陳艷美 綜述 賀福初,2 林成招 審校

1.復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院系統(tǒng)生物學(xué)實驗室，上海 200032；

2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所北京蛋白質(zhì)組研究中心，蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點實驗室，北京 102206

侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特性，是威脅腫瘤患者生命的重要因素［1］。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個多步驟演進的復(fù)雜過程：首先腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶，侵襲鄰近組織，而后進入血液和淋巴循環(huán)，通過轉(zhuǎn)運，溢出血管駐留于靶器官，并生長增殖形成轉(zhuǎn)移灶［2］。轉(zhuǎn)移和腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特征密切相關(guān)，此外，還涉及細(xì)胞外基質(zhì)水解、新生血管形成和炎性微環(huán)境等［3］。目前，出現(xiàn)的各種腫瘤相關(guān)分子指標(biāo)因特異度和靈敏度的限制作為臨床常規(guī)應(yīng)用的并不多。因此，尋找新的腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)標(biāo)志物具有重要的臨床意義。近年來，研究表明高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)在多種腫瘤細(xì)胞和組織中高表達，增強腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，促進腫瘤的發(fā)展及其轉(zhuǎn)移，提示HMGB1有可能成為治療腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在靶標(biāo)。

1 HMGB1的結(jié)構(gòu)與功能

HMGB1是細(xì)胞內(nèi)一種含量豐富的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，由215個氨基酸組成，在進化過程中高度保守，含有2個同源性DNA結(jié)合區(qū)(box A和box B)及一個酸性C末端區(qū)，box B是其發(fā)揮促炎癥作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)［4］。HMGB1自身不是轉(zhuǎn)錄因子，但與DNA有較高的非特異性親和力，可以穩(wěn)定核小體結(jié)構(gòu)，參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修飾，調(diào)節(jié)類固醇激素受體、核因子-kB (nuclear factor-kappa B，NF-kB)、p53等蛋白的轉(zhuǎn)錄［5］。

在一定條件下，HMGB1可以被分泌至細(xì)胞外參與信號調(diào)控，通過其box B與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(advanced glycation end productspecific receptor，RAGE)結(jié)合介導(dǎo)炎癥反應(yīng)［6］。HMGB1可成為一種控制炎性的靶標(biāo)分子， 由損傷或壞死的細(xì)胞被動釋放，啟動早期炎癥反應(yīng)；由脂多糖(LPS)、腫瘤壞死因子α (TNFα)或白介素1β (IL-1β)刺激活化的免疫細(xì)胞(包括單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等)主動分泌，促進晚期炎癥反應(yīng)［7］。對小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7的分析發(fā)現(xiàn)，LPS首先活化p38/(MAPK)絲裂原活化蛋白激酶和NF-κB信號通路，之后活化CBP (CREB結(jié)合蛋白，CREB為cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白：cAMP-response element binding protein)，CBP乙?；疕MGB1使之分泌，活化的NF-κB可以增強HMGB1的轉(zhuǎn)錄［8］。

早期對HMGB1的研究主要是作為一種重要的晚期炎癥介質(zhì)介導(dǎo)膿毒癥的病理過程，此作用依賴于干擾素β(IFN-β)介導(dǎo)的JAK/STAT信號通路［9］。迄今發(fā)現(xiàn)HMGB1還參與自身免疫性疾病(如關(guān)節(jié)炎等)［10］、腫瘤［5］、缺血再灌注損傷［11］等多種非感染性炎癥疾病的病理過程。此外，HMGB1具有抗凋亡作用，p53/HMGB1復(fù)合物可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的自噬和凋亡，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬［12］。在正常細(xì)胞內(nèi)HMGB1主要分布于細(xì)胞核，細(xì)胞質(zhì)中含量很低，但在腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)中表達量升高，還可分泌至細(xì)胞外，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［13］。

2 HMGB1與腫瘤

HMGB1在多種腫瘤細(xì)胞中高表達，尤其是上皮細(xì)胞源性腫瘤。研究證實，HMGB1在結(jié)腸直腸腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、宮頸癌、胃癌、肝癌、白血病等多種癌癥中表達上調(diào)［5］。臨床樣本分析表明，HMGB1在肝細(xì)胞癌中的表達量高于肝炎、肝硬化和正常人肝組織，可能成為預(yù)測肝細(xì)胞癌和評估腫瘤進程的分子標(biāo)志［14］。質(zhì)譜分析顯示，HMGB1在結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT16胞質(zhì)中的結(jié)合蛋白主要與細(xì)胞周期、增殖、抗凋亡、血管再生、轉(zhuǎn)運以及分泌相關(guān)，說明其可能通過結(jié)合一系列與腫瘤進程相關(guān)的蛋白起作用［13］。

