王 靜, 周啟心 , 呂龍寶, 徐 林, 楊躍雄,*

(1. 中國科學(xué)院和云南省動物模型與人類疾病機(jī)理重點實驗室, 中國科學(xué)院昆明動物研究所, 云南 昆明 650223; 2. 中國科學(xué)院昆明靈長類研究中心, 中國科學(xué)院昆明動物研究所, 云南 昆明 650223; 3. 中國科學(xué)院研究生院, 北京 100049)

社會競爭失敗病因?qū)W的抑郁癥樹鼩模型

王 靜1,3, 周啟心1, 呂龍寶2, 徐 林1, 楊躍雄1,*

(1.中國科學(xué)院和云南省動物模型與人類疾病機(jī)理重點實驗室,中國科學(xué)院昆明動物研究所,云南 昆明650223; 2.中國科學(xué)院昆明靈長類研究中心,中國科學(xué)院昆明動物研究所,云南 昆明650223; 3.中國科學(xué)院研究生院,北京100049)

抑郁癥是一種常見精神疾病, 主要表現(xiàn)為持續(xù)兩周以上的情緒低落。世界衛(wèi)生組織預(yù)測在2030年抑郁癥的疾病負(fù)擔(dān)將高居所有疾病、傷殘總負(fù)擔(dān)的榜首。抑郁癥面臨三大難題：1)發(fā)病機(jī)理不完全清楚, 因而缺乏有效的預(yù)測預(yù)防途徑和生物學(xué)診斷; 2)現(xiàn)有單胺類抗抑郁癥藥物起效慢, 也可能導(dǎo)致患者自殺風(fēng)險增加; 3)缺乏副作用小的非單胺類快速起效抗抑郁癥藥物。針對這三大難題, 長期以來, 應(yīng)用抑郁癥嚙齒類模型的眾多研究并未取得實質(zhì)性進(jìn)展, 至少部分因素歸咎于嚙齒類與人類大腦功能的極大種屬差異。樹鼩是靈長類近親, 具有更接近于人類的大腦功能。本文針對抑郁癥發(fā)病機(jī)理假說、臨床表象和抗抑郁癥藥物療效等內(nèi)容, 綜述了社會競爭失敗病因?qū)W的抑郁癥樹鼩模型可能會具有更好的疾病同源性、表象一致性和藥物預(yù)見性。這一被長期忽視的抑郁癥樹鼩模型盡管還需要進(jìn)一步完善, 但對其進(jìn)一步深入研究可能為解決抑郁癥的三大難題提供了一條新途徑。

抑郁; 應(yīng)激; HPA軸; 藥物代謝; 樹鼩

抑郁癥是一類以持續(xù)的情緒低落、快感缺失為主要臨床特征的精神疾病 (David et al, 2011)。據(jù)世界衛(wèi)生組織估算, 2000年精神疾病占全球疾病總負(fù)擔(dān)的12.3%, 到2020年將上升到15%, 至2030年抑郁癥將超過心腦血管、呼吸系統(tǒng)和惡性腫瘤等疾病,居全球疾病總負(fù)擔(dān)的榜首。在抑郁癥的眾多病因?qū)W研究中可分為三大類：遺傳與發(fā)育因素、反復(fù)發(fā)作的軀體疾患、神經(jīng)化學(xué)與激素障礙。在這些病因?qū)W中, 應(yīng)激損傷至少占據(jù)了50%的貢獻(xiàn)(Cohen et al, 2007)。然而, 目前尚缺乏理想的動物模型能使我們獲得病因?qū)W的確切證據(jù), 現(xiàn)階段抑郁癥的疾病模型還有許多需要改進(jìn)的地方。本文分析了多種抑郁癥疾病模型建立的方法和有效性, 對未來可能發(fā)展的抑郁模型提出設(shè)想, 為新型模型的開發(fā)和完善提供思路和方法，以期為更好地研究抑郁癥提供依據(jù)。

