張 偉，劉迎午

(天津市第三中心醫(yī)院，天津 300171)

綜 述

冠脈介入治療無再流的藥物治療*

張 偉，劉迎午

(天津市第三中心醫(yī)院，天津 300171)

急性心肌梗死(AMI)是嚴重危害患者生命的兇險疾病，尤其是ST段抬高心肌梗死(STEMI)，因此，如何在STEMI早期及時有效地開通冠狀動脈是一個非常重要的問題。但在急性心肌梗死行緊急介入治療開通梗死相關動脈時，可能會出現(xiàn)無再流或慢血流現(xiàn)象，而使心肌不能得到有效的再灌注，從而使并發(fā)癥發(fā)生率和病死率增加。目前的研究認為一些藥物可以改善或逆轉(zhuǎn)無再流現(xiàn)象，而使介入治療更加有效，這些藥物包括腺苷、鈣通道阻滯劑、硝普鈉、鉀通道開放劑以及目前研究的血小板糖蛋白ⅡbⅢa/Ⅲa受體拮抗劑和他汀等。本文對目前用于無再流治療的一些藥物進行綜述。

冠脈介入，無再流，藥物治療

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)發(fā)病兇險、病死率高，早期再灌注治療是目前救治急性ST段抬高心肌梗死的主要手段之一。目前研究認為，急性心肌梗死術后達到TIMI 3級血流的比例可以達到90%以上，但是在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，雖然造影顯示心外膜血管已開通，仍有10% ～30%的病例心肌組織無灌注或灌注不良，即在術中或術后出現(xiàn)了無再流(no－reflow，NR)現(xiàn)象和慢血流(slow－reflow，SR)現(xiàn)象。

直接的經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后無再流現(xiàn)象的出現(xiàn)往往預示著臨床預后不良:其可以導致患者心功能下降、心室擴大、心室重構明顯、病死率增加等。無再流的發(fā)生是病死率增加的獨立的危險因素，可使患者成為再灌注治療中的高危人群。無再流現(xiàn)象在急性心肌梗死行再灌注治療的發(fā)生率達30%～40%，對再灌注治療的效果產(chǎn)生不利的影響。

無再流的確切機制目前尚不清楚，一些研究表明，NR或SR現(xiàn)象可能與遠段血管微栓塞、微血管再灌注損傷、微血管阻塞與痙攣、血小板及白細胞的作用、心肌細胞腫脹及基質(zhì)水腫、氧自由基等有關?，F(xiàn)將關于無再流的背景、定義、可能的機制及治療措施等的臨床研究結果做一綜述，旨在為急性ST段抬高心肌梗死患者提供一個有效地再灌注治療方案。

1 定義和認識

無再流現(xiàn)象是由Krug等［1］在犬AMI模型中發(fā)現(xiàn)，并于1966年首先描述，后由Kloner等［2］在實驗研究中發(fā)現(xiàn)，無再流現(xiàn)象存在心肌毛細血管和內(nèi)皮細胞嚴重損傷、微血栓和白細胞栓塞以及心肌細胞腫脹，又于1974年完整描述并提出冠脈無再流的基本概念。臨床上的無再流現(xiàn)象則是由Schofer等［3］對比了16例首次在前壁AMI患者溶栓治療前后的雙核素顯象(201鉈和99m锝)結果發(fā)現(xiàn)，1例經(jīng)溶栓使冠脈再通后99m锝灌注缺損范圍進一步擴大(而201鉈缺損不變)，該發(fā)現(xiàn)于1985年首先報道;1989年Wilson等［4］對5例AMI冠脈有血栓病變的患者行球囊擴張經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(PTCA)成功后，冠脈前向血流反而緩慢并伴胸痛加劇和ST段進一步抬高，將觀察到的情況定義為PCI中的無再流現(xiàn)象，并且發(fā)現(xiàn)應用硝酸甘油和溶栓無效，1例對罌粟堿有效，提出了彌漫冠脈微血管痙攣可能是無再流發(fā)生的機制。1992年Feld等［5］首次報道了AMI直接PTCA中的無再流病例。