HMGB1通過多種機制影響腫瘤進程［5］：通過AKT(絲氨酸/蘇氨酸激酶)、MAPKs和NF-κB通路使腫瘤細(xì)胞自給生長信號；調(diào)節(jié)pRb和細(xì)胞周期蛋白(cyclin)的表達使之不敏感于生長抑制信號；促進血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的分泌維持血管生成；與RAGE相互作用，增強金屬基質(zhì)蛋白酶的表達而促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移；維持端粒的長度而保持無限的復(fù)制潛能；誘導(dǎo)TNF、IL-1和IL-6等炎性因子的釋放，維持腫瘤炎性微環(huán)境；調(diào)節(jié)CD95、Caspase(半胱天冬酶)、C-IAP(C-凋亡抑制因子)和 Bcl-2(B細(xì)胞淋巴瘤蛋白2)等凋亡相關(guān)因子的表達使腫瘤細(xì)胞逃避凋亡；與p53、p76、Rb蛋白及Rel/NF-κB家族成員中的轉(zhuǎn)錄因子相互作用，增強其活性，加速腫瘤進程。

3 HMGB1與腫瘤轉(zhuǎn)移

HMGB1的過表達可以促進多種惡性腫瘤的侵襲。壞死的腫瘤細(xì)胞能夠釋放HMGB1，誘導(dǎo)慢性炎癥微環(huán)境，有利于腫瘤細(xì)胞的存活、生長與轉(zhuǎn)移。對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌細(xì)胞系的分析發(fā)現(xiàn)，E-選擇素(E-selectin) 可以促進HMGB1釋放，而釋放的HMGB1又可活化內(nèi)皮細(xì)胞表達E-選擇素，進而形成一種循環(huán)機制，維持胞外高濃度的HMGB1［15］。T淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移因子1(Tiam1)在結(jié)直腸癌細(xì)胞系HT29中可以上調(diào)HMGB1的表達，這有助于闡釋Tiam1促結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的機制［16］。飲食中的亞油酸和葡萄糖可通過HMGB1的表達加強氧化偶氯甲烷誘導(dǎo)結(jié)腸癌及其轉(zhuǎn)移［17］。

3.1 HMGB1促轉(zhuǎn)移的相關(guān)受體

HMGB1的受體主要有RAGE、Toll-樣受體 (TLR) 2、TLR-4和TLR-9［5］，其中RAGE在肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中表達量上調(diào)，參與腫瘤轉(zhuǎn)移信號通路的主要有RAGE和TLR-4［6］。最新的實驗表明在正常大鼠的各種組織中，HMGB1和RAGE蛋白以可溶形式存在，而在Guerin腹水腫瘤細(xì)胞中，主要形成不溶性的細(xì)胞膜結(jié)合復(fù)合物，說明在癌細(xì)胞中兩者存在更強的相互作用［18］。在G6成神經(jīng)瘤細(xì)胞中表達胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域缺失型的RAGE或可溶性的RAGE能夠阻斷HMGB1-RAGE信號通路，抑制p44/p42、p38和脅迫相關(guān)蛋白(SAP)/JNK等MAPKs的活化，進而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移［19］。HMGB1的C-端RAGE結(jié)合基序由150~183個氨基酸殘基組成，在體外可競爭性結(jié)合RAGE，抑制HMGB1-RAGE相互作用，減弱腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移能力；體內(nèi)合成的相應(yīng)肽段和B16-F1黑色素瘤細(xì)胞溫育后注射裸鼠尾靜脈，可減少肺轉(zhuǎn)移節(jié)結(jié)數(shù)目［20］。組織缺氧環(huán)境下釋放的HMGB1通過TLR4/RAGE信號通路產(chǎn)生IL-1β和IL-18等炎性介質(zhì)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)促進肝細(xì)胞癌的侵襲和轉(zhuǎn)移［21］。