1 抑郁癥機(jī)理與動物模型

1.1 抑郁癥發(fā)生機(jī)理假說

至今抑郁癥的發(fā)生機(jī)理仍然不清楚, 目前對抑郁癥的發(fā)病機(jī)理有以下幾種假說：“單胺類遞質(zhì)”假說、“神經(jīng)營養(yǎng)缺乏”假說、“海馬神經(jīng)元受損”假說和“應(yīng)激”假說。其中, “單胺類遞質(zhì)”假說為目前大多數(shù)人接受的理論, 基于單胺類遞質(zhì)的藥物至今仍是抑郁癥治療的一線藥物(Berton & Nestler, 2006; Naughton et al, 2000)。但是, 目前對抑郁癥的臨床治療并不十分理想, 藥物治療對約30%的患者無效, 約50%的服藥患者仍反復(fù)發(fā)作, 這些抗抑郁癥藥物幾乎都靶向增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺(NE)系統(tǒng)功能, 至少需要2—4周連續(xù)服藥才能部分地改善或控制抑郁癥癥狀, 且可能導(dǎo)致患者自殺風(fēng)險增加。隨后的研究進(jìn)展表明,抑郁癥的發(fā)生機(jī)理遠(yuǎn)比“單胺遞質(zhì)”假說更加復(fù)雜(Den Boer & Westenberg, 1988; Heninger et al, 1996)。

經(jīng)典的“單胺遞質(zhì)”假說無法解釋單胺類抗抑郁藥不能改善所有抑郁癥患者的癥狀以及單胺類抗抑郁藥物的起效時間延長的現(xiàn)象, 提示存在“單胺遞質(zhì)”假說之外的其他抑郁癥發(fā)病機(jī)制。隨著研究的深入, 人們提出了抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的“神經(jīng)營養(yǎng)缺乏”假說。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是成年哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布最廣、含量最高的神經(jīng)營養(yǎng)因子, 對神經(jīng)元的存活、分化、神經(jīng)再生, 突觸傳遞和突觸可塑性具有重要作用, 大量研究表明BDNF參與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展過程。臨床研究發(fā)現(xiàn)未進(jìn)行抗抑郁治療的重癥抑郁癥患者和抑郁性格表現(xiàn)的志愿者血中BDNF濃度比正常健康志愿者低(Karege et al, 2005; Lee et al, 2007), 并且這種低水平的BDNF可以通過抗抑郁治療得到糾正(Gervasoni et al, 2005; Shimizu et al, 2003)。在動物模型中腦內(nèi)注射BDNF也可以逆轉(zhuǎn)抑郁樣行為(Krishnan & Nestler, 2008)。由此提出了抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的“神經(jīng)營養(yǎng)因子”假說, 認(rèn)為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生, 而增加腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)有抗抑郁作用。

同時, 越來越多的證據(jù)表明神經(jīng)可塑性異常及海馬神經(jīng)再生障礙可能是重癥抑郁的重要神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)之一(Castrén, 2005; Duman, 2004; Manji et al, 2001), 故而提出了抑郁癥的“海馬神經(jīng)元受損”假說。眾多研究從不同角度提示神經(jīng)新生在抑郁發(fā)生、發(fā)展以及治療中發(fā)揮重要生理功能(Cole et al, 2010; Colla et al, 2007; Santarelli et al, 2003), 海馬齒狀回神經(jīng)新生已經(jīng)成為治療抑郁癥的熱點之一,但是抑郁癥神經(jīng)新生異常的機(jī)理、抗抑郁藥促進(jìn)神經(jīng)元新生的調(diào)控等有待深入研究。

另外, 臨床和流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激是抑郁癥發(fā)生的重要危險因素。應(yīng)激是指人或動物在生理上的適應(yīng)和心理上的激活, 是體內(nèi)的警示系統(tǒng), 只要在期望與事實之間存在矛盾就會引發(fā)應(yīng)激事件(Johnson & Sarason, 1978; Pittenger & Duman, 2008)。應(yīng)激反應(yīng)是人類生存所必須的, 過高或過低的應(yīng)激水平均不利于機(jī)體存活及發(fā)展, 適度應(yīng)激本身無害也不會引起疾病, 但是長期持續(xù)處于高應(yīng)激狀態(tài)時, 身體和大腦的穩(wěn)態(tài)會受到威脅而產(chǎn)生精神疾病(de Kloet et al, 2005)。因此應(yīng)激動物模型是目前研究抑郁癥發(fā)病機(jī)制的一種常用實驗動物模型。

