陳韻岱，王晶

亞臨床動脈粥樣硬化是指存在動脈粥樣硬化斑塊證據(jù)但無明顯臨床癥狀的一種狀態(tài)。從動脈粥樣硬化斑塊形成到心血管事件發(fā)生常常需要一段較長的歷程，動脈粥樣硬化是在多重已知及未知的危險因素的影響下形成的［1］，我們通常根據(jù)患者的危險因素進行發(fā)生心血管事件的風險評估從而指導其進行一級預(yù)防，但大約60%的冠心病患者可能沒有或僅有一項危險因素［2］，且斑塊的穩(wěn)定程度、分布范圍及是否造成功能性障礙與患者的臨床表現(xiàn)往往并不一致，20%的患者發(fā)生首次或再發(fā)急性心肌梗死是無預(yù)兆的［3］，尸檢報告發(fā)現(xiàn)55%的心肌梗死患者的動脈粥樣硬化斑塊造成動脈狹窄程度小于50%，而此類患者在發(fā)病前可能多數(shù)是亞臨床動脈粥樣硬化狀態(tài)［4］，所以篩選亞臨床動脈粥樣硬化人群并進行相應(yīng)的治療成為更需要關(guān)注的問題。

傳統(tǒng)的Framingham Risk Score(FRS)是應(yīng)用范圍最廣的評分系統(tǒng)，在歐洲，PROCAM及HEARTSCORE評分也用來進行心血管事件發(fā)生風險的評估，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)上述的傳統(tǒng)評分方法各有其不足之處，且不同的評分系統(tǒng)納入的危險因素及觀察終點均不盡相同，在風險判斷及干預(yù)方法上存在不一致的現(xiàn)象。那么應(yīng)用亞臨床動脈粥樣硬化的影像學篩查對上述傳統(tǒng)評分系統(tǒng)進行補充就提供了更好的風險評估方法。2010年美國心臟病學會基金會/美國心臟協(xié)會(ACCF/AHA)無癥狀人群心血管風險評估指南指出，對于傳統(tǒng)風險評分為中度危險的人群(10年心血管事件風險為10% ～20%)應(yīng)進行頸動脈內(nèi)中膜厚度(CIMT)測定及冠狀動脈鈣化積分(CAC)篩查，以進行重新危險分層(Ⅱa、Ⅱb)［5］，明確其是否處于亞臨床動脈粥樣硬化狀態(tài)。MESA研究中，對中危組患者進行CAC篩查后，16%的患者重新分入高危組，39%的患者重新分入低危組，共有55%的患者進行了危險分層的重新評估［6］。在HNR研究中，僅有6.6%的中危組人群仍保留在中危組［7］。Saint Francis Heart研究中重新分組的比例達到73%［8］。因此在傳統(tǒng)危險評分的基礎(chǔ)上結(jié)合CAC進行亞臨床動脈粥樣硬化患者的篩查更具臨床意義，也對臨床治療方案的制定起到指導作用。

亞臨床動脈粥樣硬化狀態(tài)是動態(tài)的過程，冠狀動脈鈣化程度會以平均每年15% ～25%的速率增長［9］，有研究表明在59歲年齡組，冠狀動脈鈣化程度平均年齡相對增長達51%［10］。因此，一旦發(fā)現(xiàn)了亞臨床動脈粥樣硬化，建議從以下三個方面進行治療:危險因素的控制、穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊及臨界病變的功能性評估與干預(yù)。

