張潔，邵禹銘，叢麗

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱150086)

骨質(zhì)疏松癥(OP)和心血管疾病是影響健康的重要因素。補(bǔ)充鈣和維生素D一直被認(rèn)為是一種比較經(jīng)濟(jì)的防治年齡相關(guān)性骨丟失和骨質(zhì)疏松性骨折的方法。然而，補(bǔ)鈣在抗骨折方面的療效是存在爭(zhēng)議的。最近的一項(xiàng)關(guān)于鈣劑對(duì)心肌梗死等心血管事件風(fēng)險(xiǎn)影響的薈萃分析更使得日常補(bǔ)鈣的必要性和安全性受到質(zhì)疑［1］。在此，筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，就補(bǔ)鈣對(duì)骨骼和心血管系統(tǒng)的影響以及如何安全補(bǔ)鈣總結(jié)如下。

1 補(bǔ)鈣與骨骼健康

1.1 補(bǔ)鈣與骨密度及骨丟失 鈣和維生素D攝入不足導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生負(fù)鈣平衡，血鈣水平降低，使甲狀旁腺激素分泌過(guò)多，造成破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨吸收加速，血鈣溶出釋放入血，骨吸收超過(guò)骨形成，發(fā)生骨質(zhì)疏松。大量研究表明鈣攝入可維持骨密度，減緩或阻止骨丟失［2-5］。Shea B 等［4］在 2002 年對(duì)已公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于單獨(dú)補(bǔ)鈣與骨密度關(guān)系的臨床研究進(jìn)行了薈萃分析，共包括15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，1806例平均年齡在45歲以上、骨密度測(cè)量至少1年的絕經(jīng)后婦女。953人服用鈣劑，其余服安慰劑，計(jì)算兩組經(jīng)2年治療后骨密度與基礎(chǔ)值的百分變化的差值。結(jié)果表明，補(bǔ)鈣組整體骨密度及腰椎、股骨頸、橈骨骨密度均高于安慰劑組。Tang等［5］發(fā)表的關(guān)于單獨(dú)補(bǔ)鈣或鈣與維生素D同時(shí)補(bǔ)充以預(yù)防大于50歲人群骨折和骨丟失的薈萃分析表明，補(bǔ)鈣可使髖骨和椎體骨丟失顯著減輕。

1.2 補(bǔ)鈣與骨折 大量研究也表明補(bǔ)鈣能有效預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折，特別是鈣和維生素D聯(lián)合干預(yù)可降低年老體弱者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。Bischoff-Ferrari等［6］對(duì)930例平均年齡61歲的社區(qū)健康老年人進(jìn)行4年的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，每天隨機(jī)服用3 g碳酸鈣(含元素鈣1200 mg)或安慰劑。結(jié)果表明單獨(dú)補(bǔ)鈣能降低所有類型骨折，特別是脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。Tang等［5］的薈萃分析證實(shí)補(bǔ)鈣可使所有類型的骨折風(fēng)險(xiǎn)平均降低12%，其中年老、低體質(zhì)量、低膳食鈣攝入、入住養(yǎng)老院、補(bǔ)充前骨折風(fēng)險(xiǎn)較高、依從性好的受試者骨折風(fēng)險(xiǎn)下降明顯。