1.2 抑郁癥常用模型——嚙齒類動物模型

目前最常用的動物模型多是基于“應(yīng)激”假說而建立, 以嚙齒類動物抑郁癥模型為主(Duman & Monteggia, 2006)。最常用的應(yīng)激模型是慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激模型(chronic unpredictable mild stress, CUMS), 其中包含多種應(yīng)激刺激, 以動物不可預(yù)見的順序出現(xiàn)(Gr?nli et al, 2004)。除CUMS模型外,還有以失去回避能力為指標(biāo)的習(xí)得性絕望模型(Vaugeois et al, 2004; Willner , 2005)。最近還發(fā)展了慢性睡眠剝奪、持續(xù)黑暗后用強(qiáng)迫游泳和懸尾作為檢測方法的抑郁模型(Gonzalez & Aston-Jones, 2008; Wilson, 2002)。另外, 強(qiáng)迫游泳還可以作為一種慢性應(yīng)激, 通過每天游泳10分鐘, 連續(xù)1周造模, 來評價抗抑郁藥起效的時間點。

基于“單胺類遞質(zhì)”假說建立的模型有以體溫為指標(biāo)的利血平單胺類遞質(zhì)耗竭模型(Baumeister et al, 2003; Skalisz et al, 2002)。除此之外還有通過藥物誘導(dǎo)、人為因素作用而發(fā)展的抑郁模型, 例如通過嗅球切除、免疫刺激(毒素、炎癥因子)和興奮劑刺激(安非他明、搖頭丸)等因素誘發(fā)抑郁癥模型(Dandekar et al, 2009; Holmes et al, 2002; Slotkin & Seidler, 2006; Túnez et al, 2010)。此外, 科學(xué)家們利用嚙齒類動物發(fā)展了以曠場中的自發(fā)運動量為指標(biāo)評價運動抑制的曠場行為模型(Airan et al, 2007; Broderick, 2002)。

盡管這些抑郁癥嚙齒類模型在抑郁癥的發(fā)病機(jī)理研究和抗抑郁癥新藥的研發(fā)中已經(jīng)發(fā)揮了巨大作用, 臨床抗抑郁癥藥物的療效清楚表明, 這些模型存在不可克服的缺陷。都只能部分模擬人類抑郁癥的核心癥狀, 還沒有一種動物模型可以完全模擬抑郁癥的所有表現(xiàn), 而且每個模型都還不能完全排除環(huán)境、心理和遺傳因素等交叉影響。例如, 應(yīng)用最廣泛的CUMS模型雖然可以較好地模擬抑郁癥發(fā)生的環(huán)境誘因和臨床上的病理進(jìn)程, 致使動物的行為改變、血漿皮質(zhì)酮升高等均與內(nèi)源性抑郁癥狀相似, 維持時間長, 且經(jīng)典抗抑郁藥治療有效。但該模型涉及的應(yīng)激因子眾多, 使得人們難于獲得病因?qū)W上的確切證據(jù)。嚴(yán)重地削弱了該動物模型的結(jié)構(gòu)效度。

雖然目前已經(jīng)有眾多抑郁癥動物模型, 然而,回顧近年來抗抑郁藥物研究的發(fā)展, 發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有臨床抗抑郁藥物均未克服普遍存在的療效延遲缺陷。有報道顯示在抗抑郁藥物治療最初的數(shù)周里, 嘗試自殺的風(fēng)險遠(yuǎn)高于以后的時期(Simon, 2006)。因而, 抗抑郁藥物的快速起效極其重要, 可以預(yù)見這將成為今后抗抑郁藥物研發(fā)的主要方向。建立對快速抗抑郁作用敏感、性狀穩(wěn)定可靠、操作性強(qiáng)且對具體癥狀有可鑒別性的動物模型, 非常有必要。