①危險因素的控制。影響冠狀動脈鈣化進程的危險因素包括高齡、男性、高脂血癥、吸煙、高血壓及糖尿病。而肥胖更是亞臨床動脈粥樣硬化的獨立危險因素，因此危險因素的控制是一切治療的基礎(chǔ)。吸煙是冠心病最重要的獨立危險因素，吸煙者65歲時的CAC相當于不吸煙者75歲時的CAC［11］。即使是非吸煙者被動暴露于煙草環(huán)境中，CAC也會輕度高于非被動吸煙者［12］。高血壓與高血脂也會對血管年齡產(chǎn)生巨大影響，低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)高于190 mg/dl與低于100 mg/dl的人群相比，血管年齡相差17歲，高血壓患者與血壓正常人群相比也會出現(xiàn)類似結(jié)果［13］。Framingham研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)三分之一體重正常的人群存在動脈粥樣硬化斑塊，而在超重人群中則為40%，肥胖人群中這一比例達到50%［14］。腹部肥胖和(或)升高的體重指數(shù)(BMI)均與CAC及亞臨床動脈粥樣硬化進展呈正相關(guān)［15，16］。糖尿病與CAC負荷增加無論在男性還是女性都顯著相關(guān)，是高CAC及粥樣硬化進展的獨立危險因子［17］。當今社會，越來越多的人暴露在越來越多的危險因素下，且發(fā)生時間前移，出現(xiàn)肥胖、高血壓及糖尿病的年齡日趨年輕化，因此要積極改善生活方式，包括戒煙、健康飲食、適當鍛煉、控制體重;控制各項危險因素包括降壓、降糖、調(diào)節(jié)血脂，以延緩動脈粥樣硬化進程。

②穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊。他汀類藥物通過其調(diào)節(jié)血脂作用及獨立于降低LDL－C作用之外的抗炎作用已廣泛應(yīng)用于冠心病二級預(yù)防，眾多臨床研究表明，在冠心病高危人群進行他汀干預(yù)可以有效降低血脂水平，LDL－C每降低1 mmol/L(1 mmol/L=18 mg/dl)就會使冠狀動脈死亡率降低19%［18］。但在亞臨床動脈粥樣硬化人群中是否需要應(yīng)用他汀未有定論。隨著粥樣硬化斑塊檢測技術(shù)的進步，應(yīng)用無創(chuàng)性檢測技術(shù)如頸動脈內(nèi)膜超聲檢查，冠狀動脈計算機斷層攝影術(shù)(CT)及有創(chuàng)性檢測如冠狀動脈造影、血管內(nèi)超聲(IVUS)，可以更準確地篩查處于亞臨床動脈粥樣硬化狀態(tài)的人群并可以應(yīng)用這些技術(shù)對他汀類藥物的干預(yù)效果進行評價。METEOR研究是以無冠心病臨床癥狀，有中度高膽固醇血癥，F(xiàn)RS評分為低危組的亞臨床動脈粥樣硬化人群為觀察對象的臨床研究，以頸動脈內(nèi)中膜厚度為觀察指標，觀察40 mg瑞舒伐他汀帶來的臨床益處。結(jié)果表明在調(diào)節(jié)血脂方面，瑞舒伐他汀組LDL－C降低49%，總膽固醇水平降低34%，高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)水平升高8%，甘油三酯水平降低16%(P＜0.001);在斑塊水平，瑞舒伐他汀顯著延緩了動脈粥樣硬化進程，與對照組相比，頸動脈內(nèi)中膜厚度停止增長(－0.0014 mm vs 0.0131 mm，P＜0.001)［19］。在 ASTEROID 研究中，應(yīng)用血管內(nèi)超聲檢測斑塊體積，發(fā)現(xiàn)40 mg瑞舒伐他汀連續(xù)2年的治療可以使LDL－C水平降至1.6 mmol/L，HDL－C升高14.7%，斑塊體積百分比降低0.98%，在10 mm 病變范圍斑塊體積降低6.1 mm×6.1 mm×6.1 mm(P＜0.001)［20］。以80 mg 阿托伐他汀鈣為干預(yù)藥物的REVERSAL研究也發(fā)現(xiàn)其減少斑塊體積的作用［21］，以上的研究表明阿托伐他汀與瑞舒伐他汀可以有效調(diào)節(jié)血脂水平，起到穩(wěn)定斑塊，逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進程的作用。LDL－C水平的降低、HDL－C水平的升高、斑塊的穩(wěn)定與動脈粥樣硬化進程的延緩將會降低心血管事件發(fā)生的風險，降低死亡率，因此他汀類藥物在亞臨床動脈粥樣硬化人群的使用會帶來臨床益處。