然而，自2004年以來(lái)，有5項(xiàng)研究質(zhì)疑補(bǔ)鈣降低絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用［7-11］。Prince等［7］報(bào)道1460例平均年齡75歲的婦女，5年內(nèi)隨機(jī)每天2次接受600 mg碳酸鈣或安慰劑，意向性治療分析發(fā)現(xiàn)補(bǔ)鈣沒(méi)有顯著減少骨折風(fēng)險(xiǎn)。但在830例每年服用了80%以上的碳酸鈣或安慰劑的受試者中分析發(fā)現(xiàn)補(bǔ)鈣組骨折發(fā)生的RR為0.66(95%CI，0.45 ～ 0.97)。Grant等［8］研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)補(bǔ)鈣或鈣與維生素D同時(shí)補(bǔ)充未能預(yù)防骨折。Porthouse等［9］的研究同樣表明補(bǔ)鈣與骨折風(fēng)險(xiǎn)的降低無(wú)關(guān)。Reid［10］等對(duì)1471名健康絕經(jīng)后婦女進(jìn)行隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)補(bǔ)鈣組髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)的 RR 為1.50(95%CI，1.06 ～2.12)，鈣和維生素D同時(shí)補(bǔ)充組髖部骨折的RR為0.84(95%CI，0.73 ～0.97)。Jackson 等［11］研究發(fā)現(xiàn)鈣和維生素D同時(shí)補(bǔ)充沒(méi)有明顯降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，但在依從性好的亞組中可減少29%的髖骨骨折。此外，最近的一項(xiàng)薈萃分析表明膳食性鈣攝入(如飲用牛奶)與女性髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)［12］。

上述研究的差異可能與研究設(shè)計(jì)等多因素如受試者的年齡、種族、體質(zhì)量、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、鈣的來(lái)源、鈣攝入量、單純補(bǔ)鈣還是鈣與維生素D同時(shí)補(bǔ)充、是否服用抗骨質(zhì)疏松癥的治療藥物、補(bǔ)鈣前骨折風(fēng)險(xiǎn)的大小以及骨折類型等的不同有關(guān)。此外，一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)缺乏良好的依從性，也降低了補(bǔ)鈣對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的有利作用。一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用意向性分析時(shí)未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)鈣能有效減少骨折風(fēng)險(xiǎn)，但是完全按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案執(zhí)行時(shí)則證實(shí)補(bǔ)鈣有效防治骨折。

2 補(bǔ)鈣與心血管疾病

2.1 補(bǔ)鈣對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用 長(zhǎng)久以來(lái)，人們普遍認(rèn)為高鈣攝入對(duì)心血管有保護(hù)作用［1］。一項(xiàng)較大規(guī)模的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)中，223例絕經(jīng)后婦女應(yīng)用草酸鈣治療1年后發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)鈣組低密度脂蛋白(LDL)膽固醇降低6.3%，高密度脂蛋白(HDL)膽固醇升高7%，HDL/LDL的比值升高16.4%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)心血管不良事件發(fā)生率下降20% ～30%［13］。補(bǔ)鈣調(diào)節(jié)血脂的機(jī)制與鈣在腸道中與脂肪酸以及膽汁酸結(jié)合，減少脂肪吸收有關(guān)。Zhou等［14］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)鈣與體脂呈負(fù)相關(guān)。補(bǔ)鈣降低脂肪酸合成酶活性，減少脂肪合成，促進(jìn)脂肪分解，最終抑制體脂增加。此外，最近一項(xiàng)薈萃分析表明膳食鈣攝入可增加糞便脂肪排泄［15］。很多數(shù)據(jù)表明補(bǔ)鈣使收縮期和舒張期血壓平均下降1～2 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，而且對(duì)低鈣攝入者血壓的改善最為明顯，這可能與鈣促進(jìn)尿鈉排泄有關(guān)［16］。補(bǔ)鈣還通過(guò)抑制甲狀旁腺素分泌，使多余的鈣進(jìn)入骨骼，血液和血管等部位的鈣減少，從而降低動(dòng)脈壁的鈣沉積，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

