段 譽 鄧明明

肝硬化頑固性腹水治療進展

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肝硬化是一種以肝組織彌漫性纖維化，假小葉和再生結節(jié)形成為特征的慢性肝病，是我國常見疾病和主要死亡原因之一。臨床上分為代償期和失代償期。腹水是肝硬化最突出的臨床表現(xiàn)，失代償期患者75%以上有腹水。肝硬化腹水發(fā)展后，只有50%的患者存活2～5年[1]。腹水形成機制為鈉、水的過量潴留，與門靜脈壓力增高、低蛋白血癥、淋巴液生成過多、繼發(fā)性醛固酮增多致腎鈉重吸收增加、抗利尿激素分泌增多致水的重吸收增加、有效循環(huán)血容量不足等有關，其中肝功能不全和門靜脈高壓貫穿整個過程[2]。其中，肝硬化頑固性腹水約占肝硬化腹水的5%～10%，是臨床治療棘手的問題之一。肝硬化頑固性腹水的病人極其痛苦，且易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，預后極差。若治療得當可改善病人生存質(zhì)量[3]。隨著肝硬化腹水發(fā)病機制的深入研究，國際腹水協(xié)會已更新了肝硬化腹水的診療指南，近年來肝硬化頑固性腹水的治療有了很大進展，本文就此作一綜述。

1 頑固性腹水的定義

頑固性腹水又稱難治性腹水，是指經(jīng)限鈉、限水和利尿劑治療（食物鈉 50mmol/d以下，螺內(nèi)酯400mg/d和呋噻米160mg/d）無效，或一度有效但隨利尿作用喪失。其原因有多種，其中最重要的是并發(fā)自發(fā)性細菌性腹膜炎和胃腸出血。前列腺素抑制劑（如非甾體抗炎藥）能減弱利尿，促發(fā)腎衰竭，引發(fā)胃腸道出血，也可能是利尿失敗的重要原因[4]。

2 頑固性腹水的治療

2.1利尿劑和血漿制品及其他藥物聯(lián)合應用

早在2003年，Kondo M[5]等通過臨床試驗研究發(fā)現(xiàn) β受體阻滯劑可能是一種有希望治療難治性肝硬化腹水的藥物。王繼平[6]將肝硬化頑固性腹水138例分為觀察組和對照組兩組，對照組給予護肝藥物、抗生素抗感染、定期輸注白蛋白，腹腔排液等常規(guī)治療。觀察組在對照組基礎上給予腹腔內(nèi)注射多巴胺和呋噻米。兩組均治療14天，結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組，他認為多巴胺聯(lián)合呋噻米腹腔注射能夠改善肝硬化頑固性腹水的腹脹、腎功能，能夠緩解腹脹，增加患者尿量，臨床效果顯著，值得借鑒。托伐普坦，一種血管加壓素V2受體拮抗藥(非肽類AVP2受體拮抗劑)，可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出，在日本的臨床研究中，Kiwamu Okita[7]等發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出強大的促排水效果，可用于肝硬化頑固性腹水的治療。曹偉[8]在肝硬化頑固性腹水患者42例中采取自身對照方法，在常規(guī)利尿法無效后，再用低分子右旋糖酐250ml+多巴胺40mg和速尿60mg靜脈滴注[按多巴胺5ug/(kg.min)]，1次/d，并加黃體酮40～60mg/d，一次肌內(nèi)注射，結果平均 24h尿量較本法治療前增加 1000～1500ml，平均腹圍縮小至 70.2cm，腹水消失明顯，且不會引起不可逆的電解質(zhì)和腎功能改變，認為不失為一種有效的對癥治療方法。在Kalambokis[9]等研究報告中，皮下注射奧曲肽治療能改善腎功能、血流動力學和利尿反應，2例難治性腹水患者明顯減少腎素和醛固酮分泌。他們認為，奧曲肽治療頑固性肝硬化腹水患者是有價值的。陳倫[10]將 120例肝硬化腹水病人隨機分成治療組和對照組各60例，治療組在原有護肝、利尿補充白蛋白基礎上，每天加用酚妥拉明 10mg加 10%葡萄糖 200ml靜脈滴注，療程兩周，觀察病人血壓、脈搏變化情況，同時記錄病人每天尿量及腹圍，二周后統(tǒng)計病人二周的平均尿量及腹圍變化情況。結果治療組病人尿量明顯增加，腹水消退快，腹圍縮小明顯（P＜0.05），他認為酚妥拉明用于肝硬化腹水的治療有一定作用，可作為該病擴張血管、降低門靜脈壓力的首選用藥。