3.2 HMGB1改變細(xì)胞性能促轉(zhuǎn)移

高表達的HMGB1能夠影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性。RNA和蛋白水平的驗證均表明HMGB1和RAGE正調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞Huh7中NF-κB和p65的表達量，促進癌細(xì)胞增殖，干擾RAGE的表達可抑制Huh7細(xì)胞的生長［22］。研究表明沉默HMGB1基因可影響胃癌細(xì)胞MGC-803的增殖和凋亡。使用慢病毒轉(zhuǎn)染技術(shù)特異性干擾HMGB1的表達，MGC-803細(xì)胞增殖能力減弱，停留在G0/G1期的細(xì)胞數(shù)目增加，cyclin D1的表達量降低，且caspase-3活性增強，對草酸鉑誘導(dǎo)的凋亡更為敏感［4］。HMGB1-RAGE的相互作用可以激活NF-κB、磷脂酰肌醇3激酶 (PI3K)/Akt和MAPK信號通路［4］，NF-κB是cyclin D1的重要調(diào)節(jié)因子，HMGB1活化NF-κB后，還可以上調(diào)NF-κB的抗凋亡靶基因，如C-IAP2，促進腫瘤生長［23］。最新研究表明，p53/HMGB1復(fù)合物直接相互作用調(diào)節(jié)癌細(xì)胞自噬和凋亡水平［24］。

HMGB1是調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、侵襲的重要介質(zhì)，在轉(zhuǎn)移性肝癌細(xì)胞HCCLM3中干擾其表達后，可抑制細(xì)胞的生長、遷移和侵襲［25］。卵巢癌細(xì)胞系SKOV3的兩個子細(xì)胞系S1和S21，在侵襲能力強的S1細(xì)胞系中HMGB1的表達量高于侵襲能力弱的S21細(xì)胞系，且在S1中穩(wěn)定干擾HMGB1后，細(xì)胞G0/G1期阻滯增強，cyclin D1和增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)的表達量降低，上調(diào)Bax同時下調(diào)Bcl-2促進細(xì)胞凋亡［26］。人結(jié)腸癌細(xì)胞釋放的HMGB1可抑制樹突狀細(xì)胞的活性，破壞宿主抗腫瘤免疫能力，進而促進結(jié)腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［27］。

3.3 HMGB1調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)降解促轉(zhuǎn)移

基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)是降解細(xì)胞外基質(zhì)的關(guān)鍵酶。在肝癌細(xì)胞中RAGE與MMP-9的表達量及細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力正相關(guān)，siRNA干擾RAGE，細(xì)胞的侵襲能力和MMP-9的表達量均受抑制［28］。沉默HMGB1，胃癌細(xì)胞系MGC-803的MMP-9表達量降低，細(xì)胞遷移能力減弱［4］。敲除HMGB1后卵巢癌細(xì)胞系S1的MMP-2和MMP-9表達量降低，抑制其侵襲和轉(zhuǎn)移［26］。大多數(shù)細(xì)胞的MMP-9的基底水平較低，細(xì)胞因子處理可以活化胞內(nèi)信號通路和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，誘導(dǎo)MMP-9的表達。在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中，HMGB1通過活化PI3K/Akt、NF-κB信號通路誘導(dǎo)MMP-9表達，促進侵襲，分別使用PI3K/Akt、NF-κB的抑制劑可抑制HMGB1對MMP-9的誘導(dǎo)作用；而干擾HMGB1，該細(xì)胞內(nèi)MMP-9的表達量降低，細(xì)胞遷移能力減弱［29］。

3.4 HMGB1調(diào)節(jié)血管新生促轉(zhuǎn)移

腫瘤的快速生長常伴隨著微血管密度的降低，導(dǎo)致組織缺氧和區(qū)域性壞死，促進血管生長因子的表達，誘導(dǎo)血管生成，促使腫瘤惡化。研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1可以作為一種促血管生長因子，通過受體RAGE、TLR2和TLR4活化NF-κB，上調(diào)白細(xì)胞黏附分子，并誘導(dǎo)造血細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子和血管生成因子，進而促進炎癥反應(yīng)和血管生成［30］。最新研究發(fā)現(xiàn)， HMGB1過表達能夠增強內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成能力，HMGB1在體內(nèi)外均可促進VEGF和血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF) 信號通路分子的表達，同時伴隨著MMP、整合素(integrins)和NF-κB表達量的增加，而通過敲除或抗體介導(dǎo)的HMGB1功能缺失，可以抑制癌細(xì)胞的遷移和內(nèi)皮細(xì)胞的生長［31］。在HCCLM3肝癌細(xì)胞中干擾HMGB1的表達，可以降低NF-κB和VEGF-C的表達量［25］。在傷口愈合的過程中，HMGB1介導(dǎo)TLR4依賴的血管生成［32］。HMGB1可能通過促進一些血管生成因子，如VEGF、TNF的生成與分泌誘導(dǎo)血管新生，加速腫瘤轉(zhuǎn)移。