一般動物模型應(yīng)當(dāng)滿足三個一致性驗證：(1)疾病同源性(construct validity), 即與人類疾病具有相似的發(fā)病機(jī)制; (2)表象一致性(face validity), 即與人類疾病具有相似的行為表象; (3)藥物預(yù)見性(predictive validity), 即與人類疾病具有相似的藥物治療反應(yīng)(Willner, 1991; Xu, 2011)。一個好的抑郁癥動物模型應(yīng)該具有好的藥效預(yù)測性, 行為表現(xiàn)的模擬性, 藥物作用時間也應(yīng)當(dāng)接近臨床, 受其它藥物干擾少, 有合理的理論基礎(chǔ), 行為學(xué)改變和內(nèi)分泌改變持續(xù)時間足夠長等特點。而嚙齒類與人類之間存在極大的種屬差異, 還不能令人滿意地滿足上述需求, 因而需要建立非人靈長類動物模型進(jìn)行補(bǔ)充。

值得一提的是, 近年來發(fā)展的社會競爭失敗(social defeat)動物模型, 能較好地再現(xiàn)人類在生活日趨激烈的競爭和生活壓力中接觸應(yīng)激性生活事件的方式, 和情緒持續(xù)低落、沉重的社會挫敗感和有罪感、樂趣喪失等抑郁癥核心臨床癥狀的心理過程。且應(yīng)激因子單一, 有利于病因?qū)W分析。但嚙齒類固有的群居方式，導(dǎo)致建立社會競爭失敗抑郁癥模型無法獲得穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)效度, 而非人靈長類動物的近親樹鼩有可能克服這一缺陷。

2 樹鼩抑郁癥的社會競爭失敗模型

2.1 樹鼩可作為模式動物的潛在優(yōu)勢

對樹鼩的研究可以追溯到1780年。起初由于對其分類上的不確定而把樹鼩定義為“松鼠”(squirrels), 至今這種混淆仍然存在。大約80年前有種種報道稱樹鼩與靈長類相似, Le Gros Clark (1924)以腦解剖為基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代樹鼩與靈長類之間有直接的系統(tǒng)發(fā)生關(guān)系。之后有人質(zhì)疑這種系統(tǒng)發(fā)生關(guān)系, 而將樹鼩排除在靈長類之外。隨后幾十年對樹鼩及其系統(tǒng)發(fā)生學(xué)關(guān)系研究成為熱點。如今,樹鼩被單獨列為一目——樹鼩目(Scandentia), 基于最近分子系統(tǒng)發(fā)生學(xué)的研究, 樹鼩目作為一個分支位于靈長目和食蟲目之間(Fuchs & Corbach-S?hlef, 2010)。

樹鼩科分為兩個亞科：其中, 晝行性樹鼩亞科有5個屬(Tupaia, Anathana, Dendrogale, Lyonogale, Urogale); 夜行性樹鼩亞科則只有筆尾樹鼩屬(Ptilocercus)。從印度到菲律賓, 從中國西南到爪哇島、婆羅洲、蘇門答臘島、巴厘島都有樹鼩分布, 熱帶雨林以及熱帶、亞熱帶地區(qū)都是其自然棲息地(Fuchs & Corbach-S?hlef, 2010)。我國所擁有的樹鼩(Tupaia belangeri chinensis)資源主要分布于云南、海南、西藏和貴州等省, 均為晝行性。