2.2放腹水和補充白蛋白

近年來大量臨床資料顯示大量放腹水加用輸注白蛋白能降低患者的住院費用，縮短住院治療時間，具有安全、有效、經(jīng)濟、快速的特點，因此再度受到重視。反復大量排放腹水（4～6L/天），每次放腹水后輸注白蛋白40g，直至消除腹水，這種方法比利尿劑治療更有效，并發(fā)癥更少。李鋒[11]將69例肝硬化張力性腹水患者隨機分為研究組35例和對照組34例，分別接受一次性大量放腹水加靜脈補充白蛋白治療和利尿劑加靜脈補充白蛋白治療，觀察兩組治療有效例數(shù)，住院時間，治療前后血鈉、血肌酐、血清白蛋白等生化指標及并發(fā)癥情況。結果研究組住院時間明顯短于對照組（P＜0.05）；研究組并發(fā)癥的發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）；研究組各生化指標治療前后對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果提示一次性大量放腹水加靜脈補充白蛋白治療肝硬化張力性腹水安全，療效顯著，并發(fā)癥少，住院時間縮短，值得推廣應用。目前臨床數(shù)據(jù)的一種新的腹膜端口微創(chuàng)治療頑固性腹水，可在患者家中進行。Savin MA[12]等對28例頑固性肝硬化腹水患者進行該微創(chuàng)治療試驗，結果均成功清除腹水，他們認為腹膜端口似乎是安全、有效、微創(chuàng)治療頑固性腹水的方法。

3 腹水回輸

3.1直接回輸

目前認為直接回輸更具有生理性，方法簡單易行，感染機會更少，但有可能增加循環(huán)負擔。陳開明[13]等通過回顧性調(diào)查，統(tǒng)計分析既往14年筆者用該法治療的28例病例（共61例次）的有關資料，結果自體腹水直接回輸治療頑固性腹水的療效令人滿意，他們認為對于經(jīng)濟拮據(jù)的肝硬化頑固性腹水病人可考慮自體腹水直接回輸治療。

3.2濃縮回輸

濃縮腹水需用透析器或超濾器將腹水中水、鈉、鹽等濾出，保留腹水中的蛋白質(zhì)，克服了直接腹水回輸?shù)木窒扌裕勺鳛轭B固性肝硬化腹水的治療方法之一。多見自身腹水濃縮靜脈回輸和自身腹水濃縮腹腔回輸。顧生旺[14]等對 124例頑固性肝硬化腹水患者進行 215次腹水超濾濃縮后，經(jīng)腹腔回輸體內(nèi)，結果治療后腹圍（93.6±5.6）cm與治療前（99.8 ±8.5）cm比較，明顯下降（P＜0.05）；治療后每日尿量（1906.5±210.8）ml與治療前的（1016.8± 228.5）ml比較，明顯增加（P＜0.05）；但血清白蛋白無明顯增加，結果提示腹水濃縮回輸對頑固性肝硬化腹水減輕癥狀有一定療效，但不能改善預后，需注意預防醫(yī)患糾紛。

4 腹腔靜脈分流術

1974年，leveen等成功應用腹腔靜脈轉(zhuǎn)流術（Peritoneovenous shunting，PVS）治療頑固性腹水，經(jīng)過不斷完善，已成為治療頑固性腹水的一種有效方法。PVS術是利用胸腔腹腔內(nèi)壓力差的原理，使腹水經(jīng)硅膠管及一個單向閥門分流裝置隨呼吸有節(jié)律地流入上腔靜脈。當進行分流時，腹水的消退是為分流量與繼續(xù)形成量的差。但由于DIC及細菌感染以及充血性心衰等并發(fā)癥，目前少用。如Choudhury J[15]等認為腹腔分流術相關并發(fā)癥發(fā)生率高和經(jīng)常阻塞，故很少用于難治性腹水。但Inoue Y[16]等通過試驗研究認為腹腔靜脈分流術已成為一種有效的治療頑固性肝硬化腹水的方法。Thapa PB[17]等提出管理頑固性腹水一直是一個挑戰(zhàn)。腹腔靜脈分流術（PV）可用于治療頑固性肝硬化腹水患者。幾十年來，各種修改分流技術已完成。經(jīng)過試驗，他們認為這個程序是安全，方便和有效的。傅青春【18】等選擇10例肝硬化難治性腹水病人置Denver管行腹腔頸內(nèi)靜脈分流術，手術前后觀察病人的體重、尿量、腹圍、生化指標和凝血指標及生活質(zhì)量的改變。結果術后所有病人體重較術前平均降低 2.7kg（P＜0.01），腹圍平均減少11.7cm（P＜0.01），尿量平均增加 1053.8ml/d（P＜0.01），肌酐和尿素氮水平有改善（P＜0.05），但白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和凝血酶原時間無明顯變化，術后生活質(zhì)量明顯改善。術后并發(fā)癥包括堵管2例，發(fā)燒2例，腹膜炎2例，心衰1例和上消化道出血2例。所有病人均有生化的DIC指標異常，但沒有臨床DIC表現(xiàn)，經(jīng)處理后均緩解。結論提示肝硬化難治性腹水行 Denver管PVS后能明顯增加尿量，降低體重，減少腹圍和提高生活質(zhì)量，雖然可有許多并發(fā)癥發(fā)生，但經(jīng)積極處理后可以緩解，不少可以預防。他相信隨臨床經(jīng)驗的不斷積累，其在肝硬化難治性腹水治療中會起到相當重要作用。