2.2 鈣劑潛在的負(fù)面心血管效應(yīng) 近年來(lái)，一些研究報(bào)道鈣劑可加速冠狀動(dòng)脈鈣化速度，誘導(dǎo)高凝狀態(tài)，增加擴(kuò)張功能受損的動(dòng)脈的僵硬度［16］。一項(xiàng)對(duì)婦女健康啟動(dòng)研究數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)的再分析以及薈萃分析表明，服用鈣劑時(shí)加服或不加服維生素D均增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，特別是心肌梗死［17］。Bolland等［18］關(guān)于鈣劑對(duì)心血管事件影響的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)鈣劑能增加健康絕經(jīng)后婦女心血管事件的發(fā)生率。其中，受試者自我報(bào)告表明鈣劑使心肌梗死發(fā)病率顯著增加124%，并且非顯著性增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)。隨后，Bolland等［1］對(duì)單純補(bǔ)鈣的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中的心血管事件進(jìn)行了薈萃分析，將鈣攝入量大于500 mg/d、平均年齡在40歲以上的受試者超過(guò)100名、試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于1年的15項(xiàng)試驗(yàn)被納入分析，分析其中涉及8151名受試者、平均隨訪3.6年的5項(xiàng)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)鈣組心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)顯著增加31%，但是卒中及死亡的發(fā)病率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的明顯增加。涉及11 921例受試者的11項(xiàng)試驗(yàn)中補(bǔ)鈣使心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加27%。Reid等［16］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)鈣劑使心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)分別增加27%～31%和12%～20%。

上述研究中報(bào)道的心血管事件來(lái)自不同的受試者自我報(bào)告、入院診斷、死亡證明或醫(yī)療記錄，沒(méi)有統(tǒng)一的數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)，給研究結(jié)果帶來(lái)干擾。此外，絕大多數(shù)報(bào)道補(bǔ)鈣可增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的研究中，受試者均服用較大劑量(1000～2000 mg/d)的鈣劑。因此，鈣劑對(duì)心血管系統(tǒng)的安全性，尤其是大劑量補(bǔ)鈣，尚需進(jìn)一步研究。

3 安全補(bǔ)鈣

研究證實(shí)高于正常水平的血鈣與心血管疾病，如冠心?。?9］、卒中［20］及腹主動(dòng)脈鈣化［21］等直接相關(guān)。攝入鈣劑500～1000 mg可使血鈣水平瞬間升高至高鈣血癥的臨界范圍［22］，重復(fù)攝入鈣劑，重復(fù)形成血鈣峰值可能會(huì)因此轉(zhuǎn)化為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加。然而，攝取富含鈣的食物引起循環(huán)鈣水平的變化很小，這可能是由于通常富含鈣的食物與蛋白質(zhì)、脂肪一起攝入導(dǎo)致腸道鈣吸收減慢。Gibson等［23］已證實(shí)乳制品食物消費(fèi)與冠心病的較高風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。

我國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)制定成人每日元素鈣攝入推薦量800 mg是獲得理想骨峰值，維護(hù)骨骼健康的適宜劑量，絕經(jīng)后婦女和老年人為1000 mg。一項(xiàng)關(guān)于1461例骨質(zhì)疏松癥患者的回顧分析報(bào)道，73%的患者每日膳食鈣攝入量超過(guò)800 mg。這表明并非所有的骨質(zhì)疏松癥患者都需要常規(guī)服用鈣劑，只有膳食鈣供給不足時(shí)可選用鈣劑補(bǔ)充。為防止相關(guān)的高鈣血癥，應(yīng)于餐后服用鈣劑，大劑量的鈣劑最好分次服用，每次約500 mg。

綜上所述，我們應(yīng)當(dāng)綜合考慮補(bǔ)鈣對(duì)骨骼健康的療效及對(duì)心血管系統(tǒng)的影響。補(bǔ)鈣能增加骨密度，減少骨丟失，依從性良好的試驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)鈣可降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。目前，鈣劑潛在的負(fù)面心血管效應(yīng)越來(lái)越受到重視，但其風(fēng)險(xiǎn)的具體梯度尚需進(jìn)一步的前瞻性研究來(lái)闡明。骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)改變飲食結(jié)構(gòu)，提高膳食鈣攝入水平，低鈣攝入者應(yīng)補(bǔ)充鈣劑以達(dá)到元素鈣攝入量800～1000 mg/d的目標(biāo)。

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