雖然樹鼩種屬間有不同之處, 但是它們也有共性：都是體型較小、敏捷、雜食, 喜愛水果和無脊椎動物, 特別是節(jié)肢動物。從樹上(Dendrogale, Tupaia minor, Ptilocercus)到陸地(Lyonogale, Urogale)都是樹鼩的活動范圍, 但更多是在陸地找食。緬甸樹鼩(Tupaia belangeri)的視覺系統(tǒng)發(fā)育很好且可辨別顏色。對其的聲學(xué)研究發(fā)現(xiàn), 樹鼩沒有超聲波, 但可發(fā)出8種不同的聲音, 頻率范圍在(0.4～20)kHz之間, 其中, 有4種的功能是用來表達(dá)警告、注意以及防御等含義(Kirchhof et al, 2001)。

樹鼩體形小(200～250 g)、繁殖和生長周期短、每胎4～6只后代、近親繁殖能產(chǎn)生穩(wěn)定后代, 完全有可能建立標(biāo)準(zhǔn)化品系。作為新型抑郁癥動物模型,樹鼩與嚙齒類相比, 有許多靈長類特有表型(Zambello et al, 2010), 并且由于對應(yīng)激極度敏感和雄性間好斗的特點, 特別適合于應(yīng)激相關(guān)的抑郁癥模型建立、機(jī)理研究和新藥研發(fā)。樹鼩作為抑郁癥模式動物的潛在優(yōu)勢主要有：(1) 大腦前額葉皮質(zhì)發(fā)育良好與丘腦之間形成雙向投射(Divac et al, 1978); (2) 在腦－應(yīng)激回路下丘腦?垂體?腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)軸中, 皮質(zhì)醇是激動糖皮質(zhì)激素受體的主要成份(Ohl et al, 1999)，與人類極其類似，而在大鼠，則主要為皮質(zhì)酮; (3) 社會競爭失敗后出現(xiàn)睡眠紊亂、運動抑制、情緒持續(xù)低落甚至絕食死亡等(Legros et al, 2007),與人類抑郁癥表象非常類似。(4) 社會競爭失敗可導(dǎo)致樹鼩的海馬神經(jīng)細(xì)胞萎縮, 其機(jī)理與人類的HPA軸過度激活和5-HT1A受體表達(dá)下調(diào)、抑制海馬神經(jīng)元新生等有關(guān)(Czéh et al, 2006), 也與人類抑郁癥機(jī)理非常類似。(5) 樹鼩的糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素受體, 促腎上腺激素釋放激素(CRH)受體,以及a2A-腎上腺受體DNA序列與人類相應(yīng)的基因有很高的同源性, 高達(dá)90%～98%, 而大鼠只有80%( van Kampen et al, 2002)。(6) 正常的節(jié)律是健康的重要保障, 在研究睡眠失調(diào)與抑郁癥之間的關(guān)系以及抗抑郁藥物對晝夜節(jié)律的影響中, 晝行性動物與夜行性動物相比無疑具有更大的優(yōu)勢(Kronfeld-Schor & Einat, 2012)。而樹鼩可以彌補(bǔ)嚙齒類動物模型這個天生的缺陷。這些特點表明抑郁癥樹鼩模型也許能很好模擬人類抑郁癥, 為抑郁癥的疾病機(jī)理研究、抗抑郁癥新藥研發(fā), 為發(fā)展早期診斷技術(shù)和預(yù)防措施等提供理想的或有顯著特色和優(yōu)勢的動物模型。

2.2 樹鼩抑郁癥社會競爭失敗模型的疾病同源性

疾病同源性要求動物模型與人類疾病具有相似的發(fā)病機(jī)理。人類的服從行為主要與低自尊心相關(guān), 這點在抑郁癥評價中屬于較難評價的因子(Brown et al, 1990)。樹鼩具有很強(qiáng)的社會屬性, 特別是雄性具有很強(qiáng)的領(lǐng)地意識。無論是野生還是實驗環(huán)境下, 都可以觀察到樹鼩的領(lǐng)地標(biāo)記行為, 如有同種物種入侵會發(fā)生打斗(Eichmann & Holst, 1999)。這種由社會競爭失敗導(dǎo)致的社會遭遇在一定程度上可以模擬人類面對的自尊喪失。而嚙齒類雖然在一定程度上也有社會等級制度, 但是由于長期的實驗室群養(yǎng)馴化, 這種社會屬性逐漸被弱化, 因而很難建立社會競爭失敗病因?qū)W抑郁模型。而CUMS雖然已被廣泛用來研究應(yīng)激誘發(fā)的抑郁癥機(jī)理, 但是由于這些應(yīng)激多為人為產(chǎn)生, 不是動物自發(fā)產(chǎn)生的, 導(dǎo)致疾病同源性較差, 進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥機(jī)理研究緩慢。