研究發(fā)現(xiàn)，無再流現(xiàn)象的出現(xiàn)可以增加院內(nèi)病死率和圍術期心肌梗死的發(fā)生率，有冠脈無再流造成的心肌梗死的病理學改變與動脈粥樣硬化導致的心肌梗死的病理學改變是相似的［6］。

一般認為無再流現(xiàn)象的概念采用 Kloner［2］的意見，描述為心外膜冠狀動脈閉塞已減輕或消除后，缺血組織的微循環(huán)血流仍不能完全恢復正常。目前對于無再流的機制還不十分清楚，動物試驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)一些藥物［7］對無再流有改善作用，現(xiàn)做一綜述。

2 無再流的藥物治療

由于其發(fā)病機制不清，目前的治療效果還不能令人滿意，目前常采用冠脈內(nèi)給藥的方法治療無再流，取得了一些臨床經(jīng)驗，但仍在探索中。

2.1 美國心血管造影和介入學會(SCAI)建議使用的一線用藥

2.1.1 腺苷 腺苷是一種內(nèi)源性核苷代謝產(chǎn)物，主要產(chǎn)生于ATP的降解。心肌在缺血缺氧時，由于氧供需失衡導致ATP分解，腺苷的釋放量可增加50倍。腺苷的效應主要是通過結合于心肌細胞和血管內(nèi)皮細胞受體而產(chǎn)生的。目前發(fā)現(xiàn)的腺苷受體有A1、A2a、A2b和A3四種。受體介導的作用大致包括:舒張血管、抑制血小板聚集、抑制中性粒細胞黏附、減少自由基產(chǎn)物的生成和防止氧自由基引起的損傷。在一項研究中，54例因AMI接受了直接PTCA的患者被隨機分為腺苷組(27例)和氯化鈉注射液對照組(27例)，在球囊擴張后分別冠脈內(nèi)注射腺苷4mg(2 ml)或氯化鈉注射液2ml，結果腺苷組患者100%獲得了TIMI 3級血流;而氯化鈉注射液組僅70%獲得了TIMI 3級血流(P＜0.05)。腺苷組有1例發(fā)生了無再流;而氯化鈉注射液組有7例發(fā)生了無再流(P=0.02)，且腺苷組患者左心室功能及心臟預后等均好于氯化鈉注射液組［8］;另一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)冠脈內(nèi)給予腺苷還可使91%的大隱靜脈橋血管的介入治療并發(fā)無再流患者的血流得以恢復［9］;還有證據(jù)顯示:在 PCI中發(fā)生無再流時，聯(lián)合使用腺苷(中等劑量72 μg)和硝普鈉(中等劑量200 μg)與單獨使用腺苷相比，更安全、更能提高TIMI血流分級［10］。

2.1.2 鈣通道阻滯劑 在缺血再灌注損傷時，細胞內(nèi)Ca2+超載起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，維拉帕米可以顯著縮短動作電位時程，減少Ca2+內(nèi)流以及ATP消耗，減低缺血心肌的酸性化，改善心肌細胞的代謝以及耐受能力，從而發(fā)揮心肌保護作用。Umemura等［11］的研究顯示，冠脈內(nèi)注射維拉帕米可使88%的造影無再流患者的TIMI血流分級得到提高，77%的患者恢復到了TIMI 3級，并且左心室功能得到提高，心肌梗死(MI)面積明顯縮小，其他一些研究也都有相似的結果。因此，2003年SCAI對無再流的處理指南中，維拉帕米被列為治療無再流的一線藥物，推薦劑量為100～200 μg彈丸式注射或100 μg/min，最大劑量為1 000 μg［12］。

