易曉玲，穆 瑤（重慶涪陵中心醫(yī)院藥劑科，重慶 408000）

卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）具有抗驚厥、抗癲癇、抗外周神經(jīng)痛作用，可治療三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、多發(fā)性硬化、糖尿病性周?chē)陨窠?jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛；另外，還具有抗利尿作用和抗躁狂抑郁作用等。目前，臨床多用于外周神經(jīng)痛的治療，其抗外周神經(jīng)痛的作用機(jī)制可能與Ca2+通道調(diào)節(jié)有關(guān)[1]。隨著臨床應(yīng)用的增多，CBZ所致的不良反應(yīng)或毒性反應(yīng)也逐漸增多，有的出現(xiàn)特別嚴(yán)重的甚至危及生命的不良反應(yīng)。筆者發(fā)現(xiàn)1例由CBZ致過(guò)敏性休克伴急性胰腺炎病例，現(xiàn)對(duì)其臨床特征以及引發(fā)不良反應(yīng)的相關(guān)因素進(jìn)行分析、探討。

1 病例資料

患者男性，62歲，2011年5月19－22日因“三叉神經(jīng)痛”服用CBZ（重慶青陽(yáng)藥業(yè)，批號(hào)：100501，規(guī)格：每片0.1 g）0.1 g，tid，面部疼痛稍有好轉(zhuǎn)，繼續(xù)服藥到24日，患者自己感覺(jué)三叉神經(jīng)又有所疼痛，25日到醫(yī)院就診后繼續(xù)服用卡馬西平0.2 g，口服2次后出現(xiàn)了臉、手臂、四肢及全身皮疹，繼而形成形狀、大小不規(guī)則的斑疹，皮疹大小約0.6cm×0.8cm，有的融合成片，中心充血，外圍顏色較淡，整片皮疹呈暗紫紅色，不久出現(xiàn)色素沉著，變?yōu)楹诤稚雇础⒏篂a每天10余次，自訴為黏液樣便，伴有血樣物質(zhì)；眼部球結(jié)膜充血，眶周腫脹明顯，流淚；有口腔黏膜損害伴口腔痛，主要表現(xiàn)為口唇明顯腫脹、糜爛、分泌物多；咽部充血水腫，疼痛明顯，進(jìn)食哽咽并吞咽困難；伴腹脹、惡心、反酸、噯氣、燒心，未嘔吐，無(wú)心慌、胸悶、氣急，無(wú)畏寒、發(fā)熱。上腹部壓痛，無(wú)反跳痛、肌緊張；雙下肢無(wú)水腫。2011年5月26－29日在院外治療效果不佳，全身皮疹、腹痛繼續(xù)加重伴腹瀉，于5月30日入住我院消化科。查體示血壓：76/62mmHg（1mmHg＝133.32Pa），體溫：36.7℃，心率：每分鐘98次，呼吸：每分鐘20次。患者入院時(shí)血壓提示休克血壓，且心電圖見(jiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速和異常Q波。5月30日上腹部CT見(jiàn)：胰腺增粗，考慮為急性胰腺炎；大便常規(guī)：黏液陽(yáng)性（+）、大便鏡檢紅細(xì)胞5～8個(gè)/HP、白細(xì)胞40～50個(gè)/HP、隱血試驗(yàn)陽(yáng)性（+）；血淀粉酶226.8 IU·L－1；腎功能：尿素氮8.46 mmol·L－1，尿酸535.4 μmol·L－1，尿淀粉酶4124 U·L－1；電解質(zhì)、血常規(guī)、凝血圖未見(jiàn)明顯異常。入院后立即予心電監(jiān)護(hù)、吸氧、大量補(bǔ)液，葡萄糖酸鈣20 mL加入到10%葡萄糖500 mL中靜脈滴注，地塞米松靜脈注射，奧美拉唑40 mg靜脈注射等對(duì)癥治療，經(jīng)積極搶救后腹痛明顯緩解，生命體征平穩(wěn)。

結(jié)合患者病史特點(diǎn)及已完善的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查考慮診斷為：（1）藥物過(guò)敏（皮膚型、胃腸型）；（2）過(guò)敏性休克；（3）急性胰腺炎。為防止出現(xiàn)剝脫性皮炎，繼續(xù)給予積極抗感染治療，密切觀(guān)察病情變化。入院后經(jīng)奧美拉唑抑酸、卡洛磺鈉止血、生長(zhǎng)抑素3000 U加入到500 mL葡萄糖注射液中微泵輸入抑制胰酶分泌、頭孢唑肟+替硝唑抗炎、地塞米松短療程抗過(guò)敏、康復(fù)新液嗽口、補(bǔ)液、對(duì)癥支持等治療后患者病情逐漸緩解。6月2日患者一般狀況尚可，自感腹部隱痛，口腔痛、吞咽疼痛及皮膚痛較治療前有明顯好轉(zhuǎn)，偶感返酸、噯氣、燒心，但較治療前也有明顯好轉(zhuǎn)。面部皮疹大片脫落，繼之干燥，逐漸消退。無(wú)腹瀉、黑便及血便，無(wú)惡心、嘔吐，未訴其他特殊不適，雙下肢無(wú)水腫。6月3日復(fù)查：尿淀粉酶未見(jiàn)異常，下降為292.00 U·L－1；血淀粉酶稍偏高為212 U·L－1。繼續(xù)治療方案，密切觀(guān)察病情變化至6月14日，患者及其家屬自覺(jué)病情平穩(wěn)，要求出院，請(qǐng)示主任醫(yī)師后準(zhǔn)其出院。追問(wèn)患者藥物過(guò)敏史，曾有用磺胺藥引起剝脫性皮炎史。