實驗室建立的樹鼩社會競爭失敗抑郁癥模型通過自發(fā)打斗, 使其中一只遭遇社會競爭失敗而成為從屬者, 其活動性降低、躲避行為增加、進(jìn)食量減少等表現(xiàn)(Wang et al, 2011)在一定程度上都可以模仿人類的低自尊心。在人類社會失去社會地位被認(rèn)為是一種應(yīng)激生活事件, 從而導(dǎo)致患抑郁癥風(fēng)險增加。因此樹鼩由應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁癥模型與嚙齒類相比更接近人類抑郁癥的發(fā)病起因, 推測可能具有相似的發(fā)病機(jī)理。

2.3 樹鼩抑郁癥社會競爭失敗模型的表象一致性

近幾年研究表明利用樹鼩由社會競爭失敗誘導(dǎo)的抑郁癥模型來研究應(yīng)激相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理更合適、更自然。經(jīng)過社會競爭失敗, 被攻擊后的樹鼩長期與主導(dǎo)地位的樹鼩保持視覺、嗅覺、聽覺上的接觸, 其行為、生理和神經(jīng)內(nèi)分泌均會發(fā)生顯著改變(Fuchs, 2005)。通過定量的行為學(xué)分析發(fā)現(xiàn),從屬樹鼩趨向于避開主導(dǎo)者的視野范圍, 減少活動量, 停止自我梳理行為。 并且從屬者的生理節(jié)律被嚴(yán)重破壞, 主要表現(xiàn)為早醒。其體重的減少主要由攝食取水減少以及代謝率增加引起。對從屬者進(jìn)行內(nèi)分泌參數(shù)分析發(fā)現(xiàn), 腎上腺皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇濃度以及腎上腺的重量持續(xù)增長, 與此同時其生殖腺功能降低。對從屬樹鼩的腦進(jìn)行研究后的結(jié)果表明, 5-HT1A受體減少, a2-腎上腺受體功能下調(diào)。海馬在調(diào)節(jié)HPA軸的負(fù)反饋(Herman et al, 1993)、空間信息處理和學(xué)習(xí)記憶方面(Shen et al, 2004)發(fā)揮著重要作用。糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素以及促腎上腺激素釋放激素受體下調(diào)可改變錐體神經(jīng)元結(jié)構(gòu)并減緩神經(jīng)發(fā)生, 進(jìn)而影響HPA軸的活動(Meyer et al, 2001)。對上述由應(yīng)激直接誘導(dǎo)的從屬樹鼩行為、生理、中樞神經(jīng)改變的認(rèn)知解釋, 只能是在長期處于同種主導(dǎo)者影響下而產(chǎn)生。另外, 與從屬者表現(xiàn)相反, 主導(dǎo)者無明顯的行為、生理改變(Fuchs et al, 1995)。

從屬樹鼩的這些行為學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌變化, 與對嚙齒類或靈長類注射促腎上腺激素釋放激素(CRH)來模擬抑郁樣癥狀表現(xiàn)一致, 重要的是其表現(xiàn)與抑郁癥患者觀察到的癥狀相一致(Spitzer et al, 1994)。盡管必須承認(rèn)情感障礙的關(guān)鍵癥狀(比如抑郁情緒、無精打采甚至自殺等)都是由主觀產(chǎn)生的、且無法在嚙齒類動物模型上進(jìn)行模擬, 但是, 在從屬樹鼩行為反應(yīng)中可以觀察到抑郁癥患者的上述情感癥狀。因此, 樹鼩由應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁癥模型擁有抑郁癥的表象一致性。