2.1.3 硝普鈉 硝普鈉是強大的內(nèi)皮依賴性擴血管物質(zhì)，其進入血漿后直接自發(fā)釋放一氧化氮(NO)，繼而擴張血管、增加血流。NO通過激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，升高細胞內(nèi)cGMP水平，降低細胞內(nèi)鈣濃度，從而參與多種生物學效應的發(fā)揮。在Hillegass等［13］的研究中，冠脈內(nèi)注射硝普鈉(200 μg)可使75%的無再流患者的再灌注血流得到提高。硝普鈉對于無再流的治療作用已被廣泛認可。2003年SCAI對無再流的處理指南中，硝普鈉也被列為治療無再流的一線藥物，推薦劑量為50～200 μg彈丸式注射，最大劑量為1000 μg［12］。

2.2 仍在探索中的治療藥物

2.2.1 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑 包括阿昔單抗(abciximab)、替羅非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)。大量證據(jù)表明，與血小板聚集相關的微栓塞形成是損傷微循環(huán)的基礎之一，因而抗血小板聚集治療是預防微栓塞的關鍵。Giri等［14］對Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在AMI且接受直接PCI的患者中的作用進行了研究，結果顯示:與不使用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑相比，阿昔單抗與經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(PTCA)(分別為14%和4% ，P＜0.000 1)或支架(分別為2%和9% ，P＜0.000 1)聯(lián)合使用可顯著減少無再流現(xiàn)象。而且有證據(jù)顯示:冠脈內(nèi)注射血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑優(yōu)于靜脈內(nèi)給藥。一項403例接受PCI治療的急性冠脈綜合征患者參與的研究顯示，與靜脈內(nèi)注射阿昔單抗相比，20 mg阿昔單抗冠脈內(nèi)注射可以提高心肌灌注、減少30 d病死率和心肌梗死率、減少緊急靶血管重建率(10%比20% ，P=0.008)［15］。

2.2.2 ATP敏感性鉀通道開放劑 尼可地爾是硝酸酯類和ATP敏感性鉀通道開放劑的復合制劑。近年發(fā)現(xiàn)，ATP敏感性鉀通道在心肌細胞電生理及心肌保護方面起著重要的作用。J－WIND－KATP試驗［16］入選了來自日本65所醫(yī)院共1 216例擬接受再灌注治療的急性心肌梗死患者，結果:心房利鈉肽組患者的總體肌酸激酶水平為 66 459.9 U/L·h－1，對照組為77 878.9 U/L·h－1，兩組間比 值為 0.85(95%CI 0.75 ～0.97，P=0.016)，這意味著梗死面積減小了14.7%(95%CI 3.0% ～24.9%);心房利鈉肽組 6 ～12個月時的左室射血分數(shù)增加(比值1.05，95%CI 1.01 ～1.10，P=0.024)。尼可地爾組與安慰劑組患者的肌酸激酶總活性沒有差異(70 520.5U/L·h－1比70 852.7 U/L·h－1，比值 0.995，95% CI 0.878 ～1.138，P=0.94)，靜脈應用尼可地爾對左室射血分數(shù)沒有明顯的影響。一項綜合分析［17］，采用電子檢索Cochrane對照試驗注冊數(shù)據(jù)庫(2009年第2期)、PubMed、MEDLINE、EMbase、CBM、CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)資源(截至2009年4月)，由2名評價者獨立評價納入研究的質(zhì)量、提取資料并交叉核對，對同質(zhì)研究采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。共納入7個研究，包括630例患者。Meta分析結果顯示:冠脈和靜脈內(nèi)注射尼可地爾可明顯減少無再流/慢血流的發(fā)生，冠脈和靜脈內(nèi)注射尼可地爾可以改善TIMI計幀數(shù)(CTFC)，靜脈內(nèi)注射尼可地爾可以增加左室射血分數(shù)。在不良反應方面，雖然尼可地爾組未減少心肌再梗死、死亡和靶血管重建的發(fā)生率，但可明顯減少室顫/室速、心包積液及心衰的發(fā)生率，且尼可地爾可以明顯減少總的心臟不良事件發(fā)生率。作者認為，冠脈和靜脈內(nèi)注射尼可地爾均可以起到降低冠脈內(nèi)支架置入術后無再流/慢血流的發(fā)生率和TIM計幀數(shù)的效果，且在提高左室射血分數(shù)和減少術后不良反應方面，均可獲得較好的效果。

