姚晶萍 倪延群 李 晶 吳曉科

1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科 國家婦科重點實驗室，黑龍江哈爾濱 150040；2.哈爾濱市社會保險事業(yè)管理局醫(yī)院中醫(yī)科，黑龍江哈爾濱 150056

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡婦女最常見的遺傳異質(zhì)性內(nèi)分泌疾病，以月經(jīng)紊亂、雄激素過多和胰島素抵抗（IR）為特征，B超示雙側(cè)卵巢呈多囊改變，也是導致婦女不孕的原因之一[1]。生育期婦女的發(fā)病率為4%～12%。PCOS的病因迄今尚不清楚。自1980年Burghen首次提出胰島素抵抗參與PCOS的發(fā)病過程以來，大量的研究證實胰島素抵抗與PCOS存在相關性，胰島素在PCOS的發(fā)病中的作用也越來越受關注[2]。

1 胰島素抵抗

胰島素抵抗指在一定的胰島素水平下糖的轉(zhuǎn)運低于正常生理水平，即機體的靶組織器官對胰島素的反應性降低、受損或喪失而產(chǎn)生的一系列生理變化和臨床癥狀，為了維持相對正常的血糖水平，機體代償性的增加胰島素的分泌，形成高胰島素血癥。大多數(shù)研究表明，無論是體型肥胖還是體型偏瘦的PCOS患者，都普遍存在IR[3]。只是肥胖患者相對于瘦患者表現(xiàn)為更嚴重的IR。IR及隨之而來的嚴重的高胰島素血癥可以導致高雄激素血癥及其他促性腺激素生成。卵巢局部過高濃度的雄激素不僅不能提高顆粒細胞芳香化酶活性及促進雌激素分泌，反而轉(zhuǎn)化為不能芳香化的雙氫睪酮，并抑制FSH誘導的芳香化酶活性及顆粒細胞LH受體生成，芳香化酶的活性降低引起FSH-顆粒細胞軸的功能低下，卵泡缺乏FSH的刺激，生長速度緩慢，導致竇前卵泡和小竇狀卵泡堆積，卵泡生長終止，造成大量竇卵泡積聚及排卵障礙狀態(tài)，形成特有的多囊性卵巢[4]。

2 多囊卵巢綜合征的臨床特征及與IR的聯(lián)系

PCOS以高雄激素血癥、持續(xù)無排卵和多囊性卵巢為主要臨床特征。持續(xù)無排卵會導致不規(guī)則陰道流血、月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng)、雙側(cè)卵巢多囊性增大及不孕；雄激素過多表現(xiàn)為多毛、痤瘡、脂溢性脫發(fā)等臨床癥狀。胰島素抵抗是PCOS的顯著特征，約70%的PCOS患者可出現(xiàn)[5-6]。PCOS可以增加生殖系統(tǒng)疾病及患子宮內(nèi)膜癌的危險系數(shù)，并且發(fā)病年齡趨于年輕化[7]。近期研究發(fā)現(xiàn)PCOS與代謝綜合征及心血管疾病息息相關，所以確診PCOS變得尤為重要，不容小覷。IR與隨之而來的高胰島素血癥對高雄激素血癥的發(fā)生起著促進作用[8-9]。高胰島素可通過下列機制促進卵巢雄激素合成[10-13]：（1）卵泡膜細胞的過度增生。（2）高胰島素可促進PCOS患者卵巢間質(zhì)細胞合成IGF-1，IGF-1通過多種途徑參與調(diào)節(jié)雄激素的合成。（3）研究證明:高胰島素抑制了肝臟合成分泌性激素結(jié)合球蛋白，使血游離睪酮、雙氫睪酮(dihydro testosterone，DHT)濃度增高，使雄激素利用度增加；高胰島素還抑制肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長因子結(jié)合球蛋白（IGFBP-1），從而導致游離的IGF-1增多，進一步加劇局部的高胰島素環(huán)境，通過旁分泌系統(tǒng)影響卵巢類固醇激素的合成，促進卵泡膜細胞LH依賴性雄激素的產(chǎn)生。（4）高胰島素血癥增加腎上腺對促腎上腺皮質(zhì)激素的敏感性，使腎上腺產(chǎn)生過多的脫氫表雄酮和DHEAS。（5）高雄激素血癥能提高外周組織5α-還原酶的活性，促進雄激素在外周組織代謝為活性更強的5α還原形式[14]。

3 二甲雙胍對胰島素抵抗的治療作用

為什么要治療PCOS患者的IR呢？很多年前，PCOS患者僅僅對合并的糖尿病進行治療，但是現(xiàn)在PCOS患者并發(fā)葡萄糖耐量受損及心腦血管疾病的情況日益顯著，所以許多糖耐量受損的PCOS患者也開始進行了針對性的治療。IR對PCOS患者發(fā)展為2型糖尿病及心腦血管疾病起著推動的作用。治療IR有以下幾個原因：降低胰島素及雄激素水平；預防糖尿病及心腦血管疾??；改善臨床癥狀；阻止代謝綜合征的發(fā)生[15]。在過去的10年里，二甲雙胍被認為是治療PCOS婦女IR及葡萄糖耐受不良的一線藥物。二甲雙胍是雙胍類降糖藥，它能抑制小腸吸收葡萄糖，降低肝糖元合成，促進肌肉等外周組織細胞胰島素受體增多[16]。二甲雙胍可以降低胰島素水平并且促進胰島素受體活性增強[17]。另外二甲雙胍還可減少雄性激素的合成，降低對下丘腦-垂體-性腺軸的負反饋作用，使LH/FSH比值下調(diào)，促進排卵[18]，并且妊娠期服用對胎兒是沒有危險的。

二甲雙胍對青春期PCOS作用有專門的研究。Antonio等[19]對青春期隨機和觀察性研究提示,二甲雙胍可明顯改善青春期少女胰島素抵抗,并促進排卵功能和規(guī)律月經(jīng)的建立。二甲雙胍的副反應小,因而耐受性好,發(fā)生乳酸中毒及低血糖者十分罕見。Eisenhard等[20]使用二甲雙胍在PCOS作用治療的隨機雙盲對照研究提示，IR患者胰島素抵抗改善,其卵巢功能改善及月經(jīng)恢復情況較無IR者明顯，IR是二甲雙胍治療PCOS患者臨床有效性的預測指標。二甲雙胍通過提高胰島素的敏感性，降低雄激素合成和釋放且直接作用于卵巢，阻斷PCOS內(nèi)分泌環(huán)境的惡性循環(huán)鏈，糾正高胰島素和高雄激素的內(nèi)環(huán)境對排卵的負方面影響，改善卵巢排卵功能[21-23]。

4 討論

Prelevil[24]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的閉經(jīng)、不孕以及糖脂代謝異常等遠期代謝并發(fā)癥主要是由于病理改變即高胰島素血癥和胰島素抵抗所產(chǎn)生高雄激素和高黃體生成素而引起的。而二甲雙胍恰好可以在這個病理改變上發(fā)揮作用，它可以在降低胰島素水平使卵巢合成雄激素水平降低的同時，也解除了高胰島素對LH的刺激作用，使血LH水平明顯降低，從而使雄激素合成減少，大大改善了排卵功能[25-26]。

PCOS具有高發(fā)性、異質(zhì)性、終身性和難治性的特點。在育齡婦女中的發(fā)病率為6%～8%，二甲雙胍僅在一定程度上緩解了病情，但并不能完全治愈；這種病的具體病因目前尚無定論，所以臨床的診斷和治療還處于探索階段，要取得突破性的進展，還需要大量的臨床研究和實驗支撐。

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