③臨界病變的功能性評估與干預(yù)。在亞臨床動脈粥樣硬化人群中隨著病程的進展，冠狀動脈斑塊負荷的加重，雖然無冠心病臨床癥狀，但會在冠狀動脈CT或冠狀動脈造影的檢查中發(fā)現(xiàn)狹窄程度為50% ～75%的冠狀動脈病變，這稱之為臨界病變。那么對于這部分人群在控制危險因素及他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上是否需要介入干預(yù)呢?這就需要進行臨界病變的功能性評價，血流儲備分數(shù)(Fractional Flow Reserve，F(xiàn)FR)就是最常用的檢測方法之一。FFR是指狹窄的冠狀動脈所能達到最大血流量和理論上不存在任何狹窄時該血管能達到的最大血流量之比，反映了心外膜冠狀動脈狹窄對血流動力學造成的影響，正常值為1.0，以0.75為界定值判斷心肌缺血的特異性達到100%，敏感性為88%。DEFER研究以無缺血臨床表現(xiàn)擬行冠狀動脈造影的人群為研究對象，共入選325人。在隨機分為兩組后根據(jù)FFR檢查的結(jié)果選擇不同的處理方式，兩組中FFR＜0.75的患者進行經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)介入治療術(shù)治療，兩組中FFR≥0.75則分別稱為DEFER組(FFR≥0.75進行藥物治療)及PERFORM組(FFR≥0.75進行介入干預(yù))。結(jié)果發(fā)現(xiàn)院內(nèi)心血管事件發(fā)生率介入干預(yù)組高于藥物治療組(P=0.03)。5年隨訪發(fā)現(xiàn)，對于FFR高于0.75的臨界病變給予藥物治療后每年的死亡和急性心肌梗死發(fā)生率小于1%，療效和介入干預(yù)組相當。在隨訪的1年、2年及5年時心絞痛癥狀改善率與進行介入干預(yù)或藥物治療無關(guān)，甚至藥物治療在隨訪2年時改善心絞痛癥狀的效果更好(P=0.021)［22］。在5年隨訪時，兩組的無事件生存率同樣無顯著統(tǒng)計學差異。這提示我們，對于臨界病變的患者在治療策略的制訂上要考慮到其功能性因素，既不能對臨界病變聽之任之也不能對其過度干預(yù)，正確地選擇藥物治療或介入干預(yù)治療，在節(jié)省醫(yī)療成本，減少并發(fā)癥的基礎(chǔ)上最大程度地改善患者癥狀及預(yù)后。

在冠心病發(fā)病率不斷增加的今天，亞臨床動脈粥樣硬化作為冠心病發(fā)生發(fā)展的階段之一需要我們給予更多關(guān)注，DEFER研究中還提示即使是不需要介入干預(yù)的臨界病變，其事件的發(fā)生率也高于無心臟病患者群［22］，因此亞臨床動脈粥樣硬化的存在預(yù)示著高心血管事件發(fā)生風險，這就要求我們能對亞臨床動脈粥樣硬化做到早期發(fā)現(xiàn)、積極進行危險因素的控制、適當給予他汀類藥物治療，從而起到降低心血管事件的發(fā)生率，改善患者預(yù)后的作用。

［1］Greenland P，Smith SC Jr，Grundy SM.Improving coronary heart disease risk assessment in asymptomatic people:role of traditional risk factors and noninvasive cardiovascular tests.Circulation，2001，104:1863e7.

［2］Khot UN，Khot MB，Bajzer CT，et al.Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease.JAMA，2003，290:898－904.

［3］Boland LL，F(xiàn)olsom AR，Sorlie PD，et al.Occurrence of unrecognized myocardial infarction in subjects aged 45－65 years(the ARIC study).Am J Cardiol，2002，90:927－931.