2.2.3 腎上腺素 有研究顯示［18］，冠脈內(nèi)給予腎上腺素(平均劑量)可以提高PCI中69%的頑固性無再流患者的冠脈血流(P=0.000 1)。76%的患者只需1次給藥，21%的患者需第2次給藥，3%的患者需多次給藥。大多數(shù)患者耐受性好，只有極少數(shù)出現(xiàn)心律失常不良反應的報告。但研究目前并不多，尚需更多證據(jù)。

2.2.4 山莨菪堿 我國學者［19］探討了經(jīng)冠脈內(nèi)聯(lián)合應用鹽酸山莨菪堿和替羅非班對逆轉(zhuǎn)急性心肌梗死介入治療后無再流現(xiàn)象的可行性、安全性及臨床療效。認為冠脈內(nèi)聯(lián)合應用鹽酸山莨菪堿和替羅非班可顯著逆轉(zhuǎn)AMI后無再流現(xiàn)象，不增加惡性心律失常和出血并發(fā)癥的發(fā)生。

2.2.5 烏拉地爾 鄧良等［20］探討了冠脈內(nèi)注射小劑量烏拉地爾對防治梗死相關血管無再流現(xiàn)象的作用。結果發(fā)現(xiàn)烏拉地爾組術后梗死相關血管血流Blush分級無再流發(fā)生率，顯著低于對照組(16.67%比29.2%，P ＜0.05)。

2.2.6 前列腺素E 劉松等［21］探討前列地爾脂微球載體制劑(Lipo－PGE1)對急性心肌梗死直接冠狀動脈介入術(PCI)中無再流患者心功能和心血管事件的影響。結果發(fā)現(xiàn)，治療組患者ST段2 h內(nèi)回落明顯:∑ST段下降≥50%(P＜0.05)，ST段回落≥70%的比率亦明顯高于對照組(P＜0.05);治療組給藥后6個月左室射血分數(shù)(LVEF)提高、左室收縮末容積(LVESV)減少(P＜0.05);治療組心絞痛、再發(fā)心肌梗死等心血管事件發(fā)生率降低(P＜0.05)。

2.2.7 他汀類藥物 研究證明，HMG－CoA還原酶抑制劑辛伐他汀通過激活心肌線粒體的K－ATP通道，減少局部缺血下的心肌無再流和再灌注。Iwakura等［22］探討了在住院前應用他汀類藥物對急性心肌梗死患者發(fā)生無再流現(xiàn)象的作用。結論:長期的預先應用他汀類藥物可以使發(fā)生急性心梗后，微血管的完整性得到保存，這是獨立于降脂以外的作用，可以使心功能得到更好的恢復。

2.2.8 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) Zhao等［23］探討了急性心肌梗死實施緊急冠脈介入治療的患者中預先應用ACEI是否可以減少無再流的發(fā)生率。多變量logistic回歸分析顯示，事先沒有接受ACEI治療與無梗死前心絞痛、罪犯血管完全閉塞、高血栓負荷、入院時低射血分數(shù)、發(fā)生Q波導聯(lián)數(shù)、未應用他汀類藥物以及前壁心肌梗死，都是發(fā)生無再流強的預測因子。認為在AMI患者中，預先應用ACEI可以保護微血管的完整性，減少無再流的發(fā)生。

