國(guó)外還有報(bào)道MP相關(guān)性表皮血管炎，有發(fā)熱，但無呼吸道癥狀［19］。兒童感染MP后約有2.7%可合并發(fā)生較嚴(yán)重的Stevens-Jonson綜合征(S-JS)，多見冬春季，廣泛皮損，可遷延3～6周，2個(gè)或2個(gè)以上器官的黏膜炎癥，口腔黏膜損害伴口唇潰瘍，眼部表現(xiàn)為結(jié)膜炎，眶周腫脹和角膜炎等，生殖器皮癥可形成龜頭炎和外陰陰道炎，肛周紅腫、疼痛、潰爛，全身中毒癥狀明顯，有持續(xù)高熱和全身不適，嚴(yán)重者可迅速陷入衰竭狀態(tài)。

2.7 MP感染相關(guān)免疫系統(tǒng)損害

研究發(fā)現(xiàn)，MP肺炎患者免疫功能明顯降低，主要表現(xiàn)IgG、CD4+、CD4/CD8明顯降低，IgM、CD8+明顯升高［20］，外周血成熟淋巴細(xì)胞凋亡加速。MP的免疫黏附性及代謝產(chǎn)物對(duì)淋巴細(xì)胞的免疫損傷，使淋巴細(xì)胞表達(dá)受抑制，活性降低。主要以CD4+功能降低為主，從而引起MP患者免疫功能不平衡，抗原提呈作用減低，B淋巴細(xì)胞成熟障礙，產(chǎn)生抗體相對(duì)減少。外來抗原、MP及其產(chǎn)物也加速外周成熟淋巴細(xì)胞的凋亡，整體淋巴細(xì)胞免疫功能降低。國(guó)內(nèi)國(guó)外都有報(bào)道稱傳染性單核細(xì)胞增多癥合并MP感染，可能與其MP感染時(shí)免疫功能降低相關(guān)，且MP還和川崎病的發(fā)病有關(guān)系，國(guó)外甚至有報(bào)道MP感染可引起免疫性的橫紋肌松解癥。

2.8 MP感染相關(guān)肌肉及關(guān)節(jié)損害

表現(xiàn)為腓腸肌肌痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腔積液、關(guān)節(jié)炎等。多為非特異性酸痛，以大關(guān)節(jié)為主，可呈游走性特點(diǎn)，可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。研究顯示，低丙種球蛋白患者關(guān)節(jié)腔滑液中分離出 MP，骨關(guān)節(jié)受侵犯的報(bào)道甚少［21］。對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一組病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的輔助因子。有學(xué)者在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其他骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑膜液或關(guān)節(jié)滑膜中檢出肺炎支原體特異性抗體，提示肺炎支原體感染可能參與了關(guān)節(jié)慢性炎癥的發(fā)生和發(fā)展。

3 MP感染肺外損害診斷

MP感染可引起肺外多種并發(fā)癥，且臨床表現(xiàn)多種多樣，特別是以肺外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀時(shí)，診斷較為困難。當(dāng)以細(xì)菌或病毒感染等不能完全解釋者，應(yīng)想到MP感染的可能，拍胸部X線片可以發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)感染灶，同時(shí)做病原學(xué)相關(guān)檢查，以協(xié)助診斷。需要強(qiáng)調(diào)的是，MP感染既有呼吸道癥狀，又有肺外損害的特征，單純依靠臨床征象無法確診，需結(jié)合MP感染的實(shí)驗(yàn)室檢查和相關(guān)系統(tǒng)檢查得以確診。有研究發(fā)現(xiàn)［22］，血清肌鈣蛋白(cTn-I)是早期診斷 MP感染患兒心肌損害的敏感指標(biāo)，對(duì)于指導(dǎo)臨床醫(yī)師早期診斷、及時(shí)治療有非常重要意義。

4 MP感染在不同年齡段區(qū)別

MP的致病性與年齡及其免疫狀態(tài)有關(guān)，MP肺外損害兒童較成人多見，成人MP肺外癥狀中，以耳痛、麻疹樣或猩紅熱樣皮疹較多見，極少數(shù)患者可伴發(fā)胃腸炎、心包炎、心肌炎、腦膜腦炎、脊髓炎、溶血性貧血、DIC、關(guān)節(jié)炎及肝炎等。另據(jù)報(bào)道，MP實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，MP-IgM型抗體陽性率兒童和成人之間差異不明顯，而MP-IgG型抗體陽性率，成人明顯高于兒童［23］。中醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組關(guān)于《成人肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)》指出［24］，MP肺炎可發(fā)生于任何年齡，但在青壯年、無基礎(chǔ)疾病的社區(qū)獲得性肺炎(community acquiredpneumonia，CAP)患者中所占比例更高，我國(guó)全國(guó)性的成人CAP調(diào)查結(jié)果表明，30歲以下年齡組和31～50歲年齡組的MP感染率分別高達(dá)32.8%和27.8%，遠(yuǎn)高于50歲以上的中老年患者。

5 MP肺外損害治療

當(dāng)合并肺外并發(fā)癥尤其是神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)并發(fā)癥時(shí)病程較長(zhǎng)，預(yù)后差。由于肺外并發(fā)癥的發(fā)生與免疫反應(yīng)有關(guān)，因此，可在控制MP感染的同時(shí)使用腎上腺糖皮質(zhì)激素，并根據(jù)不同并發(fā)癥采用不同對(duì)癥處理方法。需要注意的是，MP伴嚴(yán)重肺外并發(fā)癥，尤其并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)或心血管疾病者預(yù)后較差。

綜上所述，肺炎支原體感染臨床上多以呼吸道感染為主，表現(xiàn)為肺炎、哮喘、肺氣腫，胸腔積液等，但其肺外感染的發(fā)病常因合并呼吸道的感染而易忽視。神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)都受到MP感染的影響，部分也可發(fā)展成重癥疾病。也有神經(jīng)系統(tǒng)疾病部分病例并無明顯的呼吸道感染，其發(fā)病也與肺炎支原體有關(guān)系，故在臨床工作中應(yīng)予以警惕。

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