2.4 樹鼩抑郁癥社會競爭失敗模型的藥物預(yù)見性

藥物預(yù)見性是指在動物模型上有效的藥物可預(yù)見在臨床上也會有效的能力，是評價動物模型是否真正模擬人類疾病最關(guān)鍵的指標(biāo)。Fuchs et al (1996)采用口服氯咪帕明的方式，比較抑郁癥患者和社會競爭失敗抑郁癥模型的樹鼩服用抗抑郁癥藥物的異同，為了獲得抗抑郁藥的真實情況, 在每日用藥的同時, 應(yīng)激因素仍然存在, 氯咪帕明的治療貫穿4周的臨床關(guān)鍵期。研究結(jié)果表明, 三環(huán)類抗抑郁藥氯咪帕明對從屬樹鼩有效。

人類氯咪帕明有效劑量是使氯咪帕明和去甲氯咪帕明的血清濃度在230～450 ng/mL范圍內(nèi)。經(jīng)高效液相色譜(high-performance liquid chromatography, HPLC)驗證確定樹鼩連續(xù)5天每天口服大約50 mg/kg可以導(dǎo)致氯咪帕明和去甲氯咪帕明血清濃度達(dá)到240 ng/mL, 這是兩種復(fù)合物血清中的最低濃度(Gex-Fabry et al, 1999)。5天后樹鼩氯咪帕明的代謝物主要有去甲氯咪帕明、8-羥基氯咪帕明、10-羥基去甲氯咪帕明和8-羥基去甲氯咪帕明。對其進(jìn)行測試, 并與每天口服150 mg氯咪帕明的抑郁癥患者的血清代謝物相比, 發(fā)現(xiàn)樹鼩與人類氯咪帕明代謝途徑相似(van Kampen et al, 2002)。但是在大鼠(20 mg/kg)的血清中只有去甲氯咪帕明, 而沒有8-或10-羥基代謝物(Weigmann et al, 1998)。

對抑郁癥患者的持續(xù)觀察發(fā)現(xiàn), 抑郁癥患者的HPA軸功能紊亂, 用三環(huán)類抗抑郁癥藥可以恢復(fù)從屬樹鼩HPA軸的活動。這可能是由于藥物直接作用于相關(guān)腦區(qū)的5-HT和去甲腎上腺素循環(huán), 進(jìn)而調(diào)節(jié)具有調(diào)節(jié)由垂體產(chǎn)生的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和其他類嗎啡樣神經(jīng)肽的合成與釋放作用的CRF（Corticotropin release factor）系統(tǒng)(Nikolarakis et al, 1987)。

對人類和動物的研究報道結(jié)果表明, 氯咪帕明除了有抗抑郁作用還有抗焦慮作用。對苯二氮受體拮抗劑地西泮在從屬動物活動性、標(biāo)記行為以及尿液皮質(zhì)醇等指標(biāo)上的作用研究表明, 地西泮不起作用從而間接證明氯咪帕明起抗抑郁作用, 樹鼩社會競爭失敗模型是抑郁癥模型(van Kampen et al, 2000)。由此可見, 抑制5-HT重攝取的三環(huán)類抗抑郁藥氯咪帕明對受心理社會應(yīng)激的樹鼩具有療效,樹鼩社會競爭失敗的抑郁癥模型具有藥物預(yù)見性。

3 結(jié)論與展望

抑郁癥是情緒、思維等腦高級功能紊亂。這些腦高級功能很難在抑郁癥嚙齒類模型中明確體現(xiàn)。例如人類抑郁癥患者常見的自殺行為, 以及各種表情特征。新藥研究表明, 嚙齒類中的實驗結(jié)果在人類臨床中重現(xiàn)的概率約為萬分之一, 導(dǎo)致了新藥研發(fā)的困難和人力物力浪費。其根本原因在于嚙齒類與人類之間存在巨大的種屬差異，導(dǎo)致嚙齒類動物模型的藥物預(yù)見性很差。樹鼩被認(rèn)為是低等靈長類或與靈長類有共同祖先, 強(qiáng)烈應(yīng)激可導(dǎo)致樹鼩絕食甚至死亡, 從而可以模擬人類的自殺行為。同時在我們實驗觀察中發(fā)現(xiàn), 樹鼩具有一定的表情, 為研究人類抑郁癥患者的各種表情特征提供可能性, 使其成為一種研究人類抑郁癥較為理想的動物模型。