2.3 SCAI認為無效的治療措施

2.3.1 溶栓治療 有證據(jù)表明，冠脈內(nèi)給予肝素和溶栓劑(例如尿激酶、t－PA)對于治療無再流無效，即使在冠脈造影明確顯示有血栓形成的病例中也是同樣的結果［24］。2003年SCAI對無再流的處理指南中將溶栓劑列為無效用藥［12］。但也有研究顯示，在復雜PCI中冠脈內(nèi)注射尿激酶可提高TIMI血流分級，尤其是在血栓負荷嚴重的病例中［25］。在 Saito等［26］的研究中，與單純直接 PCI相比，PCI聯(lián)合溶栓藥物治療可提高TIMI血流分級、顯著降低無再流的發(fā)生率(P=0.001)及持續(xù)發(fā)生率(P=0.05)，但同時也發(fā)現(xiàn)，其對再阻塞和病死率并無影響?？傊?，溶栓劑對于無再流的作用尚有爭議，對其無效報道多于有效報道。

2.3.2 硝酸甘油、冠狀動脈旁路移植術(CABG)

硝酸甘油雖然可以緩解心外膜血管的痙攣，但是對改善微循環(huán)無效。CABG對于治療無再流是無益處的，因為病變是在微血管水平。2003年SCAI對無再流的處理指南中將冠脈內(nèi)注射硝酸甘油和CABG列為無效用藥［12］。

3 總結

雖然無再流發(fā)生的確切機制尚未完全闡明，但可以肯定的是在不同的病例中占主導地位的病理生理學過程是不同的，因此應根據(jù)每個病例的不同病理生理學特點選擇不同的藥物綜合治療。無再流的關鍵還是在于預防，能夠迅速開通梗死相關動脈顯得十分重要;另外聯(lián)合用藥近來倍受關注，例如最常見的“雞尾酒療法”。雖然此方法無大規(guī)模臨床對照試驗，但許多臨床醫(yī)生在遇到無再流發(fā)生時都在采用此法?！半u尾酒療法”給予一個新的提示，即一些在無再流的治療中已被證明為無效或效果不明確的藥物或措施在聯(lián)合使用后卻取得了良好的效果，這也是今后在無再流的防治中探索的一個方向。

1 Krug A，De Rochamont W，Korb G.Blood supply of the myocardium after temporary coronary occlusion .Circ Res，1966，19(1):57

2 Ames A 3rd，Wright RL，Kowada M，et al.The no－reflow phenomenon .Am J Pathol，1968，52(2):437

3 Kloner R A，Ganote C E，Jennings R B.The"no－reflow"phenomenon after temporary coronary occlusion in the dog.J Clin Invest，1974，54(6):1496

4 Wilson R F，Laxson D D，Lesser J R，et al.Intense microvascular constriction after angioplasty of acute thrombotic coronary arterial lesions.Lancet，1989，15(1):807

5 Feld H，Lichstein E，Schachter J，et al.Early and late angiographic findings of the"no－reflow"phenomenon following direct angioplasty as primary treatment for acute myocardial infarction.Am Heart J，1992，123(3):782

6 Jeffrey D，Nadelson，Mladen I.Vidovich.‘No－reflow’phenomenon，2012，19(3):328

7 Ronen Jaffe，Alexander Dick，Bradley H，et al.Prevention and treatment of microvascular obstruction－related myocardial injury and coronary no－reflow following percutaneous coronary interventino，A systemic approach.JACC，2010，36(7):695

8 Marzilli M，Orsini E，Marraccini P，et al.Beneficial effects of intracoronary adenosine as an adjunct to primary angioplasty in acute myocardial infarction.Circulation，2000，101(18):2154

9 Kelly R V，Cohen M G，Stouffer G A.Incidence and management of“no－reflow”following percutaneous coronary interventions.Am J Med Sci，2005，329(2):78

10 Barcin C，Denktas A，Lennon R J，et al.Comparison of combination therapy of adenosine and nitroprusside with adenosine alone in the treatment of angiographic no－reflow phenomenon.Cath Cardiovasc Interv，2004，61(4):484