2 討論

2.1 該不良反應(yīng)較罕見(jiàn)

筆者以“卡馬西平”、“休克”及“急性胰腺炎”為主題詞檢索中國(guó)知網(wǎng)（CHKD）期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)中文數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)未能檢索到CBZ引起過(guò)敏性休克伴急性胰腺炎的相關(guān)病例報(bào)道。周玨倩等[2]研究發(fā)現(xiàn)，48.15%的CBZ重癥藥疹組的患者出現(xiàn)了其他系統(tǒng)損害，多表現(xiàn)為肝功能損害，少數(shù)出現(xiàn)腎功能損害或全血細(xì)胞數(shù)減少。陳澤蓮等[3]在統(tǒng)計(jì)符合標(biāo)準(zhǔn)的102例CBZ致不良反應(yīng)的病例中發(fā)現(xiàn)，胃腸系統(tǒng)損害僅占1%，說(shuō)明本例由CBZ引起過(guò)敏性休克伴急性胰腺炎的癥狀實(shí)屬罕見(jiàn)。這應(yīng)屬于CBZ引起的新的嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.2 基因現(xiàn)象與過(guò)敏史

CBZ可緩解三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛，亦用作三叉神經(jīng)痛緩解后的長(zhǎng)期預(yù)防性用藥。該藥可致Stevens Johnson綜合征（SJS）及中毒性表皮壞死松解癥（TEN）[4]。SJS和TEN皆為嚴(yán)重的過(guò)敏性疾病，可造成全身多系統(tǒng)損害，甚至導(dǎo)致患者死亡。研究[3]發(fā)現(xiàn)，某些嚴(yán)重皮膚反應(yīng)與一種免疫系統(tǒng)基因——基因遺傳變異體人類(lèi)白細(xì)胞抗原等位基因（HLA-B*1502）有密切的關(guān)系，該基因幾乎只存在于有亞洲血統(tǒng)的人身上。由于HLA-B*1502基因的多態(tài)性，導(dǎo)致人體主要參與CBZ代謝的CYP3 A4酶活性的差異，使部分患者服用CBZ后產(chǎn)生高濃度的活性代謝物，出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚損害[6]。目前研究[7]認(rèn)為，HLA-B*1502等位基因是人群發(fā)生由CBZ引起的大皰類(lèi)藥疹SJS或TEN的主要原因。在《中國(guó)藥師醫(yī)師臨床用藥指南》中提出特別警示，HLA-B*1502陽(yáng)性者發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高?；颊咭郧霸蟹没前匪幰饎兠撔云ぱ资?，該患者是否屬于具有該基因的人群，與基因遺傳變異體HLA-B*1502是否有關(guān)，必要時(shí)可進(jìn)行HLA-B*1502等位基因檢測(cè)確定。患者本身既往有藥物過(guò)敏史，其產(chǎn)生過(guò)敏癥狀的幾率要遠(yuǎn)大于無(wú)過(guò)敏史者，更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.3 劑量加大催生了處于潛伏期不良反應(yīng)的發(fā)生

本例患者因“三叉神經(jīng)痛”，在服用CBZ 0.1 g，tid，4 d后，又加大劑量為0.2 g，服用2次后出現(xiàn)臉、手臂及全身皮疹、口腔黏膜損害和腹痛、腹瀉癥狀。韋玉華等[8]對(duì)CBZ致重癥藥疹的臨床分析認(rèn)為，服用CBZ后出現(xiàn)皮疹的時(shí)間有一定的潛伏期，以服藥后1～3周發(fā)病最高（71.4%）。本病例是藥物劑量加大后并在服藥第5天發(fā)病，說(shuō)明此例藥物不良反應(yīng)的發(fā)生和對(duì)器官的損害也具有一定的潛伏期，而且與藥物劑量加大有關(guān)。

2.4 多種癥狀疊加引發(fā)過(guò)敏性休克（疊加效應(yīng)）

患者伴口腔黏膜損害，主要表現(xiàn)為口唇明顯腫脹、糜爛、疼痛明顯、進(jìn)食、吞咽困難，這與臨床報(bào)道[8]一致。林燕瓊[9]對(duì)396例藥物致皮膚不良反應(yīng)報(bào)告表明涉及神經(jīng)系統(tǒng)藥物品種數(shù)有3種，有5例發(fā)生了皮膚不良反應(yīng)，包括蕁麻疹、剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解型、多型紅斑型，說(shuō)明神經(jīng)系統(tǒng)藥物主要引起皮膚不良反應(yīng)。本病例皮膚癥狀比較嚴(yán)重，應(yīng)屬中毒性表皮壞死松解型，有色素沉著現(xiàn)象。導(dǎo)致患者出現(xiàn)過(guò)敏性休克，筆者考慮與出現(xiàn)口腔黏膜損害、皮膚嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)以及腹痛、腹瀉等急性胰腺炎癥狀的互相疊加和迅速發(fā)展有關(guān)。

CBZ口服吸收慢且不完全，達(dá)峰時(shí)間為2～8 h，血漿蛋白結(jié)合率約為80%。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有眩暈、嗜睡及皮疹等。該藥達(dá)峰時(shí)間、峰值血藥濃度、消除半衰期的個(gè)體差異大，有效血藥濃度與中毒濃度接近甚至重疊[10]，故臨床上應(yīng)用CBZ應(yīng)從小劑量開(kāi)始，治療前詳細(xì)詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史，一旦發(fā)生不良反應(yīng)立即停藥，盡快就醫(yī)。此例CBZ的嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)工作者的高度重視，在使用該藥時(shí)要警惕此類(lèi)不良反應(yīng)的發(fā)生。

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