高通量化學(xué)和RNAi在篩選亨廷頓氏病模型神經(jīng)毒性抑制劑中的應(yīng)用

與非病原性亨廷頓氏病相比，突變多聚賴(lài)氨酸擴(kuò)大型亨廷頓氏病中果蠅原代神經(jīng)元會(huì)產(chǎn)生畸形，說(shuō)明果蠅的原代神經(jīng)元對(duì)神經(jīng)毒性具有很好的敏感性，為此美國(guó)科學(xué)家通過(guò)培養(yǎng)一個(gè)果蠅屬的原代神經(jīng)元建立了亨廷頓氏病模型，進(jìn)行高通量的小分子和RNAi抑制劑篩選。通過(guò)追蹤mRFP標(biāo)記的病原性亨廷頓氏病的亞細(xì)胞分布，以及通過(guò)活體成像分析神經(jīng)突分支的形態(tài)特征，他們發(fā)現(xiàn)了可以減輕亨廷頓氏病聚集和(或)抑制營(yíng)養(yǎng)障礙型神經(jīng)突起形成的抑制劑。從混合培養(yǎng)體系中定量計(jì)算神經(jīng)突起形態(tài)的特殊算法為進(jìn)一步側(cè)重于神經(jīng)退行性疾病模型的高通量篩選提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。先前發(fā)現(xiàn)對(duì)哺乳動(dòng)物系統(tǒng)有效的抑制劑，同樣對(duì)果蠅原代神經(jīng)元也有效，表明這些模型之間具有轉(zhuǎn)化能力。但是，他們并沒(méi)有觀(guān)察到某種化合物或基因敲減以抑制聚集物形成的能力與它的修復(fù)畸形神經(jīng)突起能力之間的直接關(guān)系。只有一部分抑制劑可以恢復(fù)畸形細(xì)胞的形態(tài)。他們確定了mTOR/胰島素途徑上游的激酶LKB1以及四個(gè)新的藥物——喜樹(shù)堿、羥基喜樹(shù)堿、18β-甘草次酸和甘珀，是基因突變型亨廷頓氏癥誘發(fā)的神經(jīng)毒性的有效抑制劑。通過(guò)篩選鑒別出的亨廷頓神經(jīng)毒性抑制劑，同樣也可以使在體果蠅亨廷頓病模型恢復(fù)活性，這在進(jìn)一步的療效評(píng)價(jià)中有很強(qiáng)的吸引力。

PLoS ONE, 2011, 6(8): e23841(行妍妍)