5 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門脈系統(tǒng)分流術（TIPS）

該技術是通過插入頸內(nèi)動脈的一根導管在肝內(nèi)及門靜脈分支間放置一個可膨脹的金屬支架。TIPS術在控制食管靜脈曲張破裂出血及頑固性腹水方面是一種有效的新技術。經(jīng)靜脈肝內(nèi)門體分流術正日益被用于治療患者難治性腹水和腎功能衰竭，Waggershauser T[19]等對 10例頑固性肝硬化腹水患者行該方法治療后發(fā)現(xiàn)，患者腹水明顯減少，腎功能改善。朱文科[20]等對 21例患者 TIPS術后隨訪50-1323d（中位時間 337d），觀察腹水（腹圍）、臨床血清學指標、支架通暢性、隨訪時間、生存率等。在 1年的各個隨訪間期內(nèi)，患者的腹水與術前比較均有明顯改善（P＜0.05），術后3～6個月的完全有效率為81%，9～12個月的完全有效率為91%，單因素Logistic回歸分析結果為肝硬化肝功能childC級與術后3個月腹水療效相關（P＜0.05）；TIPS術后血清Na+，肌酐（Cr）與術前基線相比較，差異有顯著性（P＜0.05）?；颊?3、6個月病死率分別為14%、20%，1年生存率為72%；單因素COX回歸分析顯示年齡、肝功能child分級、血清白蛋白、肝性腦病、血清總膽紅素與術后預后相關；多因素COX回歸僅顯示肝性腦病、child分級與預后相關。提示TIPS是治療頑固性腹水的有效方法；術前自身的肝功能情況決定腹水的療效，而TIPS對肝功能相對較好伴有腎功能衰竭的患者仍有效。

6 肝移植

頑固性腹水的治療非常困難，患者預后差，近年來，對頑固性腹水發(fā)病機制的認識，以及一些新技術和新療法的應用，其預后有了一定的改觀，但肝移植是最有效的，在其他方法無效時肝移植是唯一的方式，可改善患者生存[1]。肝移植可作為肝硬化腹水患者的二線或三線治療。肝硬化一旦發(fā)生腹腔積液，則 5年生存率甚低，一旦腹腔積液變?yōu)轭B固性，則僅25%的病例能生存1年。因此肝硬化患者出現(xiàn)失代償證據(jù)時，則應考慮將正位肝移植作為長期治療的一部分。目前移植后生存率已有顯著改觀，在許多移植中心1年生存率達85%，5年生存率達70%以上[4]。

7 中西醫(yī)結合治療

無論中醫(yī)或西醫(yī)，對頑固性腹水治療效果都不甚理想，結合二者的優(yōu)勢能更好的控制腹水。孫良秀【21】采用中西醫(yī)結合治療，對 42例頑固性肝硬化腹水患者進行治療。西藥治療以護肝、降低門靜脈高壓、改善微循環(huán)、利尿、糾正水電解質(zhì)紊亂等治療，中醫(yī)治療以益氣疏肝、化瘀利水。3個月后統(tǒng)計療效，結果顯效14例（33.3%），有效22例（52.4%），無效6例（14.3%），總有效率達85.7%，治療結果后6個月復發(fā)病例5例，復發(fā)率為11.9%，提示中西醫(yī)結合治療乙肝肝硬化頑固性腹水，充分發(fā)揮二者的優(yōu)勢，提高了療效，減少了并發(fā)癥及病死率，值得推廣應用。

綜上所述，目前肝硬化頑固性腹水的治療方法盡管不少，但因肝硬化腹水的發(fā)病機制復雜，給治療帶來一定困難，有待今后進一步研究解決。

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