上文提到受應(yīng)激樹鼩主要表現(xiàn)為體重下降、活動量減少、標(biāo)記行為減少以及內(nèi)分泌失調(diào), 海馬神經(jīng)元減少等, 與臨床結(jié)果基本一致。但是, 僅僅知道動物患有抑郁還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠, 抑郁程度評估對抑郁的早期預(yù)防具有重要意義。在臨床上對抑郁的嚴(yán)重度評估主要依靠抑郁癥量表, 例如漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD), 即通過患者的得分即可判斷其抑郁程度。目前, 還沒有一個合適的、用來判斷動物抑郁程度的類似量表。因此, 需要在今后的研究中通過與現(xiàn)有的應(yīng)激病因?qū)W抑郁癥嚙齒類模型、有應(yīng)激癥狀或有應(yīng)激生活史的人類抑郁癥數(shù)據(jù)進(jìn)行比較, 歸納出抑郁癥樹鼩模型, 既區(qū)別于抑郁癥嚙齒類模型, 又類似于人類抑郁癥的特征, 進(jìn)而創(chuàng)制出一個適合于樹鼩的抑郁癥量表。這將為闡明與人類抑郁癥之間的相似性以及抑郁癥早期預(yù)防、發(fā)病機(jī)理研究和抗抑郁癥新藥研發(fā)提供重要依據(jù)。

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A depression model of social defeat etiology using tree shrews

WANG Jing1,3, ZHOU Qi-Xin1, Lü Long-Bao2, XU Lin1, YANG Yue-Xiong1,*

(1. Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Mechanisms, Chinese Academy of Sciences & Yunnan Province, Kunming Institute of Zoology, Kunming 650223, China; 2. Kunming Primate Research Center of the Chinese Academy of Sciences, Chinese Academy of Sciences & Yunnan Province, Kunming Institute of Zoology, Kunming 650223, China; 3. Graduate School of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)

Depression is a common neuropsychiatric disorder, marked by depressed mood for at least two weeks. The World Health Organization predicts that depression will be the number one leading cause of disease and injury burden by 2030. Clinical treatment faces at least three serious obstacles. First, the disease mechanism is not fully understood and thus there are no effective ways to predict and prevent depression and no biological method of diagnosis. Second, available antidepressants are based on monoamine mechanisms that commonly have a long delay of action and possibly cause a higher risk of suicide. Third, no other antidepressant mechanisms are available, with fast action and few side effects. Unfortunately, several decades of research based on rodent models of depression have not been successful in resolving these problems, at least partially due to the huge differences in brain function between rodents and people. Tree shrews are the closest sister to primates, and brain functions in these species are closer to those of humans. In this review, we discuss a tree shrew model of depression with social defeat etiology and aspects of construct, face and predicted validity of an animal model. Although a tree shrew model of depression has long been ignored and not fully established, its similarities to those aspects of depression in humans may open a new avenue to address this human condition.

Depression; Stress; HPA axis; Drug metabolism; Tree shrew

Q175; Q133

A

0254-5853-(2012)01-0092-07

10.3724/SP.J.1141.2012.01092

2011-11-16；接受日期：2012-01-19

國家自然科學(xué)基金（81171294）;中科院知識創(chuàng)新工程重要方向項目（KSCX2-EW-R-12, KSCX2-EW-J-23）

?通信作者(Corresponding author)，E-mail: yangyx@mail.kiz.ac.cn

王靜，博士研究生，主要研究方向為樹鼩的精神疾病動物模型創(chuàng)制和機(jī)理研究。E-mail:wangjing0917@gmail.com

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