［4］Huikuri HV，Castellanos A，Myerburg RJ.Sudden death due to cardiac arrhythmias.N Engl J Med，2001，345:1473－1482.

［5］Greenland P，Alpert JS，Beller GA，et al.2010 ACCF/AHA guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol，2010，56(25):e50－103.

［6］Polonsky TS，McClelland RL，Jorgensen NW，et al.Coronary artery calcium score and risk classification for coronary heart disease prediction.JAMA，2010，303:1610－1616.

［7］Erbel R，M?hlenkamp S，Lehmann N，et al.Sex related cardiovascular risk stratification based on quantification of atherosclerosis and inflammation.Atherosclerosis，2008，197:662－672.

［8］Arad Y，Goodman KJ，Roth M，et al.Coronary calcification，coronary disease risk factors，C－reactive protein，and atherosclerotic cardiovascular disease events:the St.Francis Heart Study.J Am Coll Cardiol，2005，46:158－165.

［9］Schmermund A，Baumgart D，M?hlenkamp S，et al.Natural history and topographic pattern of progression of coronary calcification in symptomatic patients:an electron－beam CT study.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21:421－426.

［10］Maher JE，Bielak LF，Raz JA，et al.Progression of coronary artery calcification:a pilot study.Mayo Clin Proc，1999，74:347－355.

［11］J?ckel KH，Lehmann N，Jaeger BR，et al.Smoking cessation and subclinical atherosclerosis—results from the Heinz Nixdorf Recall Study.Atherosclerosis，2009，203:221－227.

［12］Peinemann F，Moebus S，Dragano N，et al.Secondhand smoke exposure and coronary artery calcification among nonsmoking participants of a populationbased cohort.Environ Health Perspect，2011，119:1556－1561.

［13］Erbel R，Lehmann N，M?hlenkamp S，et al.Subclinical coronary atherosclerosis predicts cardiovascular risk in different stages of hypertension—result of the Heinz Nixdorf Recall Study.Hypertension，2012，59:44－53.

［14］Ingelsson E，Sullivan LM，F(xiàn)ox CS，et al.Burden and prognostic importance of subclinical cardiovascular disease in overweight and obese individuals.Circulation，2007，116:375－384.

［15］Hsu CH，Chang SG，Hwang KC，et al.Impact of obesity on coronary artery calcification examined by electron beam computed tomographic scan.Diabetes ObesMetab，2007，9:354－359.

［16］Cassidy AE，Bielak LF，Zhou Y，et al.Progression of subclinical coronary atherosclerosis:Does obesity make a difference?Circulation，2005，111:1877－1882.

［17］Burke GL，Bertoni AG，Shea S，et al.The impact of obesity on cardiovascular disease risk factors and subclinical vascular disease:The Multi－Ethnic Study of Atherosclerosis(MESA).Arch Intern Med，2008，168:928－935.

［18］Baigent C，Keech A，Kearney PM，et al.Efficacy and safety of cholesterol－lowering treatment:prospective meta－analysis of data from 90，056 participants in 14 randomized trials of statins.Lancet，2005，366:1267－1278.

［19］Crouse JR 3rd，Raichlen JS，Riley WA，et al.Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima－media thickness in low－risk individuals with subclinical atherosclerosis:the METEOR Trial.JAMA，2007，297:1344－1353.

［20］Nissen SE，Nicholls SJ，Sipahi I，et al.Effect of very high－intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis:the ASTEROID trial.JAMA，2006，295:1556－1565.

［21］Nissen SE，Tuzcu EM，Schoenhagen P，et al.Effect of intensive compared with moderate lipid－lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis:a randomized controlled trial.JAMA，2004，291:1071－1080.

［22］Pijls NH，van Schaardenburgh P，Manoharan G，et al.Percutaneous coronary intervention of functionally nonsignificant stenosis:5－year follow－up of the DEFER Study.J Am Coll Cardiol，2007，49:2105－2111.