11 Umemura S，Nakamura S，Sugiura T，et al.The effect of verapamil on the restoration of myocardial perfusion and functional recovery in patients with angiographic no－reflow after primary percutaneous coronary intervention.Nuclear Medicine Communications，2006，27(3):247

12 Klein L W，Kern M J，Berger P，et al.Society of cardiac angiography and interventions:suggested management of the no－reflow phenomenon on the cardiac catheterization laboratory.Catheter Cardiovasc Interv，2003，60(2):194

13 Hillegass W B，Dean N A，Liao L，et al.Treatment of no－reflow and impaired flow with the nitric oxide donor nitroprusside following percutaneous coronary interventions:initial human clinical experience.J Am Coll Cardiol，2001，37(5):1335

14 Giri S，Mitchel JF，Hirst JA，et al.Synergy between intracoronary stenting and abciximab in improving angiographic and clinical outcomes of primary angioplasty in acute myocardial in－ farction.Am J Cardiol，2000，86(3):269

15 Wohrle J，Grebe O C，Nusser T，et al.Reduction of major adverse cardiac events with intracoronary compared with intravenous bolus application of abciximab in patients with acute myocardial infarction or unstable angina undergoing coronary angioplasty .Circulation，2003，107(14):1840

16 Kitakaze M，Asakura M，Kim J，et al.Human atrial natriuretic peptide and nicorandil as adjuncts to reperfusion treatment for acute myocardial infarction(J － WIND):two randomized trials.Lancet，2007，370(9597):1483

17 張小衛(wèi)，馬彬，楊克虎，等.尼可地爾預防冠脈內(nèi)支架置入術后無再流效果的系統(tǒng)評價.中國循證醫(yī)學雜志，2010，10(5):564

18 Skelding K A，Goldstein J A，Mehta L，et al.Resolution of refractory no－reflow with intracoronary epinephrine.Catheter Cardionasc Interv，2002，57(3):305

19 范衛(wèi)澤，傅向華，姜云發(fā)，等.冠脈內(nèi)聯(lián)合應用山莨菪堿和替羅非班對急性心肌梗死PCI后無再流的逆轉(zhuǎn)作用.中國老年學雜志，2007，27(4):762

20 鄧良，蔣金法，鄧兵，等.烏拉地爾對急性心肌梗死再灌注后無再流的影響.同濟大學學報(醫(yī)學版)，2007，28(5):68

21 劉松，辛輝，黃玉曉，等.前列地爾脂微球載體制劑對冠狀動脈介入術后無再流患者左心室功能和心血管事件的影響.中國實用內(nèi)科雜志，2006，26(7):1090

22 Calvert J W，Lefer D J.Statin therapy and myocardial no－reflow.Br J Pharmacol，2006，149(3):229

23 Iwakura K，Ito H，Kawano S，et al.Chronic pre－treatment of statins is associated with the reduction of the no－reflow phenomenon in the patients with reperfused acute myocardial infarction .Eur Heart J，2006，27(5):534

24 Zhao J L，Yang Y J，Zhang Y H，et al.Chronic pretreatment of ACEI reduces no－reflow in patients with acute myocardial infarction treated with primary angioplasty .Clin Cardiol，2007，30(3):130

25 Kloner R A，Alker K J.The effect of streptokinase on intra－myocardial hemorrhage，infarct size，and the“no－ reflow”phenomenon during coronary reperfusion.Circulation，1984，70(3):513

26 Oshima S，Saito T，Nakamura S，et al.Percutaneous transluminal coronary angioplasty，alone or in combination with urokinase therapy，during acute myocardial infarction.Jpn Circ J，1999，63(11):91

27 Saito T，Hokimoto S，shibashi F，et al.Pulse infusion thrombolysis(PIT)for large intracoronary thrombus:preventive effect against the‘no－flow’phenomenon in revascularezation therapy for acute myocardial infarction.Jpn Circ J，2001，65(2):94

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2012-06-10