3.5 HMGB1調(diào)節(jié)炎性微環(huán)境促轉(zhuǎn)移

2009年，Mantovani［1］提出炎癥微環(huán)境為腫瘤的新特征，炎癥微環(huán)境為腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了有利的條件，轉(zhuǎn)移不僅依賴于腫瘤細(xì)胞的固有特征，還有賴于腫瘤微環(huán)境中的各種因子?；罨陌准?xì)胞可釋放HMGB1至微環(huán)境，NK和T細(xì)胞等免疫效應(yīng)器對人黑素瘤細(xì)胞的降解依賴于HMGB1［33］。HMGB1可以促進內(nèi)皮細(xì)胞的活化、樹突狀細(xì)胞的成熟、基質(zhì)生成，募集和活化天然免疫細(xì)胞，刺激炎癥因子的釋放，最終導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)［34］。研究表明，巨噬細(xì)胞中HMGB1通過RAGE活化p38和NF-κB促進Pro-IL-1β和Pro-IL-18的合成［35］。另有研究表明，腫瘤組織中的缺氧環(huán)境可誘導(dǎo)HMGB1的釋放，而后通過TLR4/RAGE受體通路活化caspase-1，產(chǎn)生包括IL-1β和IL-18在內(nèi)的活性炎性介質(zhì)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進小鼠肝細(xì)胞癌Hepa1-6的侵襲和轉(zhuǎn)移；采用裸鼠尾靜脈注射表達熒光蛋白的肝癌細(xì)胞建立肝癌肺轉(zhuǎn)移模型，結(jié)果表明穩(wěn)定干擾HMGB1的細(xì)胞株侵襲和轉(zhuǎn)移能力減弱［21］。

以上研究均已證實HMGB1是一種促腫瘤因子，但是部分抗腫瘤藥物的治療作用卻也依賴于HMGB1，這主要表現(xiàn)在其免疫調(diào)節(jié)作用。DNA烷基化治療依賴于HMGB1活化的天然免疫系統(tǒng)使腫瘤衰減，HMGB1缺陷腫瘤不能募集巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞等天然免疫細(xì)胞至治療的靶向腫瘤組織，且IL-4、IL-10和IL-13表達升高。在對荷瘤裸鼠的抗腫瘤治療中發(fā)現(xiàn)，有效的化療及放療反應(yīng)依賴于HMGBl誘導(dǎo)的TLR4信號通路［36］。此外，最近的研究表明HMGB1作為白血病細(xì)胞自噬作用的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，可增強血癌細(xì)胞的化療抵制性［37］。由此可見，HMGB1在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療中具有雙重效應(yīng)，這主要依賴于其不同的功能。

4 結(jié)語

腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的分子機制是當(dāng)今腫瘤研究的熱點之一，HMGB1是近年發(fā)現(xiàn)的與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，在多種易轉(zhuǎn)移性腫瘤中高表達，并促進轉(zhuǎn)移。但其促腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機制尚未明確。

綜上所述，HMGB1作用具有雙向性：一方面，HMGB1調(diào)控腫瘤相關(guān)基因的表達，影響腫瘤組織局部微環(huán)境，促進腫瘤血管新生，為腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移提供有利條件，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的自噬作用改變其抗藥性；另一方面，被抗腫瘤藥物處理瀕死的腫瘤細(xì)胞會分泌HMGB1，由其與TLR2或者TLR4相互作用激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，增強抗腫瘤藥物的療效。HMGB1在腫瘤的不同階段表現(xiàn)出不同的功能特征，其作用如何轉(zhuǎn)換，在腫瘤治療中如何把握好這一雙重功能，都有賴于對其作用機制的深入探討。隨著這些問題的明晰，HMGB1將可能成為預(yù)測和評估腫瘤進程的分子標(biāo)志以及